餐后高血糖病理機(jī)制及管理策略

早相胰島素分泌受損貫穿T2DM發(fā)生的全程，對(duì)餐后血糖升高的影響不容忽視。在糖耐量受損和糖尿病前期患者中，對(duì)葡萄糖刺激的第一時(shí)相胰島素分泌幾乎全部缺失，盡管第二時(shí)相胰島素分泌代償性延緩或升高。無(wú)論來(lái)自動(dòng)物或T2DM患者的研究，均已證實(shí)第一時(shí)相胰島素分泌對(duì)維持餐后正常血糖的關(guān)鍵性作用^[2]。早相胰島素分泌歷時(shí)短暫，但在調(diào)節(jié)血糖水平中作用重大。生理狀況下，早相胰島素使肝臟葡萄糖的產(chǎn)生減少且輸出受到抑制，并使胰高血糖素分泌下降，從而保證進(jìn)餐后血糖不會(huì)過(guò)度升高，并且使血糖升高持續(xù)的時(shí)間較短^[3]。

研究顯示初診T2DM患者β細(xì)胞功能已下降50%，并且隨著病程進(jìn)展逐漸出現(xiàn)β細(xì)胞功能衰竭^[4]。對(duì)于T2DM患者，應(yīng)在早期控制血糖，減少高糖毒性，可能延緩β細(xì)胞衰竭。研究結(jié)果表明，抑制早相胰島素分泌，肝臟葡萄糖輸出明顯增加^[5]。Bruce等^[6]將8例T2DM受試者分為4組，分別為對(duì)照組、早相胰島素注射組(進(jìn)食后0~30 min)、延遲胰島素注射(進(jìn)食后30~60 min)、持續(xù)胰島素注射(進(jìn)食后0~180 min)。結(jié)果顯示只有早相胰島素注射能夠有效降低餐后血糖，同樣印證了早相胰島素分泌對(duì)抑制餐后肝糖輸出起著重要的作用。

Ferrannini等^[7]對(duì)4組受試者進(jìn)行了正糖胰島素鉗夾試驗(yàn)及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，4組受試者分別為：糖耐量正常者[體質(zhì)指數(shù)(BMI)<25 kg/m²]、糖耐量正常者(BMI≥25 kg/m²)、糖耐量受損者和T2DM患者。研究結(jié)果顯示，隨著β細(xì)胞功能的下降，餐后血糖隨之升高。不僅餐后血糖水平，餐后血糖波動(dòng)與β細(xì)胞功能也具有顯著相關(guān)性。Saisho等^[8]的研究顯示：在日本T2DM患者中，餐后血糖波動(dòng)與β細(xì)胞功能呈顯著負(fù)相關(guān)，并且在校正了多種因素后，二者之間仍為負(fù)相關(guān)。

Monnier等^[9,10]在歐洲T2DM人群中研究了空腹血糖與餐后血糖對(duì)總體血糖的貢獻(xiàn)：當(dāng)血糖水平較高時(shí)[糖化血紅蛋白(HbA_1c)>8.5%]，空腹血糖對(duì)總體血糖的貢獻(xiàn)度更高；但當(dāng)HbA_1c越接近達(dá)標(biāo)時(shí)，餐后血糖的貢獻(xiàn)度越突出。中國(guó)人群研究也得到類(lèi)似的結(jié)果。一項(xiàng)近期發(fā)表的研究^[11]選取59例中國(guó)新診斷的T2DM患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在新診斷的T2DM患者，HbA_1c越接近正常(≤7.0%)，餐后血糖在總體血糖中的占比越高。Munshi等^[12]對(duì)6項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)匯總分析。發(fā)現(xiàn)在總體研究人群中(94.6％為高加索人)，當(dāng)HbA_1c越接近達(dá)標(biāo)時(shí)，餐后血糖對(duì)總體血糖的貢獻(xiàn)越大。進(jìn)一步分析老年患者和年輕患者的特征，發(fā)現(xiàn)在所有HbA_1c分層中，老年患者餐后血糖對(duì)總體的貢獻(xiàn)，均高于年輕患者，因此提示對(duì)于老年人應(yīng)更重視對(duì)餐后血糖的管理。一項(xiàng)Meta分析^[13]對(duì)11個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析發(fā)現(xiàn)：與空腹血糖相比，餐后血糖與總體血糖的相關(guān)性更為顯著；在沒(méi)有HbA_1c測(cè)量值時(shí)，餐后血糖能夠更好地預(yù)測(cè)整體血糖的控制情況。

此外，相對(duì)于慢性持續(xù)的血糖升高來(lái)說(shuō)，血糖波動(dòng)更加劇氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損傷。而餐后高血糖是血糖波動(dòng)的主要組成之一。因此在關(guān)注患者平均血糖的同時(shí)，應(yīng)同樣重視減少血糖波動(dòng)?？刂撇秃蟾哐?，是減少血糖波動(dòng)的重要措施。綜上，控制餐后血糖對(duì)HbA_1c的達(dá)標(biāo)至關(guān)重要。

餐后高血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后之間存在非常密切的相關(guān)性^[14]。歐洲糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)協(xié)作分析^[15](DECODE)和亞洲糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)作分析^[16](DECODA)均報(bào)告與空腹血糖水平相比較，餐后2 h血糖水平可以更好地預(yù)測(cè)全因死亡率和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析對(duì)38個(gè)前瞻性研究進(jìn)行了分析，同樣提示了餐后2 h血糖與致死性和非致死性心血管事件相關(guān)。并且，近期研究也提示餐后高血糖與氧化應(yīng)激病理過(guò)程以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度^[17]以及內(nèi)皮功能障礙等大血管損傷指征之間存在相關(guān)性。

中國(guó)人群數(shù)據(jù)也顯示餐后血糖與大血管并發(fā)癥之間的相關(guān)性。2007至2008年中國(guó)國(guó)家糖尿病和代謝紊亂研究對(duì)中國(guó)人群中心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的發(fā)病率進(jìn)行了研究^[18]，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)糖耐量受損人群的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)是單獨(dú)空腹血糖升高人群的2.81倍(P<0.05)。這提示在中國(guó)人群中，餐后血糖與心血管并發(fā)癥的關(guān)系更為緊密。此外，流行病學(xué)資料顯示餐后血糖可預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展^[19]；同時(shí)餐后高血糖還與老年患者的認(rèn)知功能障礙及某些腫瘤有關(guān)^[20]。因此，控制餐后血糖對(duì)管理T2DM至關(guān)重要。

有效控制餐后血糖，不僅可以改善整體血糖的控制水平，而且能減少大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，利于改善糖尿病預(yù)后。2011年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)在2007年《餐后血糖管理指南》^[21]的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了餐后血糖的重要性。指南中指出，目前仍缺乏直接的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)證明控制餐后血糖改善臨床結(jié)果。但同時(shí)引用既往針對(duì)糖耐量減低人群進(jìn)行干預(yù)的結(jié)果，提示早期強(qiáng)化控制餐后高血糖比在較晚階段進(jìn)行餐后血糖控制獲益更多^[22]。

由于餐后血糖和空腹血糖對(duì)HbA_1c均有貢獻(xiàn)，指南推薦同時(shí)控制餐后和空腹血糖的治療是達(dá)到良好血糖控制的重要策略。Woerle等^[23]在T2DM患者(HbA_1c≥ 7.5%)中的研究發(fā)現(xiàn)，在空腹血糖<5.6 mmol/L的患者中，僅有64％的患者HbA_1c<7.0%；而在餐后血糖<7.8 mmol/L的患者中，HbA_1c< 7.0％的患者比例達(dá)到94%。不同于2007版指南的是，2011版指南推薦餐后血糖的目標(biāo)定為9.0 mmol/L，較前有所放寬。指南強(qiáng)調(diào)，餐后血糖對(duì)于總體血糖控制的貢獻(xiàn)很大。隨著HbA_1c降低，餐后血糖的貢獻(xiàn)增大，尤其是HbA_1c<8.0%時(shí)。因此HbA_1c達(dá)標(biāo)的同時(shí)也要兼顧餐后血糖的達(dá)標(biāo)。

治療選擇與獲益：糖化血紅蛋白-平均血糖研究^[24](ADAG)是一項(xiàng)為期12周的多中心研究，納入507例受試者，包括1型糖尿病、T2DM和非糖尿病受試者，采用頻繁自我血糖監(jiān)測(cè)(SMBG)與動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(CGM)相結(jié)合的方法，記錄HbA_1c值和平均血漿葡萄糖值。針對(duì)ADAG研究中237例1型糖尿病患者和141例T2DM患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，旨在明確平均空腹血糖、餐后血糖和睡前血糖水平與指南推薦的HbA_1c目標(biāo)間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，要使HbA_1c< 7.0%，平均餐后血糖須控制在9.1 mmol/L以下(較ADA指南目標(biāo)更嚴(yán)格)；而空腹血糖需控制在7.9 mmol/L以下(較ADA指南目標(biāo)寬松)。該研究提示，更嚴(yán)格的餐后血糖控制對(duì)整體血糖達(dá)標(biāo)更為重要?；谝陨蠑?shù)據(jù)，2015年ADA除了推薦HbA_1c控制目標(biāo)為<7.0%，將空腹血糖目標(biāo)放寬；還針對(duì)不同HbA_1c水平，對(duì)相應(yīng)的餐后血糖控制目標(biāo)做了更為嚴(yán)格的推薦。

2011年IDF餐后血糖管理指南對(duì)餐后血糖控制的方法提出了指導(dǎo)。飲食干預(yù)、體育活動(dòng)和控制體重仍然是糖尿病有效治療的基石。其中有關(guān)合理飲食的組成仍未達(dá)成共識(shí)，指南推薦使用升糖指數(shù)來(lái)對(duì)每種食物中的碳水化合物升高血糖的作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。降糖藥物的選擇有傳統(tǒng)的口服藥、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑、二肽激肽酶Ⅳ抑制劑等；在胰島素方面，胰島素類(lèi)似物較人胰島素在控制餐后血糖更有優(yōu)勢(shì)，如速效胰島素類(lèi)似物、雙時(shí)相(預(yù)混)胰島素類(lèi)似物等，起效快、達(dá)峰早、能夠模擬正常的生理性胰島素反應(yīng)，可用來(lái)改善餐后高血糖的控制。近期Yang等^[25]報(bào)道了一項(xiàng)為期20周的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，結(jié)果顯示接受每日兩次門(mén)冬胰島素30治療的中國(guó)T2DM患者，其餐后血糖和餐后血糖增幅都得到改善。在臨床選擇藥物時(shí)，應(yīng)選擇兼顧空腹血糖和餐后血糖的治療方案，比單純控制其中任何一個(gè)更加有效。