抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組

　　大量循證醫(yī)學證據(jù)顯示了抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預防的益處[1,2]，目前小劑量阿司匹林(75～325 mg)廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦血管疾病和外周動脈疾病的治療[3]，尤其對急性冠狀動脈綜合征(ACS)和植入藥物洗脫支架(DES)的患者更加強調(diào)雙重抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)的重要性。但抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”，阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶(cox)，一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面町損傷消化道黏膜，導致潰瘍形成和出血，極嚴重時可致患者死亡；其他抗血小板藥物如氯吡格雷也能加重消化道損傷，聯(lián)合用藥時損傷更為嚴重。因此，臨床醫(yī)生有必要掌握長期抗血小板治療的獲益和風險。

　　本共識旨在告誡和敦促臨床醫(yī)生在進行抗血小板治療的同時應注意預防消化道損傷，并與消化科醫(yī)生協(xié)作，防患于未然，使更多心腦血管疾病患者從抗血小板治療中獲益。本共識主要針對治療心腦血管疾病常規(guī)使用的小劑量阿司匹林，不包括其他非甾體消炎藥類(NSAIDs)藥物。

　　一、流行病學

　　目前，美國約有5000萬患者服用阿司匹林，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后接受雙重抗血小板治療的患者為120萬；在中國，因PCI而需要雙重抗血小板治療的患者，2005年登記數(shù)量為10萬[4]，2008年約為16萬。國內(nèi)尚無小劑量阿司匹林使用情況的大規(guī)模流行病學調(diào)查資料。

　　研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險增加2—4倍[5]。14項安慰劑對照研究的薈萃分析顯示，阿司匹林導致嚴重消化道出血的絕對危險為每年0．12％，并與劑量相關[6]。一項回顧性病例對照研究提示，二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑(氯吡格雷)與阿司匹林(100mg)導致消化道出血的危險相似，相對危險分別為2．7和2．8[7]。幾項臨床研究[8~10]均證實，當阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用時，消化道出血發(fā)生率明顯高于單用1種抗血小板藥物。對老年患者PCI術后雙重抗血小板治療的3個月隨訪發(fā)現(xiàn)，90％的患者至少存在1種消化道損傷[11]。

　　本節(jié)要點：阿司匹林廣泛應用于心腦血管疾病的預防和治療，即使小劑量阿司匹林也會增加消化道損傷危險性，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用時危險性更高。

　　二、阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制[12~18]

　　(一)阿司匹林

　　1．局部作用：阿司匹林對消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細胞毒性物質(zhì)釋放增多，進而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障。

　　2．全身作用：抑制COX導致前列腺素(PG)生成減少。阿司匹林可使COX活性中心的絲氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小劑量阿司匹林主要抑制COX一1進而使PG合成減少。PG可以增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌，促進上皮細胞增生，從而對胃黏膜起保護作用。

　　(二)氯吡格雷

　　與阿司匹林不同，氯吡格雷通過抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合。

　　本節(jié)要點：阿司匹林導致消化道損傷的機制包括局部作用和全身作用，而氯吡格雷可阻礙已受損消化道黏膜的愈合。

　　三、抗血小板藥物所致消化道損傷的臨床表現(xiàn)及其特點

　　(一)臨床表現(xiàn)

　　阿司匹林的不良反應以消化系統(tǒng)為主，其中以上消化道損傷常見[19]。

　　1．常見癥狀：可出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。

　　2．常見病變：食管炎、消化道糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見的腸膜樣狹窄等[20]。

　　阿司匹林所致潰瘍的特點[21~22]：有用藥史；老年女性多見；多為無痛性；胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見；易發(fā)生出血及穿孔。

　　(二)抗血小板藥物所致消化道損傷的特點

　　1．發(fā)生時間：服藥后12個月內(nèi)為消化道損傷的高發(fā)階段，3個月達高峰[7,23]。

　　2．與劑量的關系：ATC(antithrombotic trialist’scollaboration)薈萃分析顯示，在一定范圍內(nèi)阿司匹林的抗血栓作用并不隨劑量增加而增加，但消化道損傷作用隨劑量增加而明顯增加[24~25]。薈萃分析顯示[26]，<100、100—200和>200 mg／d劑量阿司匹林的總出血事件發(fā)生率分別為3．7％、11．3％和9．8％。因此，建議阿司匹林長期使用時的最佳劑量為75—100 mg／d。

　　3．與劑型的關系[24]：盡管腸溶片較非腸溶片對胃黏膜的直接損傷作用明顯降低，但還沒有臨床證據(jù)表明應用泡騰片或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險[27]。

　　4．與年齡的關系[28]：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡越高，危險越大[29]，而抗血小板藥物治療又以老年人居多，且療效肯定，因此在使用時應權衡利弊。使用小劑量阿司匹林(75 mg／d)的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：≤65歲者為1．1％；>65歲者為10．7％[30]。

　　5．與幽門螺桿菌(Helicobacterpriori，Hp)感染的關系：Hp感染可加重阿司匹林的消化道損傷作用[31~32]。Yeomans等[5]對187例服用阿司匹林(75—325 mg／d)患者的研究表明，Hp感染者發(fā)生十二指腸潰瘍的OR值為18．5，發(fā)生胃潰瘍的OR值為2．3，提示Hp感染顯著增加服用阿司匹林患者發(fā)生十二指腸潰瘍的危險性。因此，在開始長期抗血小板治療之前，如有條件建議患者應檢測并根除Hp。

　　6．聯(lián)合用藥：一項病例對照研究顯示[33]，不同抗血小板藥物發(fā)牛上消化道出血的0R值分別為：低劑量阿司匹林1．8，氯吡格雷1．1，雙嘧達莫1．9，維生素K拈抗劑(VKA)1．8；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時為7．4，阿司匹林與VKA聯(lián)合時為5．3，阿司匹林與雙嘧達莫聯(lián)合時為2．3。聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險性。

　　本節(jié)要點：阿司匹林所致消化道損傷在初期時癥狀易被忽視，一旦出血則相當危險，故對于有用藥史的患者，不應忽視任何癥狀及體征變化。阿司匹林導致的消化道損傷隨患者年齡和藥物劑量增加而明最增加；合并Hp感染和聯(lián)合用藥也增加危險性。

　　四、長期抗m小板治療患者消化道損傷的篩查與預防

　　為了最大程度地減少抗血小板治療的消化道損傷，建議臨床醫(yī)生采取標準化的流程進行評估和篩查(圖1)。

　　1．識別高危人群：抗血小板藥物治療研究亞組分析顯示，65歲以上人群同樣可從阿司匹林和氯吡格雷使用中獲益，并且其絕對和相對獲益比65歲以下人群更為顯著；但同時高齡也是消化道損傷的獨立危險因素，隨著年齡增加，消化道保護機制受到破壞或減弱。對于65歲以上的老年人，尤其應用雙重抗血小板治療時，建議長期使用阿司匹林的劑量不要超過100 mg／d，急性期抗血小板藥物的首次負荷劑量可酌情降低。既往有消化道疾病史的患者出現(xiàn)消化道損傷的危險性明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險增加13倍，如繼續(xù)服用阿司匹林，1年內(nèi)復發(fā)率約為15％。此外，危險因素還包括：Hp感染，吸煙和飲酒，合并應用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥物。

　　2．合理聯(lián)合應用抗血栓藥物：阿司匹林與其他抗血小板藥物或抗凝藥物聯(lián)合應用能夠明顯增加嚴重出血發(fā)生的危險，主要以消化道出血為主。因此，應該盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群。例如，植入藥物洗脫支架的患者需要更長時間的雙重抗血小板治療，故高危患者應盡量選擇裸金屬支架。抗凝治療不會直接導致消化道損傷，但是會加重已存在的消化道損傷病變。因此，抗血栓藥物的聯(lián)合應用必須有明確的適應證，且應同時給予質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。長期聯(lián)合口服抗凝藥物華法林與抗血小板藥物阿司匹林和(或)氯吡格雷時，應將抗血栓藥物劑量調(diào)整至最低有效劑域，即阿司匹林75—100 mg／d，氯吡格雷75 mg／d，國際標準化比率(1NR)目標值在2．0左右，但對于機械瓣膜置換術后的患者可能需要更高強度的抗凝治療。

　　3．檢測Hp：對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨屯危險因素。目前推薦的篩查方法為13C／14C呼氣試驗、糞便Hp槍測。檢測前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d。

　　4．應用PPI預防消化道損傷：內(nèi)鏡和流行病學研究均發(fā)現(xiàn)，PPI能明顯降低服用阿司匹林(300 mg／d)或氯毗格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率。PPI是預防阿司匹林相關消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于米索前列醇等黏膜保護劑和H：受體拮抗劑(H2RA)。關于H2RA預防阿司匹林相關消化道損傷的證據(jù)較少，研究表明H：RA的療效優(yōu)于安慰劑，但比PPI差，其優(yōu)點是費用較低，對不能使用PPI的患者可考慮應用。因服用阿司匹林后12個月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，3個月達高峰，故建議根據(jù)高?；颊叩木唧w情況，決定PPI聯(lián)合應用時間。

　　最近有研究提示，氯吡格雷長期聯(lián)合PPI治療會增加心臟事件發(fā)牛率，因此應用時需全面評估受益和風險，個體化決定氯吡格雷聯(lián)合PPI治療的使用。

　　本節(jié)要點：(1)為減少抗血小板藥物的消化道損傷，臨床醫(yī)生應規(guī)范使用藥物，按流程對高?；颊哌M行評估和篩查；(2)建議長期服用抗血小板藥物的患者篩查并根除Hp，對高危患者同時給予有效的抑酸藥物或胃黏膜保護劑，首選PPI；(3)嚴格掌握長期聯(lián)合應用抗血小板藥物的適應證并調(diào)整至最低有效劑量。

　　五、抗血小板藥物消化道損傷的處理

　　1．停用抗血小板藥物：發(fā)生消化道損傷時，是否停用抗血小板藥物需要根據(jù)消化道損傷的危險和心腦血管疾病的危險進行個體化評價。如果患者僅表現(xiàn)為消化不良的癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥和胃黏膜保護劑；如患者發(fā)生活動性出血，常常需要停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合。但某些患者停用抗血小板藥物會增加血栓事件的風險，如ACS和近期行PCI的患者。此外，出血及出血導致的血流動力學異常也會增加血栓的危險。患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，如果發(fā)生嚴重出血，應考慮減少藥物種類和劑量。對于心腦血管事件高危患者，建議不停用阿司匹林，而氯吡格雷至少停用5d。但是對于ACS、植入裸金屬支架6個月內(nèi)、藥物涂層支架1個月內(nèi)的患者，建議繼續(xù)雙重抗血小板治療。嚴重出血威脅生命時可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物。

　　一項小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林導致的消化道出血在經(jīng)過內(nèi)鏡下止血和PPI治療24 h后，繼續(xù)使用阿司匹林組的總死亡率明顯低，停藥組患者心腦血管事件明顯增加，繼續(xù)用藥物組再出血的危險。在嚴密的監(jiān)測下，至少觀察24 h，如沒有發(fā)生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合用藥，同時要密切監(jiān)測潰瘍出血復發(fā)的可能。

　　2．替代治療：美國心臟學會(ACC)非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTEACS)指南(2007年)建議，對于因消化道損傷不能耐受阿司匹林的冠心病患者可以采用氯吡格雷替代，其主要證據(jù)來自氯吡格雷阿司匹林治療缺血性事件危險病人的臨床研究(CAPRIE)。該研究中氯吡格雷75 mg組與阿司匹林325 mg組因消化道出血住院的發(fā)生率分別為0．7％和1．1％(P=0．012)。盡管氯吡格雷組消化道出血發(fā)生率較低，但臨床中推薦的阿司匹林長期u服劑量為75—150 mg/d，并非325 mg／d。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林所致消化性潰瘍在潰瘍愈合后聯(lián)合給予阿司匹林和PPI，潰瘍復發(fā)及出血的發(fā)生率均較采用氯吡格雷替代治療明顯降低。因此，對于潰瘍出血復發(fā)危險較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，而應該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林。

　　3．消化道損傷的治療：按照循證醫(yī)學原則，選擇PPI、H：RA和黏膜保護劑進行個體化治療是必需的，其中PPI是預防和治療阿司匹林相關消化道損傷的首選藥物。

　　4．急性消化道出血的治療：總的處理原則是，平衡獲益和風險以決定是否停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應用PPI，必要時輸血或內(nèi)鏡下止血。急性、嚴重出血的患者需要暫時停藥。應嚴格掌握輸血的適應證，對血液動力學穩(wěn)定、血細胞比容>25％或血紅蛋白>80 g／L的患者可暫不輸血。經(jīng)過積極治療仍然不能控制的嚴重出血，必要時可考慮輸血小板。

　　5．Hp根除治療：所有需長期服用抗血小板藥物的患者應檢測并根除Hp。目前推薦的根除Hp標準三聯(lián)療法為PPl、克托霉素和阿莫兩林三聯(lián)治療，療程10～14 d。其他可選方案包括四聯(lián)療法及個體化治療等。

　　本節(jié)要點：(1)發(fā)生消化道損傷后是否停藥需平衡患者的血栓和出血的風險；(2)對于阿司匹林導致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯(lián)合PPI；(3)發(fā)生潰瘍、出血的患者，應積極給予抑酸藥和胃黏膜保護劑，首選PPI，并根除Hp，必要時輸血。

　　六、抗血小板治療患者的內(nèi)鏡檢查及治療

　　使用抗血小板藥物的患者進行內(nèi)鏡下活檢或治療時，應該首先考慮患者心腦血管疾病的風險，其次是內(nèi)鏡操作出血的風險。對于心腦血管疾病高?；颊?如DES植入后1年內(nèi))，應推遲內(nèi)鏡下檢查或治療。心腦血管疾病低危，但出血風險較高的患者內(nèi)鏡檢查應至少停用抗血小板藥5 d；心腦血管疾病高?；颊呖刹煌Ｋ?，但應在內(nèi)鏡治療后確認沒有出血的情況下再結(jié)束內(nèi)鏡檢查。

　　七、長期隨訪

　　在抗血小板藥物長期治療中，除了規(guī)范使用正確劑量外，臨床醫(yī)生和患者均需要注意監(jiān)測和觀察消化道不適和出血等不良反應，尤其在用藥最初12個月內(nèi)，重點是有高危因素的患者。需要注意有無黑便或不明原因的貧血，以早期發(fā)現(xiàn)不良反應。建議長期抗血小板治療的患者每1～3個月定期檢查便潛血，這是簡單、經(jīng)濟而又有效的方法。

　　本節(jié)要點：對于長期應用抗血小板藥物的患者，臨床醫(yī)生和患者均需監(jiān)測消化道損傷的發(fā)生，注意有無黑便，定期行便潛血檢查。

　　總結(jié)

　　1．阿司匹林是心腦血管疾病患者長期抗血栓治療的基石，包括一級預防和二級預防。阿司匹林導致的致命性消化道損傷的比例很低，平均每5000例接受阿司匹林治療的患者中出現(xiàn)l例嘔血，而阿司匹林每治療1000例患者每年就可減少19例嚴重心腦血管事件的發(fā)生。因此，對于有適應證的患者應堅持長期抗血小板治療，同時采取適當?shù)拇胧┍苊夂蜏p少消化道損傷的發(fā)生。

　　2．即使小劑量的阿司匹林也可導致消化道損傷，阿司匹林長期使用時的最佳劑量為75—100 mg／d，不同劑型阿司匹林發(fā)生消化性潰瘍及消化道出血危險的差異無統(tǒng)計學意義。

　　3．高危人群：>65歲、有消化道潰瘍或出血病史、合并Hp感染、聯(lián)合抗血小板治療或抗凝治療，或聯(lián)合使用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素類藥物治療。

　　4．對于長期服用抗血小板藥物的高危人群應進行Hp篩查并根除，可聯(lián)合應用PPl、H2BA或黏膜保護劑進行防治。

　　5．發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥需平衡患者的血栓和出血風險。

　　6．對于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議給予阿司匹林聯(lián)合PPI治療。

　　7．臨床醫(yī)生和患者均需監(jiān)測長期服用抗血小板藥物治療引起的消化道損傷，注意有無黑便，定期行便潛血檢查。