2015年晚期乳腺癌重磅進(jìn)展大盤點(diǎn)

天使愛不愛美麗 2016-01-12

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2015年又是乳腺癌學(xué)界豐收的一年，ASCO、ESMO、St. Gallen、ABC、SABCS等大會的召開，公布了大量的晚期乳腺癌治療研究的結(jié)果，可謂“亂花漸欲迷人眼”。有些研究結(jié)果可以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，有些結(jié)論要求我們知道，有些研究僅需要我們了解，本文僅對2015年晚期乳腺癌重磅進(jìn)展做一盤點(diǎn)，以饗讀者。

HR陽性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

氟維司群500mg的地位

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基于全球CONFIRM研究的結(jié)果，氟維司群500mg相比氟維司群250mg可以改善晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存（PFS），在其后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)其可以延長總生存（OS）4個月。隨后，China CONFIRM研究得以開展，這項(xiàng)在中國開展的III期多中心隨機(jī)雙盲對照研究，將經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者按照隨機(jī)1:1的比例分配到氟維司群500mg劑量組（111例）或250mg劑量組（110例），并根據(jù)既往是抗雌激素治療或AI治療進(jìn)行分層，結(jié)果氟維司群500 mg比250mg治療組的PFS延長4個月（HR=0.75）；ORR和CBR亦有改善，不良事件未增加。兩項(xiàng)研究的公布最終導(dǎo)致CFDA對500mg氟維司群在內(nèi)分泌解救治療適應(yīng)證上的批準(zhǔn)。對于一線治療，盡管氟維司群500mg有FIRST研究的結(jié)果，但仍然需要FALCON III期臨床研究結(jié)果明年的最終披露，才能明確其在一線的地位。兩項(xiàng)研究的公布最終導(dǎo)致CFDA對500mg氟維司群在內(nèi)分泌解救治療適應(yīng)證上的批準(zhǔn)。對于一線治療，盡管氟維司群500mg有FIRST研究的結(jié)果，但仍然需要FALCON III期臨床研究結(jié)果明年的最終披露，才能明確其在一線的地位。

Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療的價(jià)值

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PALOMA-1結(jié)果的公布，CDK4/6抑制劑palbociclib作為一線藥物治療ER陽性、HER2陰性乳腺癌適應(yīng)癥獲FDA優(yōu)先審批權(quán)，準(zhǔn)備以II期臨床數(shù)據(jù)申請上市。驗(yàn)證性III期試驗(yàn)PALOMA-2目前正在進(jìn)行中。2015年ASCO公布了PALOMA-3 III期臨床研究的結(jié)果[3]。PALOMA-3研究隨機(jī)入組521例ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者在內(nèi)分泌治療進(jìn)展后以2:1比例隨機(jī)入組氟維司群+安慰劑（對照組）或氟維司群+palbociclib（治療組）。主要終點(diǎn)PFS，次要終點(diǎn)包括OS、ORR、DOR。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，與氟維司群加安慰劑相比，palbociclib加氟維司群的組合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS分別為9.2個月（95% CI，7.5-NE）和3.8個月（95% CI，3.5-5.5），具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，奠定了Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療在內(nèi)分泌挽救治療中的地位。

三陰性晚期乳腺癌的治療

順鉑在轉(zhuǎn)移性三陰乳癌中的價(jià)值

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2015年由胡夕春教授牽頭的CBCSG006被《Lancet Oncology》（影響因子24.725）通過“快速通道”審評接受發(fā)表，這是中國乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜遗R床研究成果首次被該雜志刊登。CBCSG006研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、III期臨床研究，受試者為年齡18~70歲、在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段未行化療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者[4]?；颊呓邮蹽P（吉西他濱1250mg/m2 d1d8 + 順鉑75mg/m2 d1）或者GT（吉西他濱1250mg/m2 d1d8 + 紫杉醇175mg/m2 d1）治療最多8個周期，或直至疾病進(jìn)展、毒性反應(yīng)不可耐受。主要終點(diǎn)是PFS，最終結(jié)果顯示，GP組的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到7.73個月，較GT組的6.47個月顯著延長近1.3個月，HR=0.692（95% CI 0.523–0.915），非劣效性檢驗(yàn)和優(yōu)效性檢驗(yàn)P值均小于0.01。次要終點(diǎn)提示GP對比GT提高了將近15%的有效率，提示對于惡性程度較高、負(fù)荷較大、進(jìn)展較為迅速或亟需控制癥狀的mTNBC患者，含鉑GP方案是比GT方案更合理的選擇。從安全性的角度看，兩種治療均安全可耐受，無治療相關(guān)死亡，只是毒性譜有差異：GP組存在更多3-4級的惡心、嘔吐、貧血、血小板減少，而GT組存在更多3-4級的肌肉骨骼酸痛；1-4級的不良事件中GP組的脫發(fā)、外周神經(jīng)毒性更少，但有更多的食欲下降、便秘、低鎂、低鉀。該研究表明，對于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一線化療，含有順鉑的GP方案可作為GT方案的替代甚至可視為更優(yōu)先的選擇。目前轉(zhuǎn)化性研究正在進(jìn)一步開展，以明確哪一部分三陰性人群能真正從含順鉑方案中獲益。

抗雄治療在AR陽性三陰乳癌中的價(jià)值

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MDV3100-11是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的、評估恩雜魯胺單藥用于晚期AR陽性的三陰性乳腺癌患者療效的II期研究，主要研究終點(diǎn)為16周時的臨床獲益率（CBR16），其他如CBR24、PFS、ORR和安全性等。研究第一階段為26例患者接受恩雜魯胺160mg/d口服治療。16周評估CBR時至少3例患者獲益（可評價(jià)患者的AR表達(dá)率至少為10%，且至少有1個可評價(jià)病灶），則進(jìn)入第二階段研究；第二階段有62例患者。結(jié)果，全組入組118例患者（可評價(jià)患者75例），CBR16為35%（26例），CBR24為29%（22例），有效率為8%（2例獲得CR）。

初露鋒芒的免疫治療

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免疫治療，特別是PD-1/PD-L1相關(guān)的治療研究在腫瘤領(lǐng)域正開展地如火如荼，已經(jīng)成為目前全世界關(guān)注的焦點(diǎn)，在TNBC治療領(lǐng)域也初露鋒芒。PD-1結(jié)合配體PD-L1和PD-L2影響T細(xì)胞功能，腫瘤能夠通過高表達(dá)PD-L1，與PD-1結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控。2014年SABCS上公布的KEYNOTE-012 Ib期部分研究結(jié)果顯示PD-1抗體Keytruda（pembrolizumab）治療PD-L1表達(dá)陽性轉(zhuǎn)移性TNBC的ORR達(dá)到18.5%，達(dá)到緩解的5例患者有3例治療持續(xù)超過了11個月，中位緩解時間尚未達(dá)到，該藥已經(jīng)開展II期臨床研究。今年SABCS大會上JAVELIN研究得到公布，其旨在探索PD-L1抑制劑Avelumab治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和療效，共入組168名患者，其中58名為三陰性乳腺癌患者，療效數(shù)據(jù)顯示ORR占4.8%。Luc Dirix教授特別提到在8例有效患者中5例都是三陰性乳腺癌，也就是說在所有有效的患者中三陰性乳腺癌占到了62.5%。另外一個PD-L1抑制劑Atezolizumab治療三陰乳腺癌的最新研究結(jié)果在2015 SABCS公布。Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療晚期三陰乳腺癌的多中心Ib期臨床研究，旨在研究其安全性和療效。安全性隊(duì)列納入了32名患者，中位年齡55.5歲，中位隨訪5.2個月（范圍0.6-12.6個月）。結(jié)果顯示無治療相關(guān)死亡事件，56%患者觀察到3-4級副作用，主要為白細(xì)胞減少（41%）、血小板減少（9%）以及貧血（6%）。療效隊(duì)列納入了24名患者，隨訪時間均大于3個月，9名患者接受Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療，8名患者接受二線治療，7名患者接受三線或以上治療，結(jié)果顯示接受一線治療的患者相比二線或以上治療的患者可獲得更高的有效率。一線治療時，11.1%的患者獲得完全緩解（CR），77.8%的患者獲得部分緩解（PR），11.1%的患者獲得穩(wěn)定（SD），沒有患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD），有效率（ORR）為88.9%，連續(xù)兩次以上有效率（Confirmed ORR）為66.7%。本研究顯示了Atezolizumab可接受的安全性和耐受性，以及良好的抗腫瘤活性。我們需要等待更多臨床研究結(jié)果的披露，從而進(jìn)一步明確PD-1/PD-L1相關(guān)免疫治療在晚期TNBC治療中的地位。

HER2陽性晚期乳腺癌的治療

T-DM1一線和≥三線治療的地位

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2015年ASCO公布的MARIANNE III期研究是基于既往一項(xiàng)隨機(jī)II期一線治療的結(jié)果（T-DM1優(yōu)于TH）以及隨機(jī)III期EMILIA研究中顯示的T-DM1在曾接受過曲妥珠單抗和一種紫杉類藥物治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性【與卡培他濱+拉帕替尼相比能顯著延緩腫瘤進(jìn)展（中位PFS：9.6個月vs. 6.4個月）和延長總生存期（中位OS：30.9個月 vs. 25.1個月），毒性也更小】，將HER2陽性乳腺癌一線治療患者分為紫杉類+曲妥珠單抗組、T-DM1單藥組、T-DM1+帕妥珠單抗組，主要終點(diǎn)為獨(dú)立評估的PFS（非劣效性和優(yōu)效性檢驗(yàn)），結(jié)果三組的PFS分別為13.7個月、14.1個月、15.2個月，提示T-DM1單藥組和T-DM1+帕妥珠單抗組的PFS不劣于紫杉類+曲妥珠單抗這一組，同時也不比他們更優(yōu)，且在使用T-DM1時加入帕妥珠單抗并不能延長PFS。HER2陽性腫瘤的異質(zhì)性以及T-DM1對ADCC可能的空間位阻效應(yīng)是導(dǎo)致這一結(jié)果的重要原因。但基于T-DM1單藥組非劣效的結(jié)果及其耐受性更好，T-DM1已被NCCN指南2016版列為一線治療的“可選方案”。

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ESMO2013公布了TH3RESA研究的PFS數(shù)據(jù)，這項(xiàng)開放標(biāo)簽的III期試驗(yàn)納入了602位進(jìn)展性的HER2陽性晚期乳腺癌患者（ECOG PS 0-2），按照2：1的比例隨機(jī)分為T-DM1組（n=404）和醫(yī)生自選組（對照組，n=198）。在2015 SABCS大會上公布了最新數(shù)據(jù)，特別是OS方面的數(shù)據(jù)。中位OS方面：T-DM1組 vs. 對照組為22.7個月 vs. 15.8個月（HR=0.68；95%CI 0.54-0.85；P=0.0007），OS獲益與年齡、內(nèi)臟受累情況、激素受體情況、前期治療線數(shù)以及醫(yī)生選擇的治療方案均無關(guān)。這也確立了T-DM1作為≥三線的HER2陽性晚期乳腺癌挽救治療的地位。

拉帕替尼在腦轉(zhuǎn)移預(yù)防中的價(jià)值

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CEREBEL試驗(yàn)比較了HER2陽性患者在接受“拉帕替尼+卡培他濱”治療或接受“曲妥珠單抗+卡培他濱”治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)且以中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移為首要部位的發(fā)生率。對于兩組患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為首要復(fù)發(fā)器官的發(fā)生率（主要終點(diǎn)）相似（分別為3%和5%），且“拉帕替尼+卡培他濱”組的中位PFS和OS相較“曲妥珠單抗+卡培他濱”更短（HR分別為1.30和1.34）。這提示拉帕替尼在HER2陽性腦轉(zhuǎn)移治療中有一定的地位，但對于預(yù)防腦轉(zhuǎn)移與曲妥珠單抗相比無明顯優(yōu)勢。

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來自：天使愛不愛美麗 > 《乳腺科》

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