人類基因和種族是怎樣測定出來的（上）

       許多科學(xué)領(lǐng)域我們知之甚少，或不知而自以為知。例如說到人類基因組測序問題，有人把它和DNA測試混為一談，它們之間有何區(qū)別？有一些術(shù)語都弄不清，不知什么意思，如何分得清楚到底說的是什么？如什么叫DNA、RNA、基因、酶、堿基、核苷酸、氨基酸？

       脫氧核糖核酸叫DNA，是一種生物大分子，可組成遺傳指令，引導(dǎo)生物發(fā)育與生命機(jī)能運作。主要功能是信息儲存，可比喻為“藍(lán)圖”或“食譜”。其中包含的指令，是建構(gòu)細(xì)胞內(nèi)其他的化合物，在細(xì)胞內(nèi)，DNA能與蛋白質(zhì)結(jié)合形成染色體，整組染色體則統(tǒng)稱為染色體組。對于人類而言，正常的人體細(xì)胞中含有46條染色體。DNA是高分子聚合物，DNA溶液為高分子溶液，具有很高的粘度。如蛋白質(zhì)與核糖核酸所需。帶有蛋白質(zhì)編碼的DNA片段稱為基因。

       基因是指在細(xì)胞核里的DNA的分子中，通過（轉(zhuǎn)錄）合成出核糖核酸（簡稱RNA〕，RNA再合成出蛋白質(zhì)，這是催化細(xì)胞里新陳代謝過程的酶類，或是多肽激素等具有生理活性的蛋白質(zhì)，這些是能夠進(jìn)一步地調(diào)控細(xì)胞的生命活動過程的遺傳信息叫基因，被稱之為“中心法則”。RNA起傳遞作用，因而又叫“信使RNA”。這個“中心法則”簡單地說，就是：DNA制造RNA，RNA制造蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)反過來協(xié)助前兩項流程，并協(xié)助DNA自我復(fù)制，即完成遺傳信息的轉(zhuǎn)錄和翻譯的過程。

       酶、堿基、核苷酸、氨基酸又是什么？酶，指具有生物催化功能的高分子物質(zhì)， 在酶的催化反應(yīng)體系中，反應(yīng)物分子被稱為底物，底物通過酶的催化轉(zhuǎn)化為另一種分子。幾乎所有的細(xì)胞活動進(jìn)程都需要酶的參與，以提高效率。堿基又叫核苷酸，堿基是一類由嘌呤堿或嘧啶堿、核糖或脫氧核糖以及磷酸三種物質(zhì)組成的化合物。蛋白質(zhì)是由氨基酸構(gòu)成的。氨基酸就是含有氨基和羧基的一類有機(jī)化合物的統(tǒng)稱。生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本單位，是構(gòu)成動物營養(yǎng)所需的蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)。

       這之中最讓科學(xué)家們好奇的是，RNA到底怎么制造蛋白質(zhì)呢？RNA是一條由核酸構(gòu)成的單鏈，蛋白質(zhì)是由氨基酸構(gòu)成的，所以最初科學(xué)家猜想，RNA中的一個堿基決定一種氨基酸。這些堿基共有四種：腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）與鳥嘌呤的（G），但這樣的話，四種堿基就只能決定四種氨基酸，顯然不夠決定生物體內(nèi)的二十種氨基酸。如果是二個堿基結(jié)合在一起，決定一個氨基酸，那么就可以決定十六種氨基酸，顯然還是不夠。如果三個堿基組合在一起決定一個氨基酸，則有六十四種組合方式，即4的3次方=64種，64種堿基的組合即64種密碼子。看來三個堿基的三聯(lián)體就可以滿足二十種氨基酸的表示了，而且還有富余。每一個三聯(lián)體密碼都具有一定意義，有的代表轉(zhuǎn)錄的起始，有的代表轉(zhuǎn)錄的終止，這就是著名的“三聯(lián)體密碼”猜想，是1959年被美國生化學(xué)家尼倫伯格（1927-2010年）等人用“體外無細(xì)胞體系”的實驗證實的。也就是說，信使RNA分子中的四種核苷酸(堿基)的序列通過“三聯(lián)體密碼”能決定蛋白質(zhì)分子中的20種氨基酸的序列，從而破解了基因密碼的初步工作。這就是DNA測序工作，也就是指分析特定DNA片段的堿基序列。

       尼倫伯格是怎樣通過“猜想”找到三聯(lián)體密碼的呢？

       尼倫伯格的思路很簡單，也很嚴(yán)密。他想，既然核苷酸的排列順序與氨基酸存在對應(yīng)關(guān)系，那么只要知道m(xù)RNA鏈上堿基序列，然后由這種鏈去合成蛋白質(zhì)，不就能知道它們的密碼了嗎？所以，他嘗試著構(gòu)建僅僅含有單一堿基尿嘧啶（U）的mRNA鏈，做試管內(nèi)合成蛋白質(zhì)的研究。也就是說，在這一條mRNA鏈里，只有UUU這個單一密碼子的存在。把這種mRNA放到和細(xì)胞內(nèi)相似的溶液里，應(yīng)該得到由單一的一種氨基酸組成的蛋白質(zhì)。這樣合成的蛋白質(zhì)中，只含有苯丙氨酸。于是，人們了解了第一個蛋白質(zhì)的密碼：UUU對應(yīng)的氨基酸是苯丙氨酸。隨后，又有人用U-G-U-G交錯排列的mRNA合成了半胱氨酸—纈氨酸—半胱氨酸的蛋白質(zhì)，這說明UGU為半胱氨酸的密碼，而GUG為纈氨酸的密碼。通過尼倫伯格的實驗，人們不僅證明了遺傳密碼是由3個堿基排列組成，而且不斷地找出了其他氨基酸的編碼。

       破譯64個密碼子的工作并不簡單，現(xiàn)有有三撥人逐步發(fā)展出了四種破譯方法，終于才在1965年找出完全密碼子和氨基酸的對應(yīng)表，這三位科學(xué)家，包括尼倫伯格和其他兩位美國科學(xué)家分享了1968年的諾貝爾獎。

       遺傳密碼的破譯解決了遺傳信息本身的物質(zhì)基礎(chǔ)含義，而中心法則的修正則解決了遺傳信息的傳遞途徑和流向問題……加上20世紀(jì)60年代初，人們相繼發(fā)現(xiàn)了限制性內(nèi)切酶和DNA連接酶等，它們可以幫助實現(xiàn)DNA分子體外的切割和連接。以上研究成果為人類開始“操縱”基因，也即基因工程的問世提供了準(zhǔn)備——即人類基因組計劃，其目的首先是把人類23對染色體上的堿基排列順序一一測試出來，以供科學(xué)家進(jìn)一步研究所謂基因圖譜——31億個“字母”排列組合4種堿基A、T、G、C 形成的基因排序。

       基因測序只是基因檢測的方法之一，其又叫基因譜測序，是國際上公認(rèn)的一種基因檢測標(biāo)準(zhǔn)。歷時16年的人類基因組研究計劃，是要完成人類基因組測序，目的不只是為了讀出全部的DNA序列，更重要的是讀懂每個基因的功能，每個基因與某種疾病的種種關(guān)系，真正對生命進(jìn)行系統(tǒng)地科學(xué)解碼，從此達(dá)到從根本上了解認(rèn)識生命的起源、種間、個體間的差異的原因，疾病產(chǎn)生的得機(jī)制以及長壽、衰老等困擾著人類的最基本的生命現(xiàn)象為目的。

       “21世紀(jì)是基因的世紀(jì)”。隨著基因技術(shù)的不斷突破，個體通過檢測基因來預(yù)知自己的未來健康狀況，有針對性地進(jìn)行保健和治療，顛覆了傳統(tǒng)的健康觀念，幫助人們從被動預(yù)防治療走向主動預(yù)知健康，這是一次醫(yī)學(xué)史上的全新改變。例如研究人員把艾滋病（HIV）蛋白酶分子作為對象，酶在不同人體中形狀略有不同，如果知道了酶的形狀，就可以找到相應(yīng)的藥物來阻止這一過程。有可能通過病人的基因組序列，推斷出酶的形狀，構(gòu)建準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，篩選匹配藥物，并將結(jié)果告訴主治醫(yī)生給出最優(yōu)處方。

       如今人們只需要一滴血或一點唾液，就能預(yù)測罹患多種疾病，如癌癥或白血?。桓軒椭綔?zhǔn)確快速破案?；驕y序就像一把雙刃劍，如果運用得不得法，它也有消極的一面。若全基因的檢測普及，含有基因缺陷的人的信息，一旦落入保險公司或者被測者雇主的手中，將對他的生活產(chǎn)生不良影響?；驕y序是基因檢測領(lǐng)域的一項新技術(shù)，雖然速度快、成本低，但也因尚未經(jīng)過監(jiān)管部門的系統(tǒng)評價、準(zhǔn)入，尚存安全性、有效性風(fēng)險。

       目前從應(yīng)用的角度來說，科學(xué)家只確定了部分的基因位點與疾病的確切關(guān)系，也就是說真正可以用于臨床診斷和指導(dǎo)治療的基因檢測并不多。要想真正全面的用基因來診病，還需要時間。權(quán)威調(diào)查顯示，基因檢測市場比保健市場更為龐大，未來將達(dá)到幾百萬億美元的市場。美國2007年有500萬人接受基因檢測，達(dá)到30億美元的市場收益。在英國，基因檢測已經(jīng)在健康超市出現(xiàn)，英美等發(fā)達(dá)國家基因檢測就像體檢一樣普及。

       我們通常關(guān)注的外貌特征包括膚色、身高、胖瘦、眼睛、鼻子、下巴、耳朵等，按照遺傳傾向或者概率的大小，區(qū)分為近乎百分百的“絕對”遺傳(包括膚色、下巴和雙眼皮等)、有半數(shù)以上概率的遺傳(包括身高、胖瘦等)和后天可塑的遺傳(包括聲音、腿型等)。

       2014年科學(xué)家研究表明，人體內(nèi)僅有8%DNA具有重要作用，剩余的DNA都是“垃圾”。英國牛津大學(xué)研究顯示，僅有8.2%的人體DNA具有重要作用，剩余的DNA都是進(jìn)化殘留物，就像是闌尾一樣，對人體無益，也沒有什么害處。人類單核苷酸多態(tài)性的比例約為1/1250bp，不同人群僅有140萬個核苷酸差異，人與人之間99.99%的基因密碼是相同的。并且發(fā)現(xiàn)，來自不同人種的人比來自同一人種的人在基因上更為相似。在整個基因組序列中，人與人之間的變異僅為萬分之一，從而說明人類不同“種屬”之間并沒有本質(zhì)上的區(qū)別。

      在人類冗長的DNA分子中，有具體表達(dá)功能的基因只有三萬個左右，而大部分的區(qū)段都只是填充基因組或維持分子結(jié)構(gòu)的無意序列。這些序列的變異往往不會影響正常的人體功能，所以可以自由的與人群分化同步。然而，不管有無功能，位于常染色體上的序列都會碰到混血的難題。人類基因組主要分成23段，每一段構(gòu)成一種染色體，其中22種是常染色體。每種常染色體在每個人體內(nèi)都有一對，其一來自母親，另一來自父親，但在繼續(xù)傳給后代時，父母雙方的染色體會打斷而后重新拼接，即重組。所以不同位置的突變之間毫無關(guān)系，其組合完全沒有意義。

       于是，人們自然開始關(guān)注沒有重組現(xiàn)象的區(qū)段，其一是線粒體，其二是Y染色體非重組區(qū)NRY。線粒體是男女都有的，但不管男女都來自其母親，男性的線粒體無法傳給后代(線粒體位于細(xì)胞質(zhì)里，男女交配授精過程中，精子細(xì)胞只有細(xì)胞核和卵細(xì)胞核融合，精子的細(xì)胞質(zhì)包括線粒體被排除在卵細(xì)胞之外)，所以人們的線粒體都來自其女祖先，自然不存在重組。NRY則只有男性體內(nèi)存在，更無法重組。這種不重組的區(qū)段，最大的優(yōu)點是其上的突變是緊密相關(guān)的，每一個突變都代表著整個區(qū)段的特性。先后發(fā)生的突變，也會有上下游關(guān)系。這樣，不僅突變的譜系清晰，不同性質(zhì)的突變，在研究時也可以相得益彰。相關(guān)聯(lián)的突變構(gòu)成的組合結(jié)構(gòu)叫做單倍型。而每種單倍型的發(fā)生年代可從其相關(guān)的“時鐘”標(biāo)記計算得到。這樣，只要民族群體有特征單倍型，其發(fā)生淵源和年代就可推斷。

       由于技術(shù)難度不同，最早研究的非重組區(qū)是線粒體。在分析了遍及全世界的幾千個人的線粒體之后，1987年，發(fā)現(xiàn)線粒體的系統(tǒng)發(fā)源于非洲，這一學(xué)說被稱為”非洲夏娃說”，這項研究揭開了遺傳學(xué)方法探索人類史前歷史的序幕。從現(xiàn)代人的線粒體發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代人類起源于十萬年前的非洲。

        2016.9.19