解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科　李樂樂 竇京濤

幾乎所有類型的大血管病變均可引起心力衰竭。糖尿病患者心力衰竭主要由其心血管并發(fā)癥引起，而導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的機(jī)制不僅包括傳統(tǒng)的危險因素，如高齡、高血糖、血脂紊亂、高血壓、吸煙和肥胖等，還包括高胰島素血癥和胰島素抵抗、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、纖溶系統(tǒng)異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、慢性炎癥因子和細(xì)胞因子增高等非傳統(tǒng)危險因素。此外，糖尿病心肌病(DCM)也可以發(fā)展為心力衰竭。目前認(rèn)為糖尿病心肌病是一種發(fā)病不依賴于高血壓、冠狀動脈疾病和其他心臟疾病的原發(fā)性疾病，可能是由于糖脂代謝異常導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活和氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致心室重塑而易發(fā)生心衰[10]。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍具有降糖作用以外的心血管保護(hù)作用，這種保護(hù)作用的具體機(jī)制仍不明確，它可能通過減少上述心血管事件的危險因素而達(dá)到心血管保護(hù)作用，從而延緩心衰的進(jìn)展。具體機(jī)制探討如下。

1. 二甲雙胍抗高血糖及減輕體重作用

高血糖時，血紅蛋白與葡萄糖結(jié)合成糖化血紅蛋白(HbA1c)。UKPDS研究結(jié)果表明，HbA1c的平均值是一個預(yù)測心血管事件的指標(biāo)。同時，糖尿病患者的“高糖毒性”也是導(dǎo)致心血管事件的一個重要因素。二甲雙胍應(yīng)用于臨床已有半個世紀(jì)，其降糖效果確切(具體機(jī)制如前所述，此處不再贅述)，可以有效降低HbA1c，減輕高糖毒性，減輕心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。肥胖是指由遺傳和環(huán)境因素共同作用下引起體重增加，體內(nèi)脂肪堆積和(或)分布異常。糖尿病患者中肥胖占絕大多數(shù)，尤其是中心性肥胖。而中心性肥胖和高胰島素血癥、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等各種心血管危險因素相關(guān)聯(lián)。二甲雙胍可以抑制食欲進(jìn)而有效控制體重。因此，糖尿病肥胖患者推薦盡早應(yīng)用二甲雙胍，減輕體重，從而延緩心衰的進(jìn)展。

2. 二甲雙胍改善脂代謝及降低血壓作用

國內(nèi)外研究表明，二甲雙胍可抑制脂肪分解，降低甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平，改善糖脂代謝紊亂[19,20]。其中HDL-C降低、LDL-C升高是心血管事件的獨(dú)立危險因素。因此，二甲雙胍可能通過改善血脂紊亂而降低心血管事件的發(fā)病風(fēng)險。糖尿病患者大多會有血壓升高，而血壓升高導(dǎo)致心室射血時后負(fù)荷過重，為克服增高的阻力，心室肌代償性肥厚以保證射血量。持久的壓力負(fù)荷(后負(fù)荷)過重，心肌必然發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變而終致失代償，心室排血量下降，進(jìn)而導(dǎo)致心衰。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍有降低血壓的作用，其機(jī)制可能與減輕體重、改善胰島素抵抗等有關(guān)。但有部分學(xué)者認(rèn)為二甲雙胍本身沒有降壓作用，而是協(xié)同降壓藥增加降壓效果。王建華等研究發(fā)現(xiàn)[21]，降壓藥合并二甲雙胍治療組較單用降壓藥組血壓、血脂和體重下降更明顯，提示高血壓患者降壓治療的同時加用二甲雙胍，在改善脂代謝的同時可取得良好的協(xié)同降壓效果。無論是二甲雙胍本身的降壓作用，還是協(xié)同降壓藥取得的良好降壓效果，其結(jié)果都是使血壓得到良好控制。而血壓的有效控制是預(yù)防心衰進(jìn)展的關(guān)鍵。

3. 二甲雙胍改善高胰島素血癥與胰島素抵抗

胰島素抵抗(IR)是指機(jī)體對一定量(一定濃度)胰島素的生物效應(yīng)減低，主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性下降和反應(yīng)性下降。2型糖尿病患者大多有高胰島素血癥和胰島素抵抗，此二者又可促進(jìn)心衰的發(fā)展，其機(jī)制[22]主要為：

①激活RAAS系統(tǒng)。RAAS被激活后，血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞等發(fā)生一系列變化，稱之為細(xì)胞和組織的重塑，加重心肌損傷和心功能的惡化，后者又進(jìn)一步激活神經(jīng)體液機(jī)制，如此形成惡性循環(huán)，使病情日趨惡化，逐步發(fā)展為心衰；

②IR使心肌能量不足而發(fā)生進(jìn)行性纖維化和心肌細(xì)胞存活數(shù)量的減少，引起或加重心衰；

③高胰島素血癥可損害內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，導(dǎo)致外周組織缺氧加重和心臟后負(fù)荷進(jìn)一步加重；

④高胰島素血癥使總外周阻力增加，加重心臟后負(fù)荷，使水、鈉重吸收增加而加重前負(fù)荷；

⑤持續(xù)的高胰島素血癥可刺激瘦素的釋放，而瘦素與心力衰竭呈正相關(guān)[10]?？梢奍R和高胰島素血癥是糖尿病和心衰患者共同的病生理學(xué)基礎(chǔ)。IR治療的原則是增加機(jī)體對胰島素的敏感性。

二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，可以減輕IR，降低血漿胰島素水平。主要機(jī)制為：通過抑制細(xì)胞線粒體呼吸鏈復(fù)合體-1，使ATP減少，激活A(yù)MPK，進(jìn)而增加外周葡萄糖的攝取、增加胰島素敏感性和增加脂肪酸氧化，進(jìn)而改善胰島素抵抗[23]；此外，二甲雙胍還能上調(diào)胰島素受體數(shù)目，增加胰島素與靶器官受體的親和力并加強(qiáng)受體后作用，增強(qiáng)胰島素敏感性。由此可見，二甲雙胍可通過多種機(jī)制改善IR，延緩心衰的進(jìn)展。

4. 二甲雙胍改善內(nèi)皮細(xì)胞功能

血管內(nèi)皮是一個復(fù)雜的內(nèi)分泌器官，它對于動脈硬化的發(fā)生起到“第一道防線”的生理防御作用。近年來大量研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞功能異常在糖尿病前期就已經(jīng)存在，隨著血糖升高，患者內(nèi)皮細(xì)胞功能受損逐漸加重，使動脈硬化的病理改變不斷惡化，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。體內(nèi)外研究均證實(shí)，二甲雙胍可增加內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化及其表達(dá)，從而增加血漿—氧化氮水平及降低全身血管阻力，起到改善內(nèi)皮功能的作用[24]。此外，二甲雙胍降糖作用確切，遏制了高糖毒性引起的內(nèi)皮損傷。二甲雙胍通過改善內(nèi)皮細(xì)胞功能阻止了心血管事件的進(jìn)展。

5. 二甲雙胍改善纖溶凝血系統(tǒng)的穩(wěn)定性

纖維蛋白溶解系統(tǒng)的穩(wěn)定代表著纖溶酶原激活物(t-PA)與其抑制物(PAI-1)之間的平衡。過度的抑制纖溶將會導(dǎo)致凝血和血栓的形成(心衰的重要過程)。糖尿病患者存在著纖溶、凝血機(jī)制異常，其中最重要的歸結(jié)于改變了t-PA與PAI-1之間的平衡。胰島素、前胰島素、VLDL-C及各種細(xì)胞因子均可調(diào)節(jié)PAI-1的合成和釋放。當(dāng)存在高胰島素血癥、高血糖及胰島素抵抗，患者血FFA升高時，肝臟合成PAI-1增多，PAI-1的含量和活性增高導(dǎo)致纖溶受到抑制，從而促進(jìn)糖尿病患者高凝、低纖溶活性和高血黏度的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病患者的凝血異常還包括血漿纖維蛋白原、Ⅴ因子、Ⅱ因子和Ⅶ因子的改變。二甲雙胍可溶解纖維蛋白，抑制PAI-1，減少血小板的黏附、聚集，減少纖維斑塊的孔徑，這為阻止血栓形成提供了重要依據(jù)[23]。另外，還可以通過降低von Willebrand因子、可溶性血管細(xì)胞黏附因子-1、可溶性E-選擇素、纖溶酶原激活物抑制劑等來改善纖溶凝血系統(tǒng)的穩(wěn)定性[25]。

6. 二甲雙胍的抗炎作用

大量研究發(fā)現(xiàn)，許多炎癥因子與糖尿病及其并發(fā)癥有一定關(guān)聯(lián)。糖尿病其實(shí)也是一種慢性炎癥性疾病。各種心血管事件均伴隨著機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)，炎癥參與其發(fā)生和發(fā)展。備受關(guān)注的一類炎性標(biāo)志物CRP，它和心血管疾病密切相關(guān)，其慢性升高與心血管事件的發(fā)生率呈正相關(guān)[26]。大量研究表明，二甲雙胍可通過抑制NF-κB的活化來降低血清CRP水平[27]。NF-κB是一種調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的重要因子，參與調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)。NF-κB的活化導(dǎo)致其下游炎癥因子的產(chǎn)生和釋放增加，從而引起炎癥反應(yīng)。體外研究證實(shí)，二甲雙胍可通過活化AMPK來抑制NF-κB的活化，從而減少炎癥因子和黏附分子的表達(dá)和釋放[28]。以上各項證據(jù)表明，二甲雙胍可抑制慢性炎癥反應(yīng)，從而降低炎癥性心血管事件的發(fā)生率。

7. 二甲雙胍對糖尿病心肌病心衰的作用

糖尿病心肌病(DCM)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前研究主要認(rèn)為其與糖尿病微血管病變、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體消耗及胰島素抵抗、游離脂肪酸升高等因素有關(guān)[10]，而高血糖狀態(tài)和底物代謝紊亂等又直接與心肌細(xì)胞收縮功能降低相關(guān)，由此可見，調(diào)節(jié)代謝紊亂是治療的關(guān)鍵。二甲雙胍除了能降低血糖外，還對代謝紊亂有一定的作用(具體機(jī)制不再贅述)。游瓊等人的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合抗心力衰竭藥物治療12個月可以在不改變心率與血壓的基礎(chǔ)上有效減少DCM心力衰竭的急性發(fā)作次數(shù)，并且能夠增加運(yùn)動耐量[10]。促使糖尿病患者發(fā)生心衰的危險因子都不是獨(dú)立存在的，它們相互聯(lián)系、相互影響，共同導(dǎo)致心衰的發(fā)生，促進(jìn)其發(fā)展。而二甲雙胍可以從多個方面干預(yù)這些危險因子的作用，從而起到一定的心血管保護(hù)作用。

綜上所述，二甲雙胍導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險性極小，同時它又有一定的心血管保護(hù)作用。而部分2型糖尿病患者同時合并有心衰，對穩(wěn)定性心衰患者，可以積極應(yīng)用二甲雙胍，但同時要注意用藥個體化，慎重地評估其他應(yīng)用二甲雙胍的禁忌證，權(quán)衡治療的風(fēng)險和預(yù)期獲益，以達(dá)到治療方案的最優(yōu)化和患者獲益最大化。同時，由于現(xiàn)存研究的種種局限性，還需要可信度更高的研究來證明二甲雙胍能被安全用于糖尿病心衰患者。

參考文獻(xiàn)：略。

來源：藥品評價雜志