為更好地識別和治療RH患者，提出了aTRH的概念，指使用3種以上降壓藥物(包括利尿劑)血壓仍≥140/90 mmHg的未控制高血壓患者，包括白大衣高血壓、藥物依從性不佳及真正的RH患者。在這類患者中如果依從性良好、限鹽達標、無白大衣高血壓現象、接受合理治療，就診高血壓門診3次以上超過6個月血壓仍未達標者，稱為頑固性高血壓，即真正的RH。本文主要闡述aTRH的原因、預后和治療等內容。

可能導致aTRH的原因有容量負荷增加、藥物導致的高血壓、相關生活方式的改變、繼發(fā)性高血壓等。容量負荷增加包括進行性的腎功能不全、高鹽飲食及利尿劑應用不足等；多種藥物可導致血壓升高，如非甾體類抗炎藥、可卡因、安非他明、其他促進運動成績提高的興奮劑如哌甲酯、右苯丙胺、苯丙胺、莫達非尼等違禁藥物、擬交感神經藥物、口服避孕藥、環(huán)孢素、他克莫司、促紅細胞生成素、糖皮質激素、甘草、中草藥化合物(含麻黃等)等；相關生活方式改變，如體重增加、肥胖、酗酒等也可導致血壓升高；繼發(fā)性高血壓常見病因包括腎動脈狹窄、腎實質疾病、腎上腺腫瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，少見病因如嗜鉻細胞瘤、Cushing′s綜合征、甲狀旁腺功能亢進、主動脈縮窄及顱內腫瘤等[5, 6]。

繼發(fā)性高血壓發(fā)生率不確切，在aTRH患者中其發(fā)生率明顯高于一般高血壓人群[6, 7]。繼發(fā)性高血壓具有血壓水平高、多種藥物聯(lián)合治療血壓仍難以控制的特點，可與原發(fā)性高血壓并存，導致血壓更難以控制。對所有aTRH應從病史、癥狀、體征及常規(guī)實驗室檢查中尋找線索，排除繼發(fā)性高血壓。病因明確的繼發(fā)性高血壓，應盡早行藥物或手術等治療，使血壓有效控制或恢復正常。

血壓測量不準確也可導致aTRH：(1)診室血壓升高(基本沒有真正的診室血壓)，而家庭自測血壓卻正常；(2)血壓測量袖帶與臂圍偏小(基本為一種袖帶)，其對血管的擠壓程度不夠，使血壓假性升高；(3)假性高血壓：如動脈嚴重硬化(老年人更常見，尤其是嚴重動脈鈣化的患者)，這會阻礙肱動脈血管的閉合。假性高血壓是指用袖帶測壓法所測血壓值高于經動脈穿刺直接測得的血壓值。假性高血壓在臨床上有幾種類型：收縮期假性高血壓、舒張期假性高血壓及袖帶充氣高血壓，即袖帶充氣時血壓升高，是一種由神經介導的現象，僅在少數人群中出現，具體機制不明。

TNT研究(The Treating to New Targets trial)入選年齡35～75歲既往有確定冠狀動脈病變伴低密度脂蛋白膽固醇 < 130="" mg/dl的患者10="" 001例，其中1112例(11.1%)為atrh。結果顯示atrh與非atrh組相比，冠心病死亡增加69%(hr:1.69，p="">< 0.001)，非致死性心肌梗死增加73%(hr:1.73，p="">< 0.0001)。此外，atrh組重大冠狀動脈事件增加了71%(p="">< 0.0001)，死亡增加45%(p="">< 0.001)，心力衰竭增加33%(p="">< 0.05)，心血管事件增加53%(p="">< 0.0001)，冠狀動脈事件增加60%(p="">< 0.0001)，心絞痛增加68%(p="">< 0.0001)，冠狀動脈血運重建術增加51%(p=""><>

一項回顧性隊列研究隨訪兩個綜合健康計劃研究的高血壓患者，對入選患者的心血管事件(死亡或事件、心肌梗死、心力衰竭、卒中、慢性腎臟病)進行分析發(fā)現，隨訪3.8年期間RH患者的心血管事件發(fā)生率均明顯高于非RH患者(未經調整的18%和13.5%，P <>

確診aTRH及相應病因后，應針對其病因治療，如改變不良的生活方式；消除所有可能使血壓控制不良的誘因，如藥物性因素應停用影響藥物；調整降壓方案，選擇降壓機制不同的藥物聯(lián)合；選擇相應的藥物或手術治療繼發(fā)性高血壓等。

矯正不良生活方式包括：減輕體重；適度酒精攝入，建議大多數男性每日不超過2杯(紅酒300 ml，啤酒600 ml左右)，女性或較低體重的人減半；限鹽，建議食鹽量 < 6="" g/d；高纖維、低脂飲食；增加體力活動，每天進行50%最大耗氧量強度(即中等強度，心率約相當于最高心率的65%~75%)的有氧運動至少30="">

研究顯示多數患者會隨著用藥時間的延長，依從性逐漸降低，有50%的患者在2年內停止服藥[9, 10]?；颊哂盟幍囊缽男灾苯佑绊懷獕哼_標，而且心血管疾病患者的依從性與全因死亡風險相關。Hameed等[11]通過在直接觀察治療(directly observed therapy，DOT)門診立即給予藥物治療及監(jiān)測其后7 h動態(tài)血壓，觀察56例患者在DOT前后的血壓變化，發(fā)現DOT后有血壓監(jiān)測結果的50例患者中25例患者的動態(tài)血壓平均值明顯下降達19.5/9.4 mmHg(P < 0.001)，剩余25例患者血壓較前無下降，診斷為真正的rh，由此推斷rh患者的治療依從性僅為50%。strauch等[12]通過嚴格的調查研究和液相質譜分析方法測量門診和住院rh患者降壓藥物的數量及血中降壓藥物濃度，從而判斷患者的治療依從性及其影響因素，研究發(fā)現atrh患者的藥物治療依從性僅53%，其中住院患者依從性更優(yōu)達81%，門診與住院患者在藥物應用數量上差異有統(tǒng)計學意義(5.2±1.3比2.5±1.4，p=""><>

以下方式可能改善患者的依從性，如注意與患者及時溝通交流，教育患者了解所服藥物的種類、服用方法、可能療效及不良反應；根據處方藥量和取藥頻率計算服藥依從性；根據藥代動力學特點和作用機制調整服藥劑量和種類，調整期間每2～4周隨診1次，切忌隨意調整治療方案；教育患者定期監(jiān)測血壓、心率及記錄不良反應，定期復診監(jiān)測血鉀和血尿酸水平；耐心聽取患者的用藥感受、體會和意見；建立?？崎T診隨訪制度等。

2013年發(fā)布的《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》[3]中對降壓藥物的選擇和治療做了詳盡闡述。

4.3.1  藥物治療原則及方法  (1)停用任何可能干擾血壓的藥物：臨床懷疑aTRH應停用所有可能影響血壓的藥物如非甾體類抗炎藥、口服避孕藥、擬交感神經藥物、其他非法藥物、糖皮質激素、鹽皮質激素、環(huán)孢素、他克莫司、促紅細胞生成素、中草藥化合物及血管內皮生長因子抑制劑，若無法停用應減至最低劑量[13]。

(2)正確使用利尿劑：RH患者常伴有高鹽飲食、肥胖等因素造成血容量增加，血壓難以控制，而利尿劑對于此類高血壓治療效果確切且價格便宜，對于老年和高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓或伴心力衰竭及aTRH的患者，噻嗪類利尿劑為高血壓治療的基礎和首選藥物之一。患者在停用所有可能影響血壓的藥物后，如血壓仍未達標，應注意其治療方案中是否含有利尿劑。常用的有噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪)和噻嗪樣利尿劑(如吲達帕胺、氯噻酮)。一項隨機單盲8周試驗對比氫氯噻嗪和氯噻酮在RH治療中的作用，結果顯示氯噻酮改善RH患者心血管疾病預后的作用更優(yōu)[14, 15]。如果腎功能受損[腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR) < 30="">

(3)合理聯(lián)合用藥：鈣拮抗劑、利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑(renin-angiotensin system inhibitor，RASI)、β受體阻滯劑均可應用于降壓一線治療和聯(lián)合治療。降壓降脂治療預防心血管事件研究(Antihypertensive and Lipid Lowering treatment for the prevention of Heart Attack Trial，ALLHAT)顯示，研究結束時27%的患者需要三種及以上藥物控制血壓達標[16]?！豆沧R》指出對于RH的基本藥物治療應以RASI聯(lián)合鈣拮抗劑再聯(lián)合噻嗪類利尿劑的三聯(lián)治療方案為主[3, 6, 17]。三聯(lián)藥物治療血壓仍不能達標，可依據患者的臨床特點聯(lián)合其他的降壓藥物，包括β受體阻滯劑、α-β受體阻滯劑(奈比洛爾、卡維地洛)或α受體阻滯劑以及醛固酮拮抗劑(需要評估腎功能和潛在高血鉀風險)等。效果不佳還可考慮可樂定、利血平等中樞神經抑制藥物聯(lián)合治療。硝酸酯類對于單純收縮期高血壓可能有效。與單藥劑量加倍相比，藥物聯(lián)合治療可使不同降壓機制的藥物在降壓機制上互補，以達到最大降壓效果和降低不良反應，改善依從性，為患者帶來更多獲益。

(4)盡量選擇長效制劑或固定復方制劑：選擇長效制劑或固定復方制劑減少給藥次數和片數，增加患者依從性，并可有效控制夜間血壓、晨峰血壓以及清晨高血壓，提供24 h持續(xù)降壓效果。

(5)遵循個體化原則：根據患者具體情況和對藥物的耐受性以及降壓藥物機制，選擇療效疊加、不良反應少、依從性高、最適合患者的降壓方案。此外，給藥時間也應根據患者的血壓波動情況或24 h動態(tài)血壓監(jiān)測結果選擇服藥時間，或分早晚服用，最好由高血壓專科醫(yī)生協(xié)助選擇，以控制全天血壓達標，改善預后。

4.3.2  醛固酮受體拮抗劑  既往針對1616例aTRH患者的調查研究顯示，原發(fā)性醛固酮增多癥篩查試驗的陽性率達到20.9%，而確診比例達到11.3%[18]。一項前瞻性研究證實，螺內酯25 mg聯(lián)合四種藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑和利尿劑治療的aTRH患者，6個月后血壓平均下降25/12 mmHg[9, 19]。鹽皮質激素受體拮抗劑均可作為美國黑人和高加索人群有效的降壓治療，對這兩類人群的療效相當[6]。證據表明醛固酮與很多獨立于血壓之外的心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展相關，如心力衰竭。研究表明，應用螺內酯25～50 mg/d治療RH患者6個月，可降低原發(fā)性醛固酮增多癥患者的心室容量和腦鈉肽水平，還可降低RH患者的血壓和逆轉左心室肥厚[20]。螺內酯耐受性良好，約10%的男性患者發(fā)生乳腺增生，選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑依普利酮可避免這類不良反應。在老年合并慢性腎臟疾病和(或)糖尿病的患者中應選擇低劑量螺內酯(12.5 mg/d)治療，停用非甾體類抗炎藥和補鉀治療，嚴密監(jiān)測腎功能及血鉀。

4.3.3  藥物療效以及安全性評估  除診室血壓外，需結合家庭自測血壓和動態(tài)血壓監(jiān)測評估降壓療效。根據患者服藥頻率和時間確定家庭自測血壓的次數和時間。對于血壓波動性大的患者，應囑咐患者在每次服藥前、清晨、午前、傍晚、睡前測量血壓并記錄結果，并攜帶就診。對于診室血壓與家庭自測血壓不符、血壓波動明顯、需要了解夜間血壓情況和全天血壓平穩(wěn)情況時，推薦進行24～48 h動態(tài)血壓監(jiān)測。

詢問患者治療過程中的任何不適、藥物耐受情況和不良反應，尤其是體位性頭暈、黑矇。對于老年、腎功能受損且應用RASI、醛固酮拮抗劑、聯(lián)合襻利尿劑治療的患者，必須定期測定血鉀和血肌酐，計算eGFR。

多項研究證實，合并OSAS的aTRH患者應用PAP治療無論長期短期均可有效降低血壓，改善血壓控制率。一項隨機雙盲小樣本臨床研究觀察PAP對合并OSAS的RH患者的血壓影響，24 h血壓監(jiān)測結果顯示持續(xù)PAP組的收縮壓水平明顯下降，與假治療組比較差異有統(tǒng)計學意義，而舒張壓下降無顯著差異[21]。HIPARCO研究[22]入選了194例RH合并呼吸暫停低通氣指數在15以上的患者，觀察持續(xù)PAP(continuous positive airway pressure，CPAP)治療12周對血壓的影響，結果顯示CPAP治療組與對照組比較24 h平均血壓(3.1 mmHg，P=0.02)和舒張壓(3.2 mmHg，P=0.005)均明顯下降，收縮壓(3.1 mmHg，P=0.10)無明顯差異，夜間杓型血壓的比例高于對照組(35.9%比21.6%，P=0.02)。Walia等[23]進行了CPAP對睡眠呼吸紊亂合并RH和非RH患者血壓長期影響的大型臨床對照研究，結果顯示兩組收縮壓(3.08 mmHg，95%CI：1.79～4.37)、舒張壓(2.28 mmHg，95%CI：1.56～3.00)和平均動脈壓(2.54 mmHg，95% CI：1.73～3.36)均顯著降低。以上均提示對于aTRH患者應行睡眠呼吸監(jiān)測確定有無OSAS并給予PAP治療。

2009年Krum等最早證實腎動脈交感神經射頻消融術(renal denervation，RDN)可顯著減低腎臟局部、肌肉乃至整個機體交感神經活性，隨后進行了Symplicity HTN-1研究[24, 25](renal sympathetic denervation in patients with treatment resistant hypertension)和Symplicity HTN-2研究[26]，無論從診室血壓和動態(tài)血壓監(jiān)測均初步證實了RDN可降低治療組血壓及其安全性。繼而在美國進行了多中心、前瞻性、RDN與藥物隨機對照的Symplicity HTN-3研究[27]，擴充樣本量達500余例，同時在RDN組內隨機設立假手術組，評估經導管雙側RDN治療RH的療效和安全性，主要療效終點為治療后6個月診室收縮壓較基線的改變，次要終點為動態(tài)血壓監(jiān)測所示24 h平均收縮壓改變，主要安全性終點為主要不良事件(全因死亡或新出現腎動脈＞70%狹窄的發(fā)生率)。2014年初美敦力公司發(fā)布消息稱該研究未達到主要療效終點，未能證實RDN治療高血壓的有效性，但證實了手術后6個月時的安全性[26]。

對RDN相關研究(如SYMPLICITY-2、SYMPLICITY-3、SYMPLICITY-J、OSLO、PRAGUE、DENER等)的匯總分析發(fā)現，RDN治療組的診室血壓整體有所下降，提示RDN更優(yōu)(P < 0.01)，對egfr的影響rdn與對照組無顯著差異(p="0.20)，見圖">

圖2  RDN治療對診室血壓的影響

圖3  RDN治療對腎小球濾過率的影響

RDN具有手術不良反應較小、無全身不良反應、恢復時間快等優(yōu)點，似乎很有發(fā)展前景，但既往有關RDN治療的研究存在很多問題：(1)設計欠合理；(2)樣本?。?3)隨訪時間短；(4)潛在的問題尚未充分暴露(如腎血流調節(jié)障礙，腎動脈血栓、狹窄，腎功能障礙等)；(5)存在利益沖突等，需要進一步研究比較手術與最佳藥物治療策略，以確定手術的安全性及長期有效性[29]。在臨床上，如何選擇適合人群無疑是重點。

目前歐洲高血壓學會對于RDN的建議為：首先應排除導致aTRH的原因(通過24 h動態(tài)血壓監(jiān)測或家庭血壓監(jiān)測鑒別假性RH、繼發(fā)性高血壓和可去除的升血壓因素，如OSAS、高鹽飲食、升血壓藥物和重度肥胖等)；其次在建議RDN前，應用動態(tài)血 壓監(jiān)測評估接受合理、可耐受的至少3種(最好4種)降壓藥物治療，包含1種利尿劑和1種抗醛固酮藥物(如果臨床情況允許，如在評估腎功能及潛在高鉀血癥風險之后)，血壓是否可以控制達標；最后，應考慮某些尚未解決的解剖禁忌證的安全問題(如避免在多腎動脈、腎動脈主干直徑小于4 mm或腎動脈主干長度小于20 mm、有意義的腎動脈狹窄、腎動脈血管成形或支架置入術后等情況行RDN)。eGFR應>45 ml-1 ·min-1 ·1.73 m-2。此外，RDN應在經驗豐富的醫(yī)院中心開展，如高血壓中心，所應用的設備已在臨床研究中被證實是安全有效的。

綜上所述，aTRH是內科和高血壓?？瞥Ｒ姷呐R床狀況，但真正的頑固性高血壓少見。對于aTRH的患者應綜合評估并處理，首先應篩查是否存在可逆轉的繼發(fā)性高血壓，例如腎動脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥和OSAS。治療方面aTRH患者應首先調整生活方式，如限鹽、減重和運動，評估患者治療依從性，然后根據患者情況個體化選擇不同降壓機制的藥物聯(lián)合治療，定期監(jiān)測隨訪。氯噻酮等長效噻嗪類利尿劑和作為第四類降壓藥物的醛固酮受體拮抗劑等在aTRH治療中的地位越來越受到重視，合理規(guī)范的應用可提高aTRH患者的血壓達標。RDN等新技術仍需長期、大樣本研究來判斷其治療的有效性。這些技術將為aTRH患者帶來新希望。