作者：張云盛

來源：醫(yī)學界臨床藥學頻道

（本文為醫(yī)學界臨床藥學頻道原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)）

血栓性疾病是臨床上常見的疾病，同時也是致死、致殘率較高的疾病。尤其在抗凝治療是房顫卒中預防的核心策略。和非房顫患者相比，房顫患者卒中的發(fā)生風險增高5倍。所有卒中的15-20％是由AF導致的。

抗凝藥物經(jīng)過很多年的發(fā)展與改進，最早使用的抗凝藥是上個世紀30年代問世的普通肝素，40年代，華法林問世，80年代，低分子肝素問世，90年代，靜脈直接凝血酶抑制劑問世。

到了21世紀，一系列新型的單靶點抗凝藥物問世，包括2002年上市的靜脈間接Xa因子抑制劑，2004年上市的口服直接凝血酶抑制劑和2008年上市的口服直接Xa因子抑制。

新型抗凝藥物應該具備以下特征：針對單個凝血因子的特異性抑制作用，具有良好的生物利用度、安全性高，藥代動力學與藥效學可預測，有效治療窗口寬，口服途徑給藥，無需監(jiān)測，不存在與食物或藥物的交叉反應，不良反應少。

近年來，對新型抗凝藥物的研究重點聚焦在直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑。

華法林很經(jīng)典，但有幾個固有的缺陷：

1、抽血定期監(jiān)測INR。

2、因為INR波動，老師們頻繁的調(diào)整劑量。

3、有較多的藥物和食物相互作用，影響生活質(zhì)量。

因此過去的幾十年，華法林并沒有被廣泛的使用。

一、比伐盧定（靜脈）（直接凝血酶抑制劑）

2012 ESC指南指出：對于擬行緊急或早期侵入治療的ACS患者，尤其是出血風險高的患者，比伐盧定Ⅰ級推薦（B類證據(jù)）。在接受保守治療的患者，抗凝藥物應當用到直至出院（Ⅰ級推薦，A類證據(jù)）。

比伐盧定的特點：

1、20 個氨基酸組成的肽類藥物，是凝血酶的直接抑制劑。

2、與游離和血栓中的凝血酶均能直接結(jié)合。

3、與凝血酶的結(jié)合過程是可逆的。

4、抗凝效果可預測，而且耐受性好。

5、抑制血小板的激活。

6、半衰期短，t_1/2=25分鐘。

比伐盧定的機制：

1、比伐盧定在歐洲指南中的推薦級別

2、比伐盧定在2015 ESC最新指南中的推薦級別更新

3、比伐盧定在美國指南中的推薦級別

4、比伐盧定在中國指南中的推薦級別

中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）

NSTEMI：PCI術(shù)中使用比伐蘆定（一次性靜脈注射0.75mg/kg，隨后1.75mg/kg/h維持至術(shù)后3-4小時）作為普通肝素合用GPI的替代治療（I/A）。

STEMI：PCI術(shù)中使用比伐蘆定（一次性靜脈注射0.75mg/kg，隨后1.75mg/kg/h維持至術(shù)后3-4小時）（I/A）

二、達比加群酯（繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，直接凝血酶抑制劑）

達比加群酯達比加群酯為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI），以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶。

藥物特點：

1、無需進行常規(guī)抗凝檢測。

2、藥物間相互作用少。

3、藥物血漿半衰期為12-14h，口服2h起效，不依賴肝臟P₄₅₀。

4、線性藥代動力學，藥效可預測。

適應癥：

1、用于CHADS₂評分≥1的非瓣膜病房。

2、心力衰竭，NYHA心功能≥II級。

3、高血壓。

4、年齡≥75歲。

5、糖尿病。

6、先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞。

禁忌癥：

1、重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min）。

2、臨床活動性出血或合并大出血風險的疾病。

3、人工瓣膜。

4、合并禁忌藥物者（全身性酮康唑，決奈達隆、依曲康唑、環(huán)孢菌素）。

患者不慎遺漏服藥：

1、若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量。

2、如果距下次用藥不足6小時，直接服用下一次劑量。

消化不良事件（包括上腹部、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）高于華法林組，通常為暫時性，且程度較輕。

預防措施：

1、藥物以整杯水服下。

2、與食物同時服用。

3、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。

臨床可對癥處理，例如用質(zhì)子泵或H₂受體拮抗劑治療。

應用達比加群酯不需常規(guī)監(jiān)測抗凝活性：

達比加群具有線性藥代動力學特征及較強的可重復性，不需常規(guī)監(jiān)測抗凝活性。

當有器官的嚴重出血、懷疑服藥過量、需要急診手術(shù)或操作等特殊情況下，可檢測凝血指標[校準稀釋凝血酶時間（dTT）、蝰蛇毒凝血時間（ECT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）]評估服用達比加群后的抗凝強弱。INR不適合于監(jiān)測達比加群酯的抗凝活性。

與其他藥物的相互影響：

禁止使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達隆。胺碘酮、奎尼丁、維拉帕米和替格瑞洛，聯(lián)合使用時應謹慎。

三、利伐沙班（全球第一個口服直接Xa因子抑制劑）

利伐沙班藥物特點：

1、單靶點直接抑制Xa因子口服給藥，不管是在空腹還是在飽腹狀態(tài)下生物利用度接近100%，起效迅速2-4小時達峰。

2、治療窗寬，無需監(jiān)測INR。

3、而且食物藥物相互作用少。

4、經(jīng)過腎臟代謝，從腎、膽囊排泄。

5、通常無需調(diào)正計量，與年齡、性別、體重、臟器（肝、腎）有關(guān)。

6、平均終末半衰期為5-13h。

7、多次給藥無蓄積。

利伐沙班適應癥：

1、用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。

2、用于治療成人靜脈血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT復發(fā)和肺栓塞（PE）的風險。

3、用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。在使用華法林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風險方面的相對有效性的數(shù)據(jù)有限。

如果發(fā)生漏服，應立即服用利伐沙班。并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。

服用方式：

利伐沙班15mg和 20mg應與食物同服。

曾報告過少數(shù)用藥過量病例（最高達600mg），但沒有出血并發(fā)癥或其他不良反應。由于吸收程度有限，因此給予50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后，預期會觀察到上限效應，平均血藥暴露水平不會進一步升高。

出血的觀察及處理：

如果接受利伐沙班的患者發(fā)生出血并發(fā)癥，應適當延遲利伐沙班的下一次給藥時間，或者應停藥。根據(jù)需要采取適當?shù)膶ΠY治療，例如機械壓迫（如針對重度鼻衄）、采用出血控制流程進行手術(shù)止血、補液和血流動力學支持、血液制品（濃縮紅細胞或新鮮冷凍血漿，取決于相關(guān)的貧血或凝血異常）或血糖。

如果上述措施無法控制出血，應考慮使用特定的促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如凝血酶原復合物（PCC），活化的凝血酶原復合物（APCC）。

硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響利伐沙班的抗凝活性。

利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，不易被透析，因此透析不適用。

與其它藥物的相互作用：

對于應用吡咯類抗真菌藥（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制劑（例如利托那韋）等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班，可能會引起利伐沙班血藥濃度升高，增加出血風險。

在合并使用影響止血作用的藥物（例如NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑）的患者中，需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風險的患者，應考慮采取適當?shù)念A防性治療。

出血預防和監(jiān)測：

1、避免跌倒、碰傷、摳鼻、揉眼等。

2、規(guī)律飲食，避免食用刺激性或過硬食物。

3、使用軟刷毛牙刷，正確刷牙方法。

4、盡量避免熱敷。

5、發(fā)現(xiàn)出血情況及時給予對癥處理，積極就醫(yī)。

參考文獻：
1、Best Practice & Research Clinical Haematology. Vol. 17, No. 1, pp. 105–125, 2004
2、Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320
3、中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南