教學目標：

1、抗真菌藥物的分類及代表藥品；

2、抗真菌藥的不良反應；

3、磺胺藥的體內(nèi)過程；

4、磺胺藥的抗菌譜；

5、磺胺藥的不良反應及注意事項；

6、磺胺藥臨床代表藥品及主要應用。

教學重點：

1、抗真菌藥物的分類及代表藥品；

2、磺胺藥的抗菌譜；

3、磺胺藥臨床代表藥品及主要應用。

教學難點：

1、磺胺藥的抗菌譜；

2、磺胺藥的抗菌機理。

四、抗真菌抗生素及合成抗真菌藥

1．真菌感染的分類：真菌種類很多，從臨床感染的部位來看，可分為兩類，一類是淺表真菌感染，引起的各種癬病，可人畜之間傳染，主要侵犯皮膚、腳趾、雞冠、肉髯等處；一類是深部真菌感染，真菌侵犯深部組織及內(nèi)臟器官所引起的感染，如雛雞曲霉菌性肺炎、牛真菌性胃腸炎和子宮炎等。

2．抗真菌藥物：

奴卡氏菌、組織胞漿菌對磺胺藥敏感；

抗真菌外用藥如水楊酸、2％～10％雷瑣辛、碘劑、硫黃等；

抗真菌抗生素：主要有灰黃霉素、制霉菌素和二性霉素B等?；尹S霉素只對皮膚癬菌病有效，主要是頭癬、體癬、股癬、蹄癬等，內(nèi)服20～30天為一個療程，需合并外用治癬藥物，長期使用有少數(shù)淺部真菌產(chǎn)生耐藥菌株，可換用酮康唑；制霉菌素治療胃腸道念珠菌病，外用治療皮膚黏膜念珠菌感染；二性霉素B主要治療深部真菌病，如念珠菌病、隱球菌病、曲霉病、芽生菌病、球孢子菌病和組織胞漿菌病等，將此藥加入5％葡萄糖溶液中，緩慢靜脈滴注。

合成抗真菌藥：包括咪唑類藥物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、環(huán)吡氧胺和萘替芬等。5-氟胞嘧啶治療念珠菌病、隱球菌病和著色芽生菌病，克霉唑、益康唑、酮康唑和咪康唑可外用，可內(nèi)服，酮康唑外用時主要治療皮膚念珠菌病，口服和靜脈滴注主要治療深部和淺部的真菌病。

抗真菌藥容易影響白細胞及肝功能，長期使用造成一過性GPT（谷-丙轉(zhuǎn)氨酶）上升或白細胞下降，停藥可愈。5-氟胞嘧啶從尿中排泄，腎功能不良者可在血中聚集，引起中毒，故腎功能差者應禁用或慎用；二性霉素B可損傷腎臟，并引起血鉀降低，少數(shù)引起血栓性靜脈炎；酮康唑應特別注意肝臟受損問題，長期使用可引起血中雄激素水平降低和腎上腺皮質(zhì)功能受到抑制。5-氟胞嘧啶易產(chǎn)生耐藥性，為避免耐藥性的產(chǎn)生，一開始就使用大劑量，也可與二性霉素B合并使用，二藥有協(xié)同作用，也可與酮康唑合并使用。二性霉素B不能與酮康唑合用，因二藥有相互干擾的作用。

克霉唑（三苯甲咪唑、抗真菌1號）

1．性狀：為白色粉末，弱堿性，難溶于水，易溶于有機溶劑。

2．抗菌譜：為廣譜抗真菌藥，對皮膚癬菌類和深部真菌均有效，對內(nèi)臟致病性真菌的作用與酮康唑相似，對皮膚真菌的作用與灰黃霉素相似，但本品僅為抑菌藥，停藥早易復發(fā)，本品毒性甚小，不良反應很少見。

3．制劑、用法與劑量：

（1）克霉唑片：內(nèi)服，牛、馬5~10g/d，羊、豬、犢、駒1~1.5g/d，分2次服用，雛雞1g/100羽，混于飼料中。

（2）克霉唑軟膏：外用，3%或5%軟膏。

灰黃霉素

1．性狀：是由青霉菌培養(yǎng)液中提取的一種耐熱、含氯的抗真菌抗生素。

2．抗菌譜：能抑制各種皮膚真菌，主要包括毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬。

3．體內(nèi)過程：本品內(nèi)服在小腸前段吸收，廣泛分布于全身各組織，尤以肝臟、皮膚、肌肉、脂肪中含量較高，在皮膚組織中，灰黃霉素與病變組織有一定親和力，與角質(zhì)蛋白結(jié)合發(fā)揮抗真菌作用，阻止真菌繼續(xù)侵入，但對已感染的病灶無控制作用，必須連續(xù)服藥。

4．臨床應用：主要對動物毛癬有良好的治療作用。

5．制劑、用法與劑量：灰黃霉素片劑，0.1g/片，內(nèi)服。

（1）犢牛內(nèi)服20 mg/kg/d，連用20天。

（2）犬25 mg/kg/d，連用12~14天，即可治愈。

酮康唑

1．性狀：酮康唑為類白色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。本品在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。

2．抗菌譜：本品為咪唑類抗真菌藥，其作用機制為抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，影響細胞膜的通透性，抑制其生長?？捎糜谥委煖\表和深部真菌病，如皮膚、黏膜和蹄癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染等，以及由白色念珠菌、球孢子菌、曲霉菌、組織胞漿菌等引起的全身感染。

3．制劑、用法與劑量：酮康唑片，0.2g，內(nèi)服，一次量，家畜5~10mg/kg，1~2次/d；犬5~20mg/kg，2次/d。外用，2%軟膏。

第三分單元  化學合成的抗微生物藥

一、磺胺類藥物

（一）磺胺類藥物發(fā)展簡史

1932年由德國化學家卡拉爾等首先合成了偶氮染料紅色的百浪多息。1935年Domagk報道了這種染料對小白鼠溶血性鏈球菌有很強的治療作用。同年法國人研究出了百浪多息的有效成份是磺胺（對位氨苯磺胺）。

磺胺藥的發(fā)展可分為五個階段：

（1）氨苯磺胺（SN）時期：療效不高，毒性強。

（2）磺胺嘧啶（SD）時期：療效很高，但毒性較大。

（3）磺胺異惡唑（SIZ）時期：也稱高級磺胺時期，抗菌作用強，毒性小，但維持藥效時間短，需頻繁給藥。

（4）長效磺胺時期：磺胺-6-甲氧嘧啶（SMM）為代表，療效高，毒性低，維持時間長，每天給藥一次，即可維持有效血藥濃度。

（5）超長效磺胺時期：如周效磺胺（SDM^’），服藥后在人體中可維持有效血藥濃度一周，但畜禽僅維持1~2天。

（二）體內(nèi)過程

1．吸收：影響磺胺類藥物內(nèi)服、吸收的因素有動物種類、藥物品種。

（1）動物種類：藥物吸收由快到慢的排序是禽＞肉食獸（3~4小時）＞雜食獸＞草食獸（4~6小時）＞反芻獸（12~24小時）。

（2）磺胺類藥物的品種：藥物吸收由快到慢的排序是磺胺二甲基嘧啶＞磺胺甲基嘧啶＞周效磺胺＞磺胺嘧啶。

（3）另外，磺胺類吸收還受外界因素影響，如內(nèi)容物的多少、胃腸機能、其它藥物的影響（如阿托品抑制腸蠕動）。

2．分布：小腸內(nèi)難吸收的磺胺藥（如磺胺咪）腸內(nèi)濃度高，只用于腸道感染；小腸內(nèi)易吸收的可分布于全身組織和體液，以肝、腎、血液最多，其中磺胺嘧啶鈉易透過血腦屏障，磺胺藥也較其它抗生素易進入胎兒、乳中，因此，適用于感染性疾病的治療。

3．代謝：磺胺類藥的對位氨基主要在肝臟被乙酰化而滅活，但仍保持毒性，但乙酰化的程度受動物種類影響，由高到低分別是反芻動物＞草食單胃動物＞雜食動物＞食肉動物，那些乙酰化高、溶解度低的磺胺藥在腎中易析出結(jié)晶，應以碳酸氫鈉來堿化尿液，提高其溶解度促進排泄。

4．排泄：易吸收的磺胺藥主要經(jīng)腎臟排泄，對尿道感染有效。難吸收的大部分隨糞便排泄。

5．磺胺藥體內(nèi)過程的晝夜節(jié)律性，下午4點內(nèi)服血藥濃度高，乙?；室哺撸归g比白天排泄慢，所以磺胺藥內(nèi)服就以每天上午6~8點、下午8為宜。

（三）抗菌原理

磺胺類藥物與PABA的結(jié)構(gòu)相似，能選擇性地與PABA竟爭二氫葉酸合成酶，阻斷菌體葉酸合成，致使核酸和蛋白合成受阻，從而產(chǎn)生抗菌作用。                      

動物機體可直接利用飼料中的葉酸，不需要自身合成，所以不受磺胺類藥物影響。

（四）抗菌譜

為廣譜慢作用型抑菌藥，對大多數(shù)G+菌和部分G-菌有效，對衣原體和某些原蟲也有效。其中高度敏感菌有鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、沙門氏菌、大腸桿菌、化膿棒狀桿菌；無效的有：結(jié)核桿菌、螺旋體、立克次氏體、病毒等。

（五）耐藥性

其中球菌類和志賀氏菌、大腸桿菌、巴氏桿菌易產(chǎn)生耐藥性，且呈交叉耐藥性，為此應合理選藥，突擊性治療?；前奉愃幬锟咕鷱姸鹊捻樞蚴牵?/span>SMM＞SMZ＞SIZ＞SD＞SM₁＞SM₂＞SDM’。

（六）不良反應

1．急性毒性反應：多見于靜注磺胺藥鈉鹽速度過快或劑量太大，主要表現(xiàn)急性神經(jīng)癥狀，出現(xiàn)共濟失調(diào)、肌肉無力、痙攣、麻痹，嚴重的迅速死亡，牛還會出現(xiàn)散瞳，盲目亂撞現(xiàn)象。內(nèi)服大劑量磺胺藥后有時也會出現(xiàn)興奮、嘔吐、腹瀉、痙攣、麻痹、昏迷現(xiàn)象。

2．慢性毒性反應：多發(fā)于用藥量較大和連續(xù)用藥超過一周，表現(xiàn)為：

（1）泌尿系統(tǒng)：出現(xiàn)結(jié)晶尿、血尿、蛋白尿、尿閉、腎水腫。

（2）消化系統(tǒng)：出現(xiàn)厭食、嘔吐、腹疼、腹瀉、便秘等，與磺胺藥抑制腸道細菌和腸液分泌有關(guān)。

（3）循環(huán)系統(tǒng)：出現(xiàn)紅細胞減少、白細胞減少、血色素降低、溶血性貧血、出血性病變、凝血時間延長現(xiàn)象。

（4）家禽主要表現(xiàn)產(chǎn)蛋率下降，甚至停產(chǎn)、產(chǎn)薄殼蛋，幼畜、雛禽免疫系統(tǒng)抑制，免疫器官出血、萎縮。

（5）由于消化紊亂，造成VB₁、VK缺乏，引起多發(fā)性神經(jīng)炎和全身性出血變化。

（6）其注射液刺激性過強，能引起炎癥壞死，處理傷口會延緩傷口愈合，所以不宜應用。長期服用會引起甲狀腺增生和性機能減退。

（七）注意事項

1．磺胺類藥物與二氫葉酸合成酶的親合力沒有PABA強，所以必須有足夠的劑量和療程，首次劑量加倍，癥狀消失后，繼續(xù)使用1~2天，以達到徹底治愈。

2．膿汁及壞死組織中含有大量的PABA，所以應用磺胺類藥物治療局部感染時應注意清創(chuàng)。另外，不能與局麻藥合用。

3．磺胺藥屬慢效抑菌藥，只有加強飼養(yǎng)管理，增強機體低抗力，或與其它藥（抗菌增效劑、繁殖期殺菌藥）合用，才能徹底消滅細菌。

4．必要時補給VB₁、VK，并給以足夠的飲水，配合應用碳酸氫鈉。

5．對肝腎功能不全、酸中毒、脫水、休克及產(chǎn)蛋禽不能應用磺胺藥。

（八）用于全身感染的磺胺藥

1．磺胺-6-甲氧嘧啶（磺胺間甲氧嘧啶、制菌磺、SMM）：本品應用廣泛，抗菌力最強，不良反應最小，特別是對豬水腫病、豬弓形體病、禽球蟲病效果較好。

2．磺胺異惡唑（凈尿磺、菌得清、SIZ）：本品為治療大腸桿菌、巴氏桿菌、變形桿菌和革蘭氏陽性球菌所引起的泌尿道感染的首選藥，

3．磺胺嘧啶（SD）：本品與血漿蛋白結(jié)合率低，排泄慢，易滲入組織和腦脊液中，為腦內(nèi)感染的首選藥，也是弓形體病的首選藥，另外對大腸桿菌效力也很強，但對葡萄球菌和鏈球菌作用較差。

4．磺胺地索辛（磺胺-2、6二甲氧嘧啶、SDM）：本品抗菌作用比磺胺嘧啶較強，乙?；?，排泄慢，對豬弓形體、霍亂、禽傳染性鼻炎、球蟲病的效果顯著。

5．磺胺二甲基嘧啶（SM₂）：作用與磺胺嘧啶相似，但療效較差，對兔、禽球蟲病有效。

6．磺胺喹惡啉（SQ）、磺胺氯吡嗪（Esb3）：主要用于各種球蟲病的治療。

（九）用于腸道感染的磺胺藥

1．磺胺咪（SM，或磺胺胍SG）：內(nèi)服難吸收，在腸道內(nèi)形成較高濃度， 因成年反芻動物瘤胃可稀釋并降低藥效，所以僅用于單胃家畜及反芻幼畜的腸炎、下痢。

（十）磺胺類藥的臨床應用

1．肺炎：對巴氏桿菌、鏈球菌所致的早期肺炎皆可應用磺胺藥，如SMM。

2．泌尿道感染：可應用SIZ。

3．腸道感染：應考慮慶大霉素，耐藥后可應用SG。

4．球蟲：用SMM。

5．豬水腫?。河?/span>SMM。

6．豬弓形體?。河?/span>SMM鈉鹽配成10%溶液，首次劑量120mg/kg注射，以后減半，與TMP合用效果更好，用藥三天，停藥三天，再用三天。