|
分子學(xué)標(biāo)識物在膠質(zhì)瘤診治中的應(yīng)用 【Ref: Weller M, et al. Lancet Oncol. 2013 Aug;14(9):e370-9.】 瑞士蘇黎世大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)外科教授Weller M等曾在去年8月的《Lancet Oncology》上發(fā)表綜述《分子神經(jīng)腫瘤學(xué)的臨床實(shí)踐：新視野》，對臨床工作有重要的指導(dǎo)意義，現(xiàn)將有關(guān)神經(jīng)膠質(zhì)瘤部分簡要介紹如下： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的WHO分類主要是依據(jù)組織學(xué)和形態(tài)學(xué)特征，將腫瘤惡性程度分成1~4級。傳統(tǒng)的腦腫瘤分類法根據(jù)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的相似性，推斷細(xì)胞來源進(jìn)行命名，臨床醫(yī)生由此可以獲得與預(yù)后相關(guān)的信息。單純依賴組織病理學(xué)檢查，由于觀察者間的識別差異，可能發(fā)生偏差。因此，借助免疫組化標(biāo)識物有利于鑒別不同腫瘤類型。分子學(xué)標(biāo)識物對于鑒別組織學(xué)表現(xiàn)相似的腫瘤，提供更豐富的診斷和預(yù)后信息，已成為神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域不可缺少的組成部分。 IDH1/IDH2突變、1p/19q聯(lián)合缺失及MGMT啟動子甲基化是三項有重要價值的診斷膠質(zhì)瘤和評估預(yù)后的分子學(xué)標(biāo)識物。 IDH突變 膠質(zhì)瘤中IDH突變說明其不同的發(fā)生來源。野生型IDH膠質(zhì)瘤包括1級毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。大多數(shù)2級、3級膠質(zhì)瘤和極少數(shù)繼發(fā)性4級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤均存在IDH突變，它們的預(yù)后要好于同級別野生型IDH膠質(zhì)瘤。有研究發(fā)現(xiàn)IDH狀態(tài)對于判斷3級和4級膠質(zhì)瘤（少突膠質(zhì)瘤除外）預(yù)后優(yōu)于組織學(xué)分級。雖然突變型IDH和野生型IDH腫瘤在形態(tài)特征上類似，但把他們視作同等惡性等級列入同一臨床試驗(yàn)顯然是不合適的。IDH狀態(tài)對鑒別診斷，尤其對鑒別彌漫性膠質(zhì)瘤和反應(yīng)性膠質(zhì)增生等具有重要的價值。不過IDH狀態(tài)對特定腫瘤的治療決策方面并無建樹。 1p和19q聯(lián)合缺失 1p和19q聯(lián)合缺失與少突膠質(zhì)腫瘤有關(guān)，在其他腫瘤中很少發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)有1p和19q聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)瘤同時還有CIC基因突變。1p和19q聯(lián)合缺失的腫瘤預(yù)后優(yōu)于同級別無此變異的腫瘤；而侵襲性是否更弱尚無定論，但對放療或烷化劑化療的敏感性更高。臨床試驗(yàn)也證明1p和19q聯(lián)合缺失腫瘤受益于聯(lián)合化療，是預(yù)后較好的亞組。 MGMT啟動子甲基化 DNA修復(fù)蛋白MGMT可修復(fù)因烷化劑引起的鳥嘌呤損傷，導(dǎo)致尼莫司汀、替莫唑胺等化療藥物無效；降低MGMT蛋白濃度即減弱對DNA修復(fù)，提高治療效果。MGMT基因啟動子的超甲基化可能導(dǎo)致該基因沉默而降低其蛋白濃度。臨床研究發(fā)現(xiàn)，MGMT啟動子甲基化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤接受烷化劑化療的病人，其腫瘤無進(jìn)展生存時間和總體生存時間較長。通過免疫組化法確定MGMT狀態(tài)，觀察者間存在明顯的差別；而由甲基化專用PCR等方法來測定其表觀遺傳激活狀態(tài)是比較可靠的方法。但目前的臨床試驗(yàn)沒有將不同的MGMT啟動子甲基化的病人區(qū)別對待。間變性膠質(zhì)瘤具有獨(dú)特的遺傳和表觀遺傳學(xué)變異特征，因而其致病機(jī)制和發(fā)展規(guī)律也有所不同。同樣，有關(guān)間變性膠質(zhì)瘤的試驗(yàn)也未考慮MGMT啟動子甲基化狀況對治療的影響。必須指出，MGMT啟動子甲基化對腫瘤病人的預(yù)后具有很強(qiáng)的獨(dú)立于治療手段之外的判斷價值，有必要更加深入地進(jìn)行生物學(xué)研究。 以上3項分子學(xué)標(biāo)識物并非彼此獨(dú)立的，比如IDH突變腫瘤常常呈現(xiàn)MGMT啟動子甲基化，1p/19q聯(lián)合缺失腫瘤大多有IDH突變；IDH突變/G-CIMP陽性間變性膠質(zhì)瘤幾乎都有MGMT啟動子甲基化，相反，G-CIMP陰性腫瘤MGMT啟動子甲基化率為40%～50%，與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相近。大多數(shù)間變性膠質(zhì)瘤中，MGMT啟動子甲基化是G-CIMP的表現(xiàn)型，而原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中G-CIMP非常罕見。MGMT啟動子甲基化可能提示IDH突變腫瘤表現(xiàn)G-CIMP，而在IDH野生型腫瘤中則表現(xiàn)為一種不同的、未知的作用。相反，在大宗的間變性膠質(zhì)瘤病人中發(fā)現(xiàn)某些G-CIMP相關(guān)基因表觀遺傳失活可能增加腫瘤對放療甚至化療的敏感性，并與MGMT相關(guān)的效應(yīng)相疊加。對這些基因的深入了解將有助于開啟新的治療模式。 圖1. 以分子標(biāo)識物為基礎(chǔ)指導(dǎo)間變性膠質(zhì)瘤的治療。對間變性膠質(zhì)瘤進(jìn)行1p/19q聯(lián)合缺失檢測，如陽性，接受放療/PCV化療，或放療/TMZ同步及序貫化療，或TMZ、PCV化療；如陰性，進(jìn)行IDH突變檢測，如存在突變，接受放療或TMZ或PCV；如無突變，進(jìn)行MGMT測定，啟動子甲基化者接受TMZ化療或放療/TMZ同步及序貫化療；如無甲基化者則進(jìn)行放療。橙色框表示新標(biāo)準(zhǔn)療法；藍(lán)色框表示待驗(yàn)證療法。（PCV：甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿，TMZ：替莫唑胺）  圖2. 以分子標(biāo)識物為基礎(chǔ)指導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療。年齡小于等于65~70歲，放療/TMZ同步及序貫治療；年齡大于65歲，MGMT啟動子甲基化檢測，陽性者接受TMZ化療或放療/TMZ同步及序貫治療；未甲基化者接受放療。橙色框?yàn)樾聵?biāo)準(zhǔn)療法。  (本文由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王知秋教授編譯，本刊學(xué)術(shù)顧問復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院陳銜城教授審校) |
|
|
