臨床試驗方案設(shè)計的過程中，人們總是盡可能的考慮到各種可能影響試驗的因素，并制定標準操作規(guī)程，建立質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系，盡量避免及減少在試驗中可能出現(xiàn)違背及偏離方案的情況發(fā)生；但在試驗的執(zhí)行過程中，偏離試驗方案的情況往往不可避免。不同的國家或申辦者對于偏離方案的記錄與報告要求不盡相同。

• 方案違反分類與報告

藥物臨床試驗必須遵循 GCP原則、依從倫理委員會批準的試驗方案；任何有意或無意偏離或違反 GCP原則和試驗方案的行為叫做偏離方案(protocol deviation，PD)或違背方案(protocol violation，PV)。

1. 偏離方案分類

PD按發(fā)生的責任主體可分為：研究者／研究機構(gòu)不依從的 PD，受試者不依從導致的 PD，申辦者方面不依從的 PD；按嚴重程度可分為：輕微 PD (minor protocol deviations)和重要PD (major protocol deviations)。

重要 PD具有如下的一個或多個屬性：影響受試者安全與權(quán)益；影響受試者繼續(xù)參加試驗的意愿；影響數(shù)據(jù)質(zhì)量與完整性。輕微 PD一般沒有上述 3個屬性。重要 PD還可以進一步分類以采取相應(yīng)的行動，如需要在試驗實施的早期加以檢查和糾正的 PD，需要在發(fā)生后立即向倫理委員會報告的 PD等。重要 PD一般需要在臨床總結(jié)報告中報告，而輕微的 PD可以不在臨床總結(jié)報告中報告。

• 與科研不端行為鑒別

科研不端行為(scientificmisconduct)是指在臨床研究中故意偽造、篡改或刪除研究數(shù)據(jù)或記錄。偏離方案與科研不端行為的相同點在于兩者都有可能損害研究的科學有效性，區(qū)別在于科研不端行為不僅僅背離了方案，還違背了科學準則和職業(yè)道德。偏離方案可能是研究人員的問題，也可能是申辦者或受試者等其他方面的因素所致，而科研不端行為的責任主體是實施不端行為本人。大多數(shù)情況下偏離方案是可諒解的，但科研不端行為是絕不可接受的

2. 偏離方案的危害

偏離方案的情況千差萬別，因此產(chǎn)生的后果不一；有的偶然發(fā)生的偏離方案僅影響了個別非主要觀察指標的數(shù)據(jù)，不足以影響研究的分析結(jié)果與結(jié)論；有的偏離方案情況雖然程度嚴重，但僅發(fā)生一、兩次，及時避免重復發(fā)生后，危害性也是可控的；如果一項研究發(fā)生過多的偏離方案，或同一偏離方案情況反復發(fā)生，特別是發(fā)生嚴重的 PD，就極有可能違背醫(yī)學研究倫理道德或破壞研究的科學性和研究結(jié)論的可信度與可靠性。

3. 偏離方案情況舉例

3.1 重要PD（Major PD）

受試者不符合任一條納入標準，或符合任一條排除標準但被納入試驗。

受試者在試驗過程中發(fā)生了符合中止試驗標準的情況，但沒有退出試驗。應(yīng)提前中止試驗的情況如：化驗指標變得顯著異常，患者撤銷了知情同意，患者懷孕，患者發(fā)生了終點事件或患者不符合進入下一階段研究的標準等。

未能按照方案要求進行安全性指標、主要療效指標或關(guān)鍵的次要療效指標的檢查，從而對研究的科學性產(chǎn)生影響。包括：① 在方案規(guī)定的時間窗外做上述的檢查，導致了不能按方案繼續(xù)用藥，主要或關(guān)鍵的次要療效指標數(shù)據(jù)變得不適宜進入統(tǒng)計分析時，構(gòu)成重要 PD。② 不符合方案對檢查操作的具體要求，如方案測量血壓是在休息 10 min后右臂測量，患者沒有休息到10 min或左臂測量。③ 沒做安全性指標的檢查，使患者面臨安全風險，如在服用有潛在心臟風險的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風險的研究藥物的試驗中，沒有監(jiān)測肝功能等。如果因為提前中止試驗(患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗)，中止后的檢查未做不構(gòu)成 PD。

受試者接受了不正確的治療或劑量，達到了影響受試者安全或統(tǒng)計分析的程度。包括：① 明顯的不依從研究藥物劑量要求，包括方案規(guī)定的劑量水平和服藥時問和／或漏服研究藥物。方案中應(yīng)清楚的規(guī)定劑量不依從達到何種程度時需要中止患者參加試驗，如少服了 x％的方案規(guī)定劑量。② 與暫停藥物有關(guān)的 PD，如方案規(guī)定符合某些標準時要暫停用藥，患者符合了暫停用藥標準卻在繼續(xù)服藥。③ 服錯藥物，如隨機化或配藥環(huán)節(jié)出錯，患者得到錯誤的(研究或?qū)φ?/span>)治療。④ 超劑量用藥：方案或研究者手冊中應(yīng)有超劑量的定義。是否構(gòu)成重要 PD，取決于超劑量的情況是否影響了受試者的安全或統(tǒng)計分析。

值得注意的是：由于不良事件而中止研究藥物不構(gòu)成 PD；按照方案規(guī)定，因為不良事件而暫停研究用藥，隨后又重新開始服藥的，也不構(gòu)成PD；但是如果方案規(guī)定要暫停用藥的情況下，患者仍在繼續(xù)用藥，和／或暫停用藥后，方案規(guī)定的重新開始服藥的標準尚未達到時就讓患者又開始用藥，就構(gòu)成了PD。

受試者服用了方案規(guī)定的“禁止的合并用藥”，包括：① 方案應(yīng)清楚而具體地規(guī)定所有不允許使用的藥物／治療，以及服用了“禁止的合并用藥”應(yīng)采取的措施(如在中止研究的標準中說明)。②方案應(yīng)清楚地規(guī)定多少量的“禁止的合并用藥”是允許／可接受的。

在方案實施中，發(fā)生任何嚴重違反 GCP的原則。主要類別有：① 獲取知情同意的過程不適當，如由非授權(quán)的研究人員取得知情同意，知情同意版本更新后沒有再次獲得患者的知情同意或再次獲得知情同意的時間嚴重滯后，知情同意書填寫／簽署不規(guī)范(如簽名／日期不全，對提問回答的勾選不是由受試者本人完成的，簽署不真實的日期等)，有證據(jù)表明獲得的同意不符合完全告知，充分理解，自主選擇的原則。②試驗藥物管理不當，如藥物的運輸、接收、分發(fā)、使用／計數(shù)沒有記錄；過期藥物仍發(fā)給患者服用；把研究藥物給非合格的受試者服用；不具備相應(yīng)資格的人員開試驗藥處方給受試者；研究藥物存儲不安全或條件不符合方案規(guī)定；研究藥物標簽不合格等。③ 檢驗標本處理不當，如每一標本應(yīng)有惟一的標識以標記到受試者和檢測時點，并有標本采集、運輸、檢測、報告和數(shù)據(jù)傳輸?shù)臉藴柿鞒?，這其中的任一環(huán)節(jié)出錯，使檢查結(jié)果關(guān)聯(lián)到錯誤的受試者或時點時構(gòu)成重要 PD。④ 主要研究者(principleinvestigator，PI)不履行其職責，如 PI在申辦者授權(quán)開始試驗前納入受試者；PI在方案修正后，未及時執(zhí)行新的方案；PI對研究人員的監(jiān)管不力，如使用不合格的研究人員或培訓不充分等。⑤ 不遵循嚴重不良事件報告的規(guī)定，如不良事件達到嚴重的等級卻未按嚴重不良事件報告；沒有在規(guī)定的時間內(nèi)向有關(guān)方面報告；研究者經(jīng)常不對嚴重不良事件與研究藥物的因果關(guān)系做出判斷。

3.2 輕微 PD (minor PD)

訪視／觀察／檢查在時間窗外，但不影響受試者按方案繼續(xù)使用研究藥物，或不影響對主要療效和關(guān)鍵的次要療效指標評價的有效性。

方案規(guī)定觀察的數(shù)據(jù)點或?qū)嶒炇覅?shù)缺失而導致數(shù)據(jù)的指缺失，但不影響主要療效或關(guān)鍵的次要療效或安全性指標結(jié)果。如方案中規(guī)定收集的指標沒有設(shè)計在病例報告表中，某研究機構(gòu)不具備某實驗室指標的檢查條件等。

觀察／評價不全，但不影響主要或次要關(guān)鍵療效或安全結(jié)果，如在非高血壓的臨床試驗中，忘記測量血壓。

4. 偏離方案的記錄與報告

根據(jù)我國食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，倫理委員會應(yīng)要求申辦者和／或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明 。向倫理委員會報告 PD，一般為定期報告，當發(fā)生嚴重偏離方案時才要求立即報告。此外，不同倫理委員會的要求會有所差別，如有的倫理委員會要求報告本機構(gòu)發(fā)生的所有偏離方案的情況，也有許多倫理委員會僅要求報告影響受試者的健康和權(quán)益或影響研究的科學有效性的偏離方案情況。

監(jiān)查員在監(jiān)查時，如果發(fā)現(xiàn)偏離方案時應(yīng)做好記錄。有的試驗針對違反方案要求填寫“違反方案記錄表”，詳細記錄發(fā)現(xiàn)的時間、事件發(fā)生的時間及過程、原因及相應(yīng)的處理措施，并通報倫理委員會及申辦者。由于需通報倫理委員會，有個別研究者不太愿意填寫“違反方案記錄表”，有的甚至為了不想填這個表，干脆否認違反方案這一事件。其實相當一部分違反方案的原因不在于研究者，我們只要冷靜分析事件的原委，避免今后再發(fā)生類似事件即可。至于通報倫理委員會，只是為了防止嚴重違反方案，使倫理委員會能夠及時介入，真正起到監(jiān)督的作用，而不是審查完方案，倫理委員會的作用就結(jié)束了。

“違反方案記錄表”由研究者或監(jiān)查員填寫，并用郵件形式發(fā)給試驗醫(yī)學顧問審查，并提出建議，并由申辦者批準該受試者是否能進行試驗。這個表格的優(yōu)點是可以認真而慎重對待每個方案的事件，而且一旦在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)，就即時進行通報，從而使違反方案第一時間即得到糾正：①受試者該退出試驗，就退出試驗，不至于對受試者造成損害，從而保障受試者的權(quán)益；②其次，對試驗質(zhì)量而言，避免問題擴大化，出現(xiàn)大量違反方案的情況，避免對整個試驗數(shù)據(jù)造成大范圍的影響。③使研究者重新審視違反方案的事件，從而引起重視，避免類似情況再次發(fā)生。

在臨床試驗的開展過程中，方案偏離/違背是難以避免的。及早地發(fā)現(xiàn)偏離方案的情況并采取措施有利于臨床試驗的順利開展。但是由于實際情況的限制，研究者往往不能自發(fā)的發(fā)現(xiàn)、記錄和報告操作過程中的方案偏離，因此申辦方/CRO的項目成員則需要相應(yīng)的方案偏離管理措施并落實到位，

對偏離方案的管理措施：

設(shè)計方案時用清晰的語言描述，考慮到可能的偏離方案情況，以最少化偏離方案發(fā)生的方式去設(shè)計方案，并使可能發(fā)生的偏離方案情況能夠被簡單、清楚地發(fā)現(xiàn)和確認。研究開始前或早期在方案或?qū)ｉT的文件中列出試驗中可能出現(xiàn)的

PD清單和管理計劃，可擬定如下屬性進行參考：

① PD的類別：

a.知情同意；

b.受試者合格性及入選研究；

c. 伴隨用藥；

d. 實驗室評估；

e. 研究操作規(guī)程；

f. 隨機化；

g. 患者依從性；

h. 有效性；

i. 原始數(shù)據(jù)；

j. 法規(guī)或倫理批準

② 嚴重程度：按照輕中重進行分類。該分類可以由監(jiān)查員進行初定，項目經(jīng)理在審閱方案違反/偏離的過程中與醫(yī)學顧問等進行討論定稿。

③ PD的管理：

監(jiān)查員層面：

• 在監(jiān)查訪視中，監(jiān)查員對于研究中心所出現(xiàn)的方案偏離進行匯總并在監(jiān)查報告和方案偏離列表中進行匯報。

• 對于本中心出現(xiàn)的方案偏離,監(jiān)查員應(yīng)當同研究者進行討論。在確認方案偏離相應(yīng)記錄正確無誤的情況下，由主要研究者簽字確認。

• 如果需要，則監(jiān)查員應(yīng)針對方案偏離的情況進行研究者的再培訓，并做好培訓記錄的工作。

PM層面：

首先在項目開始階段，項目經(jīng)理應(yīng)與申辦方，統(tǒng)計師以及組長單位PI等各方參與者進行充分的溝通，對于在項目進行過程中可能發(fā)生的方案偏離及其處理措施制定預案（CAPA）。

》》》CAPA（Corrective Action and Preventive Action）：糾正預防措施。一個系統(tǒng)的、標準的、有效的CAPA可以保證：

• 對于已發(fā)生的方案偏離進行規(guī)范糾正；

• 降低已識別的項目潛在風險；
  

• 減少試驗進行過程中同類型方案偏離的發(fā)生；

• 使試驗過程更嚴謹，持續(xù)性更好，提高客戶滿意度；

• 對于方案偏離的根本原因有了書面追蹤的軌跡性文件。

其次在項目進展過程中，

• 項目經(jīng)理需要匯總審閱各中心監(jiān)查員反饋的方案偏離，討論確定相應(yīng)的嚴重程度和需要采取的措施。

• 對于匯總整理后的方案偏離列表，分享給項目組成員，規(guī)范項目偏離的記錄和所需采取的措施。

• 某些方案偏離可能是由于方案設(shè)計不足所導致的，項目經(jīng)理則應(yīng)該溝通申辦方討論修訂方案的具體事宜。

• 對于定稿的方案偏離列表需要告知監(jiān)查員提供給研究者，定期完成倫理委員會的備案。

• 對于因研究者／研究機構(gòu)的重大或持續(xù)不依從方案的情況，項目經(jīng)理需要及時和申辦方進行相關(guān)溝通，提出包括關(guān)閉該中心在內(nèi)的有效處理措施。

研究者層面：

研究者層面應(yīng)該如何對待方案偏離呢？

首先應(yīng)該向研究者傳達臨床試驗的概念，明確臨床試驗不同于臨床的醫(yī)療行為。無論是由于對方案的不熟悉還是臨床醫(yī)療的習慣，對于發(fā)生的方案偏離必須記錄，并且定期完成向倫理委員會的匯報。

研究者負責管理試驗中的受試者，那么在發(fā)現(xiàn)方案偏離之后，對應(yīng)的病人是否還可以繼續(xù)研究呢？怎樣的情況才會剔除病人呢（Elimination）

首先需要明確的是：不是所有違反方案都要求受試者退出試驗，一般在發(fā)生方案偏離后會對受試者繼續(xù)按照方案進行的風險收益比進行評價，如果繼續(xù)按照方案執(zhí)行對于受試者的風險超過其受益，甚至對受試者造成危害，則不再按照方案對受試者進行給藥。這也是為什么方案偏離需要向倫理委員會—其首要職責是保護受試者權(quán)益—匯報的原因。但是，由于方案違反而導致剔除的受試者屬于極少數(shù)。

》》》同時在這里簡單普及一下統(tǒng)計知識，

意向分析(Intention to Treat，ITT)定義和原則主要指分配到任一組中的受試者都應(yīng)當作為該組成員被隨訪、評估和分析。ITT原則意味著臨床試驗的原始分析應(yīng)該包括所有經(jīng)過隨機安排的受試者。

“全分析集”(Full analysis sets)和“符合方案集”(Per-protocol Sets)的概念：“全分析集”和“符合方案集”是比ITT原則更可能接近于理想狀態(tài)，通過對所有隨機受試者的數(shù)據(jù)做最少和公正的剔除， 比如如果該受試者有偏離方案的情況。不納入分析?！叭治黾笔窃谟诒３衷茧S機化數(shù)據(jù)集的完整性，違反方案的受試者都不應(yīng)納入分析，但是目前絕大多數(shù)的新藥試驗都會同時分析ITT及“符合方案集”。

因此，也有必要注意， 當我們談到受試者是否應(yīng)該退出試驗時，應(yīng)考慮到：

①受試者雖然停止使用藥物，但繼續(xù)完成停藥后的隨訪，完成了試驗(未退出試驗)。

②受試者停止使用藥物，而停藥后的隨訪也一并取消(退出試驗)。

違反方案時受試者究竟該如何處置，沒有什么統(tǒng)一的標準。各項目對違反方案情況的處理也是具有很高的特異性，處理各有不同，所以監(jiān)查員需要保證研究者熟悉方案并對方案偏離的預防和糾正有良好的意識。

最后，項目進入統(tǒng)計階段，數(shù)據(jù)庫鎖庫之后，項目經(jīng)理需要匯總整個項目的方案偏離總結(jié)列表。同時在臨床總結(jié)報告中也需要專門說明研究中發(fā)生的各個方案偏離及其對研究結(jié)果的影響。