抗血小板治療始終貫穿于ACS發(fā)病急性期甚至終身。因此，抗血小板治療是冠心病患者治療和預(yù)防的基石，也是PCI圍手術(shù)期及術(shù)后防治血栓事件的重要環(huán)節(jié)。盡早、充分、持久的抗血小板治療對于UA／NSTEMI患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后具有重要意義。對于高?；蜣D(zhuǎn)運(yùn)PCI患者如何掌握指征？冠狀動(dòng)脈造影示有大量血栓、慢血流或無復(fù)流和血栓形成的并發(fā)癥應(yīng)如何處理？本期《門診》雜志邀請中國科學(xué)院院士、上海市心血管研究所所長葛均波教授接受專訪，全面解讀UA/NSTEMI患者的圍術(shù)期抗血小板治療。

　　《門診》：目前，ACS患者在圍術(shù)期強(qiáng)化抗血小板治療毫無疑問已經(jīng)得到充分的關(guān)注和重視。請您談?wù)凱CI圍術(shù)期強(qiáng)化抗血小板治療需要達(dá)到什么要求？

　　葛均波院士：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）圍術(shù)期藥物應(yīng)用的目的在于提高手術(shù)安全性、增加手術(shù)成功率、減少術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥、更好地改善患者的預(yù)后。大規(guī)模臨床研究表明，PCI圍術(shù)期藥物治療可明顯降低PCI術(shù)患者心血管事件及死亡率。近年來，在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上PCI圍術(shù)期藥物治療不斷得到更新和完善。PCI圍術(shù)期的抗血小板治療藥物主要包括阿司匹林、ADP受體阻滯劑及血小板糖蛋白（GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，目前抗血小板藥物在PCI圍術(shù)期的應(yīng)用已日趨規(guī)范。

　　GRACE研究顯示，ACS患者PCI術(shù)后6個(gè)月死亡率變化不大。而發(fā)病24小時(shí)內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，24小時(shí)內(nèi)死亡占30天內(nèi)總死亡中，STEMI為26％，NSTEMI為14％。近年來，針對STEMI患者PCI圍術(shù)期抗血小板藥物治療基本已形成共識，且實(shí)際操作中也容易做到與規(guī)范一致。而對非ST 段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者抗血小板治療的重視仍不充分。將患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對高危患者早期介入治療，以及抗血小板、抗凝、他汀藥物治療、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的應(yīng)用，能使NSTE-ACS的病死率明顯降低。上述經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)可改善ACS預(yù)后的治療措施，都已被納入國際權(quán)威指南，包括我國指南。然而，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，指南規(guī)定的有效治療手段的實(shí)施并不理想，患者對治療的依從性不高，使得我國NSTE-ACS院內(nèi)治療欠佳。因此針對NSTE-ACS患者圍術(shù)期強(qiáng)化抗血小板治療十分重要，更及時(shí)、更強(qiáng)的抗血小板治療將使患者獲益更多。

　　《門診》：在ACS患者中，臨床醫(yī)師往往更重視STEMI患者的救治時(shí)間。而對于中高危的NSTE-ACS患者的重視程度則并不充分，GRACE研究證明，中高危NSTE-ACS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)與STEMI患者相近，因此應(yīng)將行PCI的治療時(shí)機(jī)前移，需要盡早盡快地實(shí)現(xiàn)血小板抑制。對此您有何評價(jià)？

　　葛均波院士：PCI圍術(shù)期需要快速、強(qiáng)效達(dá)到血小板抑制狀態(tài)，以避免血栓形成。NSTE-ACS患者的介入實(shí)施時(shí)機(jī)不斷前移，從FRISC Ⅱ研究的96 h，到VINO研究的24 h，再到ISAR-COOL研究＜2.5 h。另外，TACTICS-TIMI 18研究設(shè)計(jì)合理樣本量大，其早期介入中位時(shí)間為22 h，應(yīng)用了Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑。與延遲組相比，其30天死亡、心梗、基本終點(diǎn)事件及6個(gè)月死亡、心梗、基本終點(diǎn)事件差異均有統(tǒng)計(jì)意義。

　　過去一直認(rèn)為NSTE-ACS患者的風(fēng)險(xiǎn)比STEMI患者要低。根據(jù)隨訪一年的情況來看，實(shí)際上兩者的死亡率相當(dāng)。過去我們忽視這一情況，現(xiàn)在需要扭轉(zhuǎn)對STEMI和NSTE-ACS患者的治療理念。STEMI患者就診時(shí)往往疼痛及其他癥狀明顯，醫(yī)師會(huì)非常關(guān)注溶栓和血運(yùn)重建的問題；而對于NSTE-ACS患者，就診時(shí)癥狀往往沒有那么明顯和嚴(yán)重，可能血小板的聚集有一個(gè)過程，但NSTEMI帶來的危害并不小。因此一旦確認(rèn)了NSTEMI，應(yīng)該給予足夠重視。目前，口服抗血小板藥物的起效時(shí)間與血小板抑制程度存在一定局限性，并存在血小板抵抗的現(xiàn)象。因此，臨床需要應(yīng)用更快速、強(qiáng)效的抗血小板藥物進(jìn)行院內(nèi)強(qiáng)化治療，從而進(jìn)一步降低行PCI手術(shù)中高危ACS患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。

　　《門診》：對于NSTEMI患者，抗血小板藥物治療在術(shù)前干預(yù)的要點(diǎn)有哪些？臨床常用抗血小板藥物主要有口服和靜脈注射兩大類，Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班作為GPIs靜脈注射的代表藥物之一，其相對于口服抗血小板藥物在PCI圍術(shù)期應(yīng)用有什么優(yōu)勢？

　　葛均波院士：JAMA雜志曾經(jīng)發(fā)表一篇文章，發(fā)現(xiàn)NSTEMI患者立即做急診介入治療與先進(jìn)行抗血小板藥物治療，兩者的預(yù)后除前者縮短住院時(shí)間外，基本沒有區(qū)別。這就給我們帶來很大的啟示，對于NSTEMI患者，抗血小板藥物治療非常重要。目前臨床應(yīng)用的抗血小板藥物主要是噻吩吡啶類藥物，從最初的噻氯匹定到氯吡格雷，通過肝臟代謝需要一個(gè)過程。有研究發(fā)現(xiàn)，在PCI術(shù)前6～24 h服用該類藥物給臨床沒有明顯的獲益，所以臨床醫(yī)師迫切需要一類藥物直接作用于血小板，可以快速激活血小板途徑，這樣才能給急診PCI患者帶來更大益處。GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班以靜脈注射直接作用于血小板的最終環(huán)節(jié)，而口服的抗血小板藥物通過肝臟代謝，兩者相比，前者因?yàn)槭侵苯右种平o患者帶來的獲益更大一些。

　　PCI圍術(shù)期需要能快速強(qiáng)效達(dá)到血小板抑制狀態(tài)，以避免血栓形成，減少缺血事件。GOLD研究首次證實(shí)，應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑后血小板抑制率與PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。GPI靜推后10 min血小板抑制率≥95％以上的患者與＜95％相比，MACE風(fēng)險(xiǎn)下降了55％ (6.4％ vs.14.4％ RR＝55％，P＝0.006)。替羅非班（艾卡特?）10 μg/kg靜推，0.15μg/kg/min維持，10 min血小板抑制率可達(dá)97％，能夠充分滿足強(qiáng)化抗血小板治療的需求。

　　《門診》：2011年美國ACCF/AHA的UA/NSTEMI指南推薦，對于選擇早期有創(chuàng)策略的中高危UA/NSTEMI患者，在施行PCI術(shù)前或術(shù)中應(yīng)當(dāng)應(yīng)用阿司匹林＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（ⅠA類推薦）。我國指南也有類似的推薦。請您詳細(xì)分析一下GPI藥物在UA/NSTEMI指南中最高級別推薦的原因？

　　葛均波院士：目前國內(nèi)臨床醫(yī)師對于UA/NSTEMI患者，在施行PCI術(shù)前或術(shù)中雙聯(lián)抗血小板治療大多應(yīng)用阿司匹林＋氯吡格雷。阿司匹林為環(huán)氧化酶抑制劑，抑制環(huán)氧化酶活性而減少血栓素合成。氯吡格雷最大的問題是起效較慢，而GPⅡb/Ⅲa起效迅速是它的最大優(yōu)勢。我們中心之前也有做過研究，對于中高危UA/NSTEMI患者以及肌鈣蛋白升高的患者，它的獲益更明顯。 所以，對于中高危UA/NSTEMI患者在入院時(shí)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，根據(jù)危險(xiǎn)因素進(jìn)行推薦應(yīng)用。
　　對于中高危UA/NSTEMI行PCI手術(shù)的患者，降低缺血事件發(fā)生率應(yīng)為臨床醫(yī)師最優(yōu)先考慮的問題，因此強(qiáng)化抗血小板治療是首要策略。從機(jī)制的角度分析，NSTE-ACS通常是由冠狀動(dòng)脈內(nèi)部分閉塞性的富含血小板的血栓引起，GPI的解聚功能可以分解已出現(xiàn)富含血小板的血栓，防止進(jìn)一步聚集。目前指南推薦GPI作為中高危UA/NSTEMI行PCI患者術(shù)前/術(shù)中的ⅠA推薦（其中替羅非班是優(yōu)選），正因?yàn)榭紤]到選擇強(qiáng)化抗血小板治療可以使該類患者得到獲益，而且GPI快速、強(qiáng)效、安全的特點(diǎn)能夠在圍術(shù)期充分發(fā)揮其優(yōu)勢。

　　《門診》：國外指南的推薦已經(jīng)提示我們GPIs的有效性，但目前國內(nèi)對該類藥物的應(yīng)用并不理想。從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的角度，GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班的安全性如何？它對大出血風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)有增加？

　　葛均波院士：國外最早的GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是ReoPro即Abciximab，其他的還有Eptifibatide，Lamifiban和Tirofiban,而再國內(nèi)只有Tirofiban。限制GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在我國應(yīng)用最主要的原因還是費(fèi)用問題。而國外沒有這方面的限制，醫(yī)師用藥都是根據(jù)證據(jù)來選用藥物，所以會(huì)應(yīng)用更廣泛。
　　國內(nèi)應(yīng)用GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑對大出血風(fēng)險(xiǎn)的觀察并不是很明顯，而國外一些研究做出的數(shù)據(jù)和中國不一樣，導(dǎo)致差異的原因，首先是國外進(jìn)行PCI大都還是股動(dòng)脈路徑，而中國80％～90％的介入患者時(shí)從橈動(dòng)脈路徑進(jìn)行，這就大大降低了穿刺部位的出血。其次，用量的差異可能也是一個(gè)原因。根據(jù)ADVANCE研究、3T/2R研究等均采用25 μg/kg靜脈團(tuán)注3 min，之后以0.15 μg/kg/min維持滴注24～48 h/14～24 h。因此國外目前的常規(guī)起始劑量為25 μg/kg，而艾卡特?的中國說明書則寫明起始推注劑量為10 μg/kg，在3分鐘內(nèi)完成，而后以0.15 μg/kg/min 的速率維持滴注36小時(shí)。應(yīng)該說國內(nèi)對于Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑的應(yīng)用，更多地考慮了中國人群的特點(diǎn)，相比國外更注重安全性。
　　2010年在European Heart Journal雜志上發(fā)表的一項(xiàng)納入31個(gè)RCT的薈萃分析顯示，與安慰劑相比替羅非班能夠顯著降低ACS患者30天的死亡率（OR＝0.68；P＝0.001）及死亡或心肌梗死事件（OR＝0.69；P＜0.001），且不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。2011年JACC發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析，共納入22項(xiàng)RCT、10,123例行擇期PCI支架置入并常規(guī)使用噻吩吡啶＋阿司匹林的患者，結(jié)果顯示應(yīng)用GPI較安慰劑可顯著降低非致死性MI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（5.1％ vs. 8.3％，RR＝0.66，95%CI 0.55-0.79,P＜0.0001），且不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)（RR＝1.37，95%CI 0.83-2.25，P＝0.22）。

　　總的來說，GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑通過與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合抑制血小板凝集，從而抑制血栓形成，是一類強(qiáng)力、高效和特異的抗血小板藥物，在NSTE-ACS患者中有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)其有效性及安全性，國外指南也對其進(jìn)行了相關(guān)推薦，介入醫(yī)師應(yīng)根據(jù)指南及患者的實(shí)際情況合理應(yīng)用。