加拿大瑪嘉烈公主醫(yī)院癌癥中心的Aaron R. Hansen撰文指出，安全、有效的抗PD-1/PD-L1藥物以及伴隨診斷分析的共同研制過(guò)程面臨極大的挑戰(zhàn)，如果問(wèn)題無(wú)法得到妥善解決，則有可能阻礙此類療法的進(jìn)展。將目前的PD-L1體外診斷分析進(jìn)行統(tǒng)一之后，可使得檢測(cè)過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化，為最佳的PD-L1評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)，也可在一定程度上規(guī)避這個(gè)迫在眉睫的問(wèn)題。(JAMA Oncol.2015年11月12日在線版)

免疫檢查點(diǎn)能夠維持自體耐受性并調(diào)節(jié)機(jī)體的T細(xì)胞應(yīng)答過(guò)程。以抑制檢測(cè)點(diǎn)PD-1(程序性細(xì)胞死亡受體1)和PD-L1(程序性細(xì)胞死亡配體1)為靶標(biāo)的抗體療法表現(xiàn)出了抗癌活性，具有發(fā)展前景。

目前，還沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物可被用于篩選對(duì)抗PD-1/PD-L1療法可能產(chǎn)生應(yīng)答的患者。但部分PD-L1陽(yáng)性腫瘤對(duì)抗PD-1/PD-L1療法的應(yīng)答率較高，這一點(diǎn)提示，檢測(cè)患者的PD-L1表達(dá)可能增強(qiáng)抗腫瘤作用。

對(duì)于一部分腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)，早期臨床試驗(yàn)中，在測(cè)試PD-1/PD-L1抑制劑的同時(shí)還平行建立了伴隨的診斷分析流程，以便評(píng)價(jià)免疫細(xì)胞和(或)腫瘤細(xì)胞上PD-L1的免疫組化染色結(jié)果。鑒于抗PD-1/PD-L1藥物具有活性，預(yù)計(jì)針對(duì)部分腫瘤的多種PD-1/PD-L1抑制劑，以及專屬的PD-L1分析都將通過(guò)監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。

在沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的前提下，單獨(dú)研發(fā)某種常規(guī)生物標(biāo)志物所伴隨的診斷方法應(yīng)考慮如下問(wèn)題;即，如果一種抗PD-1/PD-L1藥物的分析方法不能被應(yīng)用于同類、同適應(yīng)證的另一種PD-1/PD-L1藥物時(shí)，則將導(dǎo)致藥物治療條件和相關(guān)標(biāo)志物的檢測(cè)條件變得嚴(yán)苛，從而使生物標(biāo)志物的檢測(cè)過(guò)程更為復(fù)雜，最終會(huì)影響治療決策、影響患者獲得抗PD-1/PD-L1治療的機(jī)會(huì)。

伴隨診斷標(biāo)志物的研發(fā)

美國(guó)FDA將體外伴隨診斷(IVD)定義為，一種醫(yī)療器械，能夠就治療用品能否安全、有效地使用提供必要的信息。體外伴隨診斷屬于高風(fēng)險(xiǎn)器械，其上市申請(qǐng)(PMA)的審核法規(guī)極為嚴(yán)格。理想情況下，IVD應(yīng)與相關(guān)藥物共同研制、同時(shí)獲批，以便在療法獲批后同時(shí)上市。

PD-L1檢測(cè)是一種伴隨診斷

PD-L1是一種在多種腫瘤細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞中動(dòng)態(tài)、廣泛表達(dá)的標(biāo)志物。因此，僅僅將PD-L1陽(yáng)性腫瘤簡(jiǎn)單地定義為腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1而忽略了免疫細(xì)胞上的表達(dá)，將不足以反映出抗PD-1/PD-L1療法的應(yīng)答情況。

PD-L1陽(yáng)性，不代表抗PD-1/PD-L1治療或聯(lián)合治療能使所有患者均受益，因此這種評(píng)估方法僅限定于特定腫瘤(如黑色素瘤)。另外有數(shù)據(jù)表明，其他生物標(biāo)志物也能夠預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(亦即，突變負(fù)荷或新抗原性標(biāo)志)的應(yīng)答性，同樣也能替代或補(bǔ)充PD-L1檢測(cè)的結(jié)果。

研發(fā)PD-1/PD-L1抑制劑的數(shù)家公司已與診斷公司建立了合作關(guān)系，共同研制PD-L1檢測(cè)方法。下表比較了數(shù)種正處于共同研發(fā)階段的PD-L1檢測(cè)方法。不同檢測(cè)方法之間的主要差異在于PD-L1的活性，取決于PD-L1檢測(cè)的取材細(xì)胞、組織部位以及染色域。結(jié)果表明，目前的PD-L1分析方法并不能互通。

使用不同的檢測(cè)分析方法和定義時(shí)，患者腫瘤樣本的PD-L1結(jié)果可能不一致，其間的差異則將影響患者個(gè)體的治療決策，同一例患者可能同時(shí)適用或禁用某種藥物。從臨床試驗(yàn)的角度而言，不同的伴隨診斷分析和獨(dú)立的PD-L1陽(yáng)性定義有可能導(dǎo)致不同試驗(yàn)藥物的有效性和臨床結(jié)局處于完全各異的范圍。

臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的強(qiáng)化方法，在限制了納入所謂的PD-L1陽(yáng)性患者的同時(shí)也無(wú)法完成間接的比較。如果所有臨床試驗(yàn)使用同一種診斷和評(píng)分定義，或分析的一致性程度足以保證結(jié)果的一致性，則在給定條件下對(duì)各種藥物的有效性進(jìn)行間接比較才變得可行。但從商業(yè)策略角度而言，標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)于任何醫(yī)藥公司都不存在吸引力。這也提出了一個(gè)重要的信息，即指導(dǎo)醫(yī)生的治療選擇和判斷依據(jù)也是相對(duì)有效性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)組成部分。

統(tǒng)一PD-L1檢測(cè)的措施

腫瘤學(xué)機(jī)構(gòu)和FDA共同成立了一個(gè)工作組，旨在推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化的進(jìn)展，協(xié)調(diào)各方利益。其宗旨為，協(xié)調(diào)醫(yī)藥公司簽訂協(xié)議，比較各種IVD的性能。而兩個(gè)主要的診斷試劑制造商(Dako、Ventata)則將在不受醫(yī)藥公司牽制的條件下對(duì)獨(dú)立于臨床試驗(yàn)的樣本進(jìn)行集中分析。

國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)正在啟動(dòng)一項(xiàng)PD-L1圖解項(xiàng)目，描述各項(xiàng)分析的內(nèi)容、可行性以及在NSCLC患者中的相容性。IASLC PD-L1研究將盡量闡明這些診斷分析的重現(xiàn)性、預(yù)后關(guān)系以及預(yù)測(cè)能力。此外，申辦者也應(yīng)考慮向獨(dú)立社會(huì)團(tuán)體授權(quán)，支持驗(yàn)證性分析、開(kāi)展過(guò)渡研究，并為臨床檢測(cè)提供指南。這些措施也代表著各種PD-L1診斷分析向統(tǒng)一化邁出了重要的一步，有助于促進(jìn)上市后的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程以及試驗(yàn)操作指南的建立。若能成功，則此類措施可擴(kuò)展至面臨相同問(wèn)題的其他腫瘤。

(編譯 石磊)

表 PD-L1檢測(cè)分析