《Cell Stem Cell》雜志是2007年Cell出版社新增兩名新成員之一（另外一個(gè)雜志是Cell Host & Microbe），這一雜志內(nèi)容涵蓋了從最基本的細(xì)胞和發(fā)育機(jī)制到醫(yī)療軟件臨床應(yīng)用等整個(gè)干細(xì)胞生物學(xué)研究?jī)?nèi)容，特別關(guān)注胚胎干細(xì)胞、組織特異性和癌癥干細(xì)胞的最新成果。

《Cell Stem Cell》自創(chuàng)刊以來就倍受關(guān)注，影響因子迅速提升，從0一沖至16.826，又達(dá)到了22.151。近期這一期刊挑選出其2014年出版的多篇倍受關(guān)注的論文，其中包括一篇綜述，七篇研究論文和一篇資源文章。

綜述文章“Evolution of the Cancer Stem Cell Model”試圖通過分析癌癥干細(xì)胞模型的更替，提出能整合癌癥干細(xì)胞和癌癥遺傳數(shù)據(jù)的一種新方法，指導(dǎo)未來研究的方向。

癌干細(xì)胞是指具有干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞，有“自我復(fù)制”以及“多細(xì)胞分化”等能力。這類細(xì)胞被認(rèn)為有形成腫瘤乃至發(fā)展成癌癥的潛力。1994年，多倫 多大學(xué)的分子生物學(xué)家John Dick在做實(shí)驗(yàn)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，并不是所有的癌癥干細(xì)胞都是經(jīng)歷相同的步驟發(fā)展而來的。尤其是，只有小部分的具有自我更新能力的白血病細(xì)胞能發(fā)展成腫瘤，因此John Dick將這些能發(fā)育成腫瘤的變異細(xì)胞稱為癌癥干細(xì)胞（Cancer Stem Cells，CSCs）。

在這篇文章中，多倫多大學(xué)的兩位學(xué)者指出雖然我們常常用互斥模型（mutually exclusive models）來描述腫瘤的異質(zhì)性，但是考慮到遺傳多樣性和非遺傳因素對(duì)腫瘤異質(zhì)性的影響，因此建議可以統(tǒng)一癌癥遺傳和癌癥干細(xì)胞模型。在這里研究人員提出了一種新方法，整合癌癥干細(xì)胞和癌癥遺傳數(shù)據(jù)，用以解釋過去所獲得的發(fā)現(xiàn)，以及指導(dǎo)未來的研究。

“Leptin-Receptor-Expressing Mesenchymal Stromal Cells Represent the Main Source of Bone Formed by Adult Bone Marrow”這篇文章則是由德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心完成的一項(xiàng)干細(xì)胞研究重要成果：他們發(fā)現(xiàn)了一種生物標(biāo)志物，使研究人員能夠準(zhǔn)確地描述體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的特性和功能。MSCs是美國國立衛(wèi)生研究院注冊(cè)的近200個(gè)臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)目標(biāo)，這些試驗(yàn)針對(duì)骨折、軟骨損傷、椎間盤退變性疾病和骨關(guān)節(jié)炎這樣的疾病。

這項(xiàng)研究指出一種被稱為瘦素受體（leptin receptor）的蛋白質(zhì)，可以作為生物標(biāo)志物，準(zhǔn)確地在活體內(nèi)識(shí)別成人骨髓中的MSCs，而這些MSCs是新骨形成和骨修復(fù)的主要來源。

另外一篇“Conversion of Danger Signals into Cytokine Signals by Hematopoietic Stem and Progenitor Cells for Regulation of Stress-Induced Hematopoiesis”是由諾獎(jiǎng)得主David Baltimore領(lǐng)導(dǎo)完成的研究。

在這項(xiàng)研究中，研究人員證實(shí)造血干細(xì)胞擁有檢測(cè)入侵以及啟動(dòng)炎癥反應(yīng)所需的所有組件。正如以往其他人所發(fā)現(xiàn)的，這些細(xì)胞的表面有一種叫做Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)的受體類型。隨后研究人員確定了一條完整的內(nèi)部反應(yīng)信號(hào)通路，證實(shí)其能夠?qū)⒏腥鞠嚓P(guān)分子或危險(xiǎn)信號(hào)導(dǎo)致的TLR受體激活，轉(zhuǎn)換為生成細(xì)胞因子——可啟動(dòng)免疫細(xì)胞生成的信號(hào)分子。有趣的是，他們第一次證實(shí)了轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，這一抗感染免疫反應(yīng)的中心組織者，是這條反應(yīng)信號(hào)通路的組成部分。

研究小組發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞非常迅速地生成了驚人數(shù)量和各種各樣的細(xì)胞因子。事實(shí)上，相比于以往所知道的生成細(xì)胞因子的免疫系統(tǒng)細(xì)胞，干細(xì)胞能夠更有力地生成它們。一旦細(xì)胞因子被釋放出來，它們似乎能夠與自身細(xì)胞或鄰近其他造血干細(xì)胞上的細(xì)胞因子受體結(jié)合。這刺激了結(jié)合細(xì)胞分化為感染部位所需的免疫細(xì)胞。這改變了關(guān)于骨髓細(xì)胞有潛力參與炎癥反應(yīng)的觀點(diǎn)。

此外，還有一篇iPS熱點(diǎn)話題的成果：The Developmental Potential of iPSCs Is Greatly Influenced by Reprogramming Factor Selection。

來自Whitehead研究院的研究人員與來自希伯來大學(xué)的研究人員合作，解析了重編程因子本身對(duì)于重編程效率和細(xì)胞質(zhì)量的影響。研究人員嘗試?yán)蒙镄畔W(xué)分析重編程過程中關(guān)鍵的48個(gè)基因，結(jié)果他們?cè)O(shè)計(jì)出了一種新型的基因組合：Sall4, Nanog, Esrrb, and Lin28 (SNEL)。

通過這種SNEL方法，研究人員能得到大約80%的高質(zhì)量小鼠細(xì)胞克隆，并且這些細(xì)胞也通過目前最嚴(yán)格的多能檢測(cè)測(cè)試：四倍體互補(bǔ)分析（tetraploid complementation assay，生物通譯）。而對(duì)此相比，OSKM方法只能得到20-30%的高品質(zhì)通過檢測(cè)的細(xì)胞。

其中有兩項(xiàng)中國學(xué)者完成的重要發(fā)現(xiàn)，依次為徐國良研究組的DNA氧化去甲基化研究發(fā)現(xiàn)，和陳功研究組的神經(jīng)元新技術(shù)。

“Tet and TDG Mediate DNA Demethylation Essential for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Somatic Cell Reprogramming”這篇文章發(fā)現(xiàn)了DNA加氧酶TET和糖苷酶TDG共同介導(dǎo)DNA氧化去甲基化，在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變中起必不可少的作用。

研究人員將Tet家族的3個(gè)成員及Tdg基因進(jìn)行了敲除實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)缺乏氧化去甲基化能力的間充質(zhì)類型的成纖維細(xì)胞不能啟動(dòng)向上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化(MET)，完全喪失了發(fā)生重編程的能力。進(jìn)一步的研究闡明，Tet或TDG的缺失導(dǎo)致MET發(fā)生過程中關(guān)鍵的miR-200家族基因不能被激活。Tet和TDG使miR-200家族基因去甲基化來促進(jìn)它們的表達(dá)，而miR-200家族基因能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞越過MET障礙，從而順利完成重編程。

對(duì)于已經(jīng)是上皮類型的神經(jīng)前體細(xì)胞，或者新生鼠皮膚角質(zhì)細(xì)胞，則不需要Tet和TDG就能發(fā)生重編程，顯示出了這種調(diào)控的特異性。即成纖維細(xì)胞越過MET障礙之后，即使沒有Tet和TDG也能順利完成重編程。以上表明它們介導(dǎo)的去甲基化，對(duì)于多能性基因Oct4基因激活等后續(xù)事件，并不是必需的。作者認(rèn)為這一研究還更正了以前關(guān)于多能性基因激活機(jī)理的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。

另外一篇“In Vivo Direct Reprogramming of Reactive Glial Cells into Functional Neurons after Brain Injury and in an Alzheimer’s Disease Model”是由來自賓州大學(xué)的陳功教授領(lǐng)導(dǎo)完成，陳功教授于中國科學(xué)院獲得博士學(xué)位，目前已加盟南開大學(xué)。

在這篇文章中，研究人員開發(fā)出了一種全新的技術(shù)：在腦損傷與褪行性疾病的大腦中，將損傷導(dǎo)致的應(yīng)激性膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成健康而有功能的神經(jīng)元，從而達(dá)到腦修復(fù)的目的。這項(xiàng)技術(shù)有望發(fā)展成為一個(gè)嶄新的治療腦和脊髓損傷，中風(fēng)，老年癡呆病，帕金森氏病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這是人類攻克腦損傷與腦疾病征途的一個(gè)重大突破。

此外，“Targeting Self-Renewal in High-Grade Brain Tumors Leads to Loss of Brain TumorStem Cells and Prolonged Survival”是由華人學(xué)者劉海坤（Hai-Kun Liu，音譯）領(lǐng)導(dǎo)完成。這項(xiàng)研究建立了一套表達(dá)核受體無尾蛋白（Tlx）表達(dá)的GFP報(bào)告系統(tǒng)。他們通過這套系統(tǒng)證實(shí)了Tlx陽性細(xì)胞在原代腦腫瘤中大部分靜息的。進(jìn)一步通過譜系追蹤證實(shí)了單個(gè)的Tlx陽性細(xì)胞在原代腫瘤中能夠自我更新并形成Tlx陰性的腫瘤細(xì)胞，表明這些細(xì)胞是腦腫瘤干細(xì)胞（BTSCs）。

這項(xiàng)研究證實(shí)了靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的可行性，表明BTSC可以作為合適的治療靶標(biāo)，證實(shí)了腫瘤干細(xì)胞的假說。

還有值得關(guān)注的文章包括：

Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，周期性的長(zhǎng)時(shí)間禁食不僅對(duì)免疫系統(tǒng)損傷（化療的主要副作用）有保護(hù)作用，而且還能誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)再生，令休眠的干細(xì)胞開始更新。這是人們首次發(fā)現(xiàn)，天然干涉手段能夠激活干細(xì)胞，促進(jìn)器官或系統(tǒng)的再生。

研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)和1期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間不進(jìn)食會(huì)顯著降低白細(xì)胞數(shù)。進(jìn)一步研究顯示，小鼠周期性禁食“觸動(dòng)了一個(gè)再生開關(guān)”，改變了造血干細(xì)胞的信號(hào)通路。造血干細(xì)胞負(fù)責(zé)生成血液和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。

這項(xiàng)研究將有望幫助那些正在接受化療或者患有免疫缺陷的人，包括自身免疫疾病的患者。目前研究團(tuán)隊(duì)正在研究，禁食的干細(xì)胞再生效果，是否也能在免疫系統(tǒng)之外起作用。

An iCRISPR Platform for Rapid, Multiplexable, and Inducible Genome Editing in Human Pluripotent Stem Cells

CRISPR也就是Clustered regularly interspaced short palindromic repeats(規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù))，這是一類廣泛分布于細(xì)菌和古菌基因組中的重復(fù)結(jié)構(gòu)。研究表明，CRISPR與一系列相關(guān)蛋白、前導(dǎo)序列一起，能為原核生物提供對(duì)抗噬菌體等外源基因的獲得性免疫能力。這種結(jié)構(gòu)的作用機(jī)理可能與真核生物的RNA干擾過程類似，此前來自麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)就利用產(chǎn)膿鏈球菌和嗜熱鏈球菌中的CRISPR酶和RNA，在小鼠和人類細(xì)胞的DNA中進(jìn)行了插入，切割，修復(fù)，和編輯。

在這篇文章中，研究人員就利用CRISPR和TALEN，這兩種備受關(guān)注的基因組編輯技術(shù)，研發(fā)出了一種人類多能干細(xì)胞基因組編輯平臺(tái)。研究人員將這一平臺(tái)稱為iCRISPR。

iCRISPR能用于基因功能喪失研究中，快速，高效的敲除人體多能干細(xì)胞中的等位基因，也可以針對(duì)一些精確的疾病模型，通過特定的核苷酸變換，進(jìn)行多能干細(xì)胞純合體敲除。

通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，研究人員驗(yàn)證了雙重和三重基因敲除hPSC細(xì)胞系一步法的有效性，同時(shí)也證明了在多能干細(xì)胞分化過程中能進(jìn)行階段特異性誘導(dǎo)基因敲除，這對(duì)于發(fā)育生物學(xué)研究來說意義重大。