近日The Lancet發(fā)表了一篇綜述，回顧了近年癲癇治療領(lǐng)域的新進(jìn)展，包括更新的癲癇定義和分類，已有的抗癲癇藥物治療原則以及正在研究中的癲癇治療藥物靶點(diǎn)，并指出了未來癲癇研究的方向。

定義：國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）定義癇性發(fā)作為“腦內(nèi)神經(jīng)元同步活動異常增加而導(dǎo)致的癥狀/體征”，癲癇的定義為“大腦具有產(chǎn)生持續(xù)性癇性發(fā)作的傾向，并且伴有神經(jīng)系統(tǒng)、認(rèn)知功能、心理學(xué)以及社會學(xué)方面的后果”。然而，該定義在日常臨床實(shí)踐中并不適用。因此，去年ILAE制定了新的癲癇實(shí)用性定義，包括：

（1）至少兩次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，兩次發(fā)作間隔> 24 小時；

（2）一次非誘發(fā)（或反射性）發(fā)作及未來發(fā)作（未來 10 年內(nèi)）的可能性與兩次非誘發(fā)性發(fā)作后再發(fā)風(fēng)險相當(dāng)（至少 60%）；

（3）診斷為癲癇綜合征。

分類：2010年ILAE分類和術(shù)語委員會提出了癲癇的分類方法（總結(jié)1），詳細(xì)如下：

1. 全面性發(fā)作（雙側(cè)起源或者是迅速擴(kuò)展至雙側(cè)）：（1）強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作；（2）失神發(fā)作：典型失神、不典型失神、伴特殊形式的失神（肌陣攣失神、眼瞼肌陣攣）；（3）陣攣；（4）強(qiáng)直；（5）失張力；（6）肌陣攣：肌陣攣、肌陣攣失張力、肌陣攣強(qiáng)直。

2. 局灶性發(fā)作（單側(cè)起源）：根據(jù)以下一個或多個特征來分類（1）先兆；（2）運(yùn)動；（3）自主神經(jīng)；（4）有意識，有反應(yīng)；（5）可轉(zhuǎn)變?yōu)殡p側(cè)癲癇發(fā)作。

3. 不確定的發(fā)作（不能明確是全面性還是局灶性）：包括癲癇性痙攣及其他。

1. 高收入國家癲癇患病率為5-8‰，低收入國家中為10‰，農(nóng)村地區(qū)可能更高。這種地區(qū)性差異是由于癲癇相關(guān)危險因素差異所致，包括感染以及圍產(chǎn)期保健等。高收入國家中癲癇患者死亡率是普通人群2-5倍，而低收入國家中則高達(dá)37倍。癲癇發(fā)作后前5年死亡率最高。癲癇合并的神經(jīng)精神并發(fā)癥是導(dǎo)致死亡率增加的主要原因。

2. 合并癥：合并癥增加癲癇患者疾病負(fù)擔(dān)，并且影響藥物選擇和預(yù)后。約1/3患者伴有焦慮或抑郁，合并癥可以是原因（比如腦血管病導(dǎo)致癲癇）或結(jié)果（藥物導(dǎo)致的焦慮抑郁）；或者合并癥與癲癇具有共同的病因或致病機(jī)制。

3. 病理生理學(xué)：癇性發(fā)作是由于腦內(nèi)神經(jīng)元短暫異常同步化而干擾了正常神經(jīng)元傳導(dǎo)過程。這種干擾因起源部位不同而表現(xiàn)為不同的癥狀及體征；在癇性病灶中，由于神經(jīng)元興奮性增加或抑制性減少而導(dǎo)致癲癇發(fā)作（圖）。在癲癇的發(fā)作、傳播以及終止的過程中涉及不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

圖. 癲癇產(chǎn)生的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

癲癇的診斷主要基于患者以及知情者對于癲癇發(fā)作準(zhǔn)確和系統(tǒng)的描述，可能不需要特異性的檢查。近年來由于智能手機(jī)的發(fā)展，使得癲癇患者家屬能夠?qū)崟r記錄下癲癇發(fā)作過程；但仍然存在一些由于醫(yī)生不能鑒別癲癇與其他類似癲癇疾病而導(dǎo)致的誤診。

癲癇綜合征的診斷較為復(fù)雜，需要應(yīng)用多維度的標(biāo)準(zhǔn)以及不同的檢查方法，包括了解家族史和個人史、發(fā)病年齡、癲癇類型、神經(jīng)和認(rèn)知功能、12導(dǎo)心電圖以及腦電圖等。一般也需要進(jìn)行腦MRI檢查，除非是典型患者。如果懷疑是由其他原因所致，需要進(jìn)行血液檢查、腰穿和其他檢查。

近年診斷學(xué)方面的進(jìn)展包括影像學(xué)技術(shù)的改進(jìn)，應(yīng)用癲癇特異性成像序列和分析方法，使之能夠檢測出微小的致癇性病灶；明確了自身免疫性腦炎的新類型，而且遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)展有助于發(fā)現(xiàn)更多的致癲癇基因。

1. 一般治療原則：

總體來說，70%的患者在采用合適的藥物治療后能達(dá)到無癲癇發(fā)作（見總結(jié)2）。沒有任何一種單一的抗癲癇藥物可作為所有患者一線治療的最理想藥物，正如英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所指南中指出，治療選擇需要考慮患者癲癇類型、癥狀以及患者其他特征（見總結(jié)3）。

總結(jié)2. 優(yōu)化抗癲癇藥物治療的關(guān)鍵性決策步驟

（1）決定何時開始治療：開始抗癲癇藥物治療需要仔細(xì)評估患者風(fēng)險獲益，并結(jié)合患者或家屬的意見。大部分情況下，沒有刺激因素，存在至少兩次癲癇發(fā)作（發(fā)作間期大于24小時）就需要開始治療；如果是一次發(fā)作，但復(fù)發(fā)風(fēng)險很高時也需要治療。

（2）選擇最適合的抗癲癇藥物：選擇最可能控制癲癇且不良反應(yīng)最小的藥物。必須考慮年齡、性別、患者癲癇的類型、不良反應(yīng)、藥物相互作用、并發(fā)癥、禁忌證、給藥方式、價格、患者對癲癇復(fù)發(fā)和藥物不良反應(yīng)的態(tài)度等因素。

（3）優(yōu)化劑量：旨在以最低的藥物劑量控制癲癇發(fā)作。如果癲癇持續(xù)發(fā)作或出現(xiàn)不良反應(yīng)再調(diào)整劑量，規(guī)律監(jiān)測患者治療反應(yīng)。

（4）當(dāng)癲癇未控制時需要修正治療方案：排除治療不依從的患者。重新評估診斷正確與否以及癲癇分類。藥物難治性癲癇患者可能需要早期聯(lián)合治療，在聯(lián)合治療時需要注意藥物相互作用。也可早期考慮手術(shù)治療。評估合并癥并干預(yù)、平衡患者治療獲益和風(fēng)險、避免過度治療。

（5）管理無癲癇發(fā)作的患者：在癲癇發(fā)作停止2年后可考慮逐步停用抗癲癇藥物，但需要小心。應(yīng)該考慮到繼續(xù)治療的不良反應(yīng)、癲癇復(fù)發(fā)的預(yù)測因素、開車問題以及其他日常生活問題，并考慮患者及家屬的意見。

總結(jié)3. 不同癲癇類型主要抗癲癇藥物療效

（1）對部分性發(fā)作和大部分全面性發(fā)作均有效的藥物包括：

丙戊酸鈉、苯二氮卓類、苯妥英鈉/撲米酮（兩者對失神發(fā)作無效）、拉莫三嗪、左乙拉西坦（對強(qiáng)直性發(fā)作和失張力發(fā)作療效未證實(shí)）、托吡酯（失神發(fā)作療效未經(jīng)證實(shí)）、唑尼沙胺（針對大部分全面性發(fā)作的療效研究較少）、盧非酰胺（失神發(fā)作和原發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作療效未經(jīng)證實(shí)）、非爾氨酯（對失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、原發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的療效未經(jīng)證實(shí)）。

（2）主要對局灶性癲癇、伴或不伴繼發(fā)性全面發(fā)作癲癇有效的藥物包括：

卡巴咪嗪、苯妥英、奧卡西平、艾斯利卡西平（這些針對原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作也有效）、拉科酰胺、吡侖帕奈、瑞替加濱（愛原發(fā)性全面性癲癇中療效未經(jīng)證實(shí)）、加巴噴丁、普瑞巴林、氨己烯酸。

（3）對失神發(fā)作有療效的藥物：乙琥胺（對肌陣攣發(fā)作也有效）。

表1. 一線抗癲癇藥物治療的主要利弊

2. 新診斷為部分性癲癇的患者：

對于部分性發(fā)作的患者，新型抗癲癇藥物的療效并不如舊的藥物。這些新型抗癲癇藥物均有其獨(dú)特的特點(diǎn)，無酶誘導(dǎo)作用，在某些癲癇患者中可優(yōu)先選擇。

3. 新診斷為全面性發(fā)作的患者：

與部分性癲癇相比，全面性發(fā)作患者中單藥治療的研究更少。僅有的一項(xiàng)長期雙盲兒童失神發(fā)作研究顯示，乙琥胺癲癇緩解率與丙戊酸類似，且均優(yōu)于拉莫三嗪。另一項(xiàng)納入全面性發(fā)作和未明原因癲癇患者的研究指出，丙戊酸耐受性高于托吡酯，比拉莫三嗪更有效，可作為這些患者的首選用藥。

4. 耐藥性癲癇：

ILAE定義耐藥性癲癇為應(yīng)用至少兩種恰當(dāng)?shù)目拱d癇藥物，合理、足量的治療后仍失敗的癲癇。盡管沒有研究顯示多藥治療優(yōu)于單藥治療，然而在耐藥性癲癇患者中廣泛使用聯(lián)合多藥治療，且沒有增加更多的不良反應(yīng)。大約有1/3的患者無法達(dá)到持續(xù)無癲癇發(fā)作的治愈目標(biāo)，因此耐藥性癲癇的治療仍是目前的挑戰(zhàn)之一。

癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線治療方法為靜脈苯二氮卓類藥物治療，優(yōu)先選擇勞拉西泮。如果癲癇仍持續(xù)發(fā)作，可選擇的藥物包括苯妥英（或磷苯妥英）、苯妥英鈉、丙戊酸、左乙拉西坦以及拉科酰胺靜脈給藥。

癲癇手術(shù)治療包括切除、損毀或切斷腦組織之間的聯(lián)系等，對藥物難治性癲癇患者進(jìn)行手術(shù)切除治療需選擇合適的患者（表2）。美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（AAN）推薦“具有致殘性復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作，伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作的癲癇患者在一線抗癲癇藥物治療失敗后都可考慮轉(zhuǎn)診至癲癇手術(shù)中心治療”。

表2. 明確可行癲癇手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)和評估方法

隨著無創(chuàng)性影像學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更清楚的描述致癇性病灶區(qū)有利于改善癲癇患者手術(shù)預(yù)后。比如記憶性功能MRI可用于預(yù)測和最小化術(shù)后言語記憶功能損害，采用視放射纖維束成像可減少視野缺損風(fēng)險。

顱內(nèi)EEG檢查方法的有效性仍在研究中以便更精確地指導(dǎo)手術(shù)切除。其他方面的進(jìn)展還包括對癲癇網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更好的認(rèn)識，明確這些網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以及對整個致癇性病灶組織的切除可提高癲癇的治愈率。

神經(jīng)刺激術(shù)主要適用于那些不適合進(jìn)行手術(shù)的藥物難治性癲癇患者。迷走神經(jīng)刺激術(shù)應(yīng)用最為廣泛，研究顯示超過一半的癲癇患者發(fā)作率減少了50%；但不到5%的患者最終達(dá)到了無癲癇發(fā)作的治療目標(biāo)。新技術(shù)包括迷走神經(jīng)和三叉神經(jīng)經(jīng)皮刺激術(shù)，其療效需要進(jìn)一步研究證實(shí)。腦深部刺激術(shù)僅用于嚴(yán)重癲癇患者。

癲癇需要綜合治療，與其他疾病相比，癲癇的知識、診斷、治療、宣傳、教育、立法以及研究等各方面均存在不足和差距。未來研究的目標(biāo)應(yīng)該包括更好地理解癲癇發(fā)作過程、開發(fā)針對高危人群癲癇預(yù)防策略、明確耐藥性癲癇的機(jī)制、對難治性癲癇和致殘性合并癥患者開發(fā)更為有效和可能治愈的治療方法。

此外，還需要開發(fā)預(yù)測癲癇發(fā)作的生物標(biāo)志物，潛在的生物標(biāo)志物可能得益于影像學(xué)和電生理技術(shù)的發(fā)展。盡管需要繼續(xù)進(jìn)行更好的抗癲癇藥物的探索研究，但也更需要神經(jīng)保護(hù)以及針對致癇性病灶（預(yù)防癲癇發(fā)生）的治療策略（見總結(jié)4）。

總結(jié)4. 尚在研究中的可能具有預(yù)防（抗癲癇發(fā)生）或神經(jīng)保護(hù)作用的化合物

（1）抗癲癇藥物：某些已上市的抗癲癇藥物在動物模型研究中顯示具有抗癲癇發(fā)生或神經(jīng)保護(hù)的作用，包括苯妥英鈉、丙戊酸、左乙拉西坦、乙琥胺、托吡酯等。但尚未在人體研究中證實(shí)。

（2）飲食治療：某些動物研究顯示生酮飲食具有抗癲癇發(fā)生或神經(jīng)保護(hù)作用。

（3）腦低溫療法：作用機(jī)制可能包括減少腦內(nèi)炎癥、抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放、改變離子通道的激活狀態(tài)、延緩分解代謝的過程，在某些人體神經(jīng)保護(hù)性研究中初露曙光。

（4）抗氧化劑和自由基清除：正在研究中的藥物包括硫辛酸、腺苷、褪黑激素、依達(dá)拉奉以及維生素C和E。

（5）針對腦和外周性炎癥的免疫抑制性治療：研究中的藥物包括神經(jīng)-免疫親和素、mTOR抑制劑（雷帕霉素、依維莫司）、環(huán)氧化酶2抑制劑、阿那白滯素、白介素-1受體拮抗劑、米諾環(huán)素、類固醇制劑以及大腦低溫治療。

（6）谷氨酸神經(jīng)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑：可能的作用靶點(diǎn)包括代謝型谷氨酸受體亞單位-I阻滯或II-III激活，以及NMDA或AMPA受體拮抗劑。

（7）神經(jīng)營養(yǎng)因子受體激活劑：包括纖維母細(xì)胞生長因子2、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)肽Y、TrkB激酶抑制劑、促紅細(xì)胞生成素。

（8）抗凋亡藥物：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、米諾環(huán)素和某些抗癲癇藥物。

（9）腦刺激術(shù)：采用多皮層位點(diǎn)、皮層下位點(diǎn)以及外周性位點(diǎn)的電刺激或磁刺激術(shù)正在研究中。

（10）影響血腦屏障通透性的藥物：脫氧土霉素和米諾環(huán)素。

（11）mTOR通路抑制劑：雷帕霉素和依維莫司。

（12）細(xì)胞移植：神經(jīng)前體細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。

（13）抑制呼吸性堿中毒：有一項(xiàng)研究評估了5%CO2吸入的效果。

（14）其他：包括他汀類藥物、黃體酮衍生物、沙利度胺、孟魯司特。

本文來自丁香園神經(jīng)頻道。