2010年EASL肝硬化腹水治療指南解讀

-----Interpretation of 2010 EASL Treatment Guidelines for Patients with Cirrhosis

延伸閱讀：《國際肝病》2009年8月第7期（總第26期）《2009年美國成人肝硬化腹水診治指南解讀》

無并發(fā)癥的腹水
腹水的評估與診斷
      在西歐或美國，大約75%的腹水患者為肝硬化腹水，其余可為惡性腫瘤、心力衰竭、結核、胰腺疾病等其他疾病所致。
      腹水初步評估應包括病史、體格檢查、腹部超聲、肝腎功能、血、尿電解質和腹水分析。
國際腹水俱樂部建議：無并發(fā)癥腹水的治療應建立在量化標準上（見表1），本指南同意該建議，而《2009年美國肝硬化腹水診治指南》則沒有關于腹水分級的描述。

      診斷性腹腔穿刺術對于明確腹水原因是必不可少的，并且有助于排除肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）。血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）≥11 g/L有助于診斷門脈高壓性腹水，準確性97%。腹水總蛋白濃度＜15 g/L 發(fā)生SBP 的風險增加，因此腹水總蛋白濃度可用于評估SBP 風險。腹水中性粒細胞計數有助于排除SBP。所有腹水患者均應床邊接種腹水（10 mL）至血培養(yǎng)瓶中。
      ★推薦意見
      ①所有新發(fā)2 級或3 級腹水、腹水加重或合并肝硬化并發(fā)癥的住院患者，均應行診斷性腹腔穿刺術（Level A1）。
      ②應采用中性粒細胞計數和腹水培養(yǎng)（床邊接種入血培養(yǎng)瓶）排除細菌性腹膜炎（Level A1）。
      ③腹水總蛋白濃度的測定很重要，濃度＜15 g/L 的腹水患者發(fā)生SBP 風險增加（Level A1），對此類患者可以通過預防性使用抗生素避免SBP發(fā)生（Level A1）。
      ④當肝硬化腹水診斷依據不足，或不能確定肝硬化是否為腹水的原因時，血清－腹水白蛋白梯度有助于鑒別（Level A2）。
腹水預后
      肝硬化腹水形成提示預后不良。其他提示預后不良的指標還包括：低血鈉、低血壓、血肌酐升高和低尿鈉。
      ★推薦意見
      由于肝硬化患者出現2 級或3 級腹水提示預后不良，因此應考慮肝移植作為后備治療選擇（Level B1）。
無并發(fā)癥腹水的處理
      肝硬化腹水患者常并發(fā)頑固性腹水、SBP、低鈉血癥或肝腎綜合征（HRS）。未出現這些腹水并發(fā)癥的腹水稱之為無并發(fā)癥腹水。
1 級或少量腹水
      目前尚無1 級腹水自然病程發(fā)展的數據，也不了解其進展至2 級或3 級腹水需要多久。
2 級或中量腹水
      中量腹水患者除非合并其他并發(fā)癥，一般不需要住院治療。治療主要針對拮抗腎鈉潴留以達到負鈉平衡，可通過減少攝鈉和使用利尿劑增加腎鈉排泄來實現。直立體位可激活鈉潴留系統(tǒng)、減少腎灌注，但由于沒有足夠臨床證據表明絕對臥床休息能改善腹水，因此不推薦絕對臥床。
      限鈉  大約10%?20%肝硬化腹水患者通過減少攝鈉可達到負鈉平衡，特別是初發(fā)患者。雖然目前尚無限鈉與非限鈉治療等臨床對照研究，但普遍的觀點認為應該適當限鈉（約80?120 mmol/d）。不推薦過度嚴格限鈉，因為其可能損害營養(yǎng)狀況。稀釋性低鈉血癥患者應該限制液體攝入。
      ★推薦意見
      ①適量限制攝鈉是腹水治療的重要組成（鈉攝入80?120 mmol/d，相當于鈉4.6?6.9 g /d）（Level B1）。該攝入量相當于不在飲食中添加額外的鈉鹽。
      ②沒有足夠的證據把臥床作為腹水治療的一部分。沒有數據支持血鈉正常的腹水患者需要限制液體入量（Level B1）。
      利尿劑  證據表明，肝硬化腹水患者腎鈉潴留主要是由于近端和遠端腎小管鈉重吸收增加，而不是濾過減少。遠端腎小管鈉重吸收增加主要與醛固酮增加有關，因此腹水治療中醛固酮拮抗劑比袢利尿劑更有效，應作為首選。醛固酮起效較慢，醛固酮拮抗劑的劑量推薦每7天增加1次。作用于集合管的利尿劑阿米洛利療效較醛固酮拮抗劑差，僅用于不能耐受醛固酮拮抗劑治療的腹水患者。
      采用醛固酮拮抗劑應單獨治療還是聯(lián)合袢利尿劑（如呋塞米）治療在腹水治療中長期存在爭論。兩項研究未得出一致的結果，可能與每項研究中患者人群的差異有關，特別是包括首發(fā)的腹水患者所占的比例可能導致不同的結果?？梢钥隙ǖ氖牵喝┕掏卓箘┖瓦蝗茁?lián)合治療更適用于復發(fā)的腹水患者。初發(fā)腹水患者治療初始建議單用醛固酮拮抗劑（螺內酯100 mg/d），治療無應答者每7 天加量一次，直至劑量達到400 mg/d。所有接受利尿劑治療的患者，劑量均需根據體重變化進行調整：無水腫患者每日體重下降≤0.5 kg/d；水腫的患者每日體重下降≤1 kg，以防止利尿劑誘發(fā)的腎功能衰竭和/或低鈉血癥。腹水減少后，應相應減少利尿劑用量，直至最小維持量，以避免藥物并發(fā)癥出現。戒酒是酒精性肝硬化患者腹水治療的關鍵。
      利尿劑治療的并發(fā)癥  利尿劑的使用可能引起一些并發(fā)癥如腎功能衰竭、肝性腦病、電解質紊亂、男性乳房發(fā)育和肌肉痙攣。血容量不足導致的腎功能衰竭最為常見，通常是過度利尿的結果。利尿常被認為是肝性腦病的誘因，但具體作用機制尚不清楚。單獨使用袢利尿劑可誘發(fā)低鉀血癥，醛固酮拮抗劑或其他保鉀利尿劑可導致高鉀血癥，特別是在有腎損害的患者中。低鈉血癥是利尿治療的另一種常見并發(fā)癥，血鈉低至何種水平時應停用利尿劑尚存在爭議，然而，大多數專家認為血清鈉低至120?125 mmol/L 時，應暫時停用利尿劑。醛固酮拮抗劑的使用常伴發(fā)男性乳房發(fā)育，但通常無需停藥。利尿劑還可引起肌肉痙攣，嚴重時應減少或停用利尿劑，輸注白蛋白可緩解癥狀。
      并發(fā)癥多于利尿治療的第1周出現。因此，這段時期應監(jiān)測血肌酐、血鈉、血鉀濃度，但不需要常規(guī)檢測尿鈉，只有對利尿劑治療無應答者才需要監(jiān)測尿鈉，以評估利尿劑治療的效果。
      ★推薦意見
      ①初發(fā)的2 級（中量）腹水患者應接受單純的醛固酮拮抗劑治療，如螺內酯，起始劑量100 mg/d；如無應答，每7 天加量一次（每次100 mg）直至最大劑量400 mg/d （Level A1）。
      ②使用醛固酮拮抗劑治療無應答者（每周體重下降＜2 kg）及治療后出現高鉀血癥者均應聯(lián)合呋塞米治療，初始劑量為40 mg/d，逐步增加至最大劑量160 mg/d（每次加量40 mg）（Level A1）。
      ③應經常檢測利尿劑治療患者的生化指標，特別是在治療的第1個月（Level A1）。
      ④復發(fā)的腹水患者應接受醛固酮拮抗劑和呋塞米聯(lián)合治療，根據治療的應答情況逐漸增加劑量，劑量如前所述 （Level A1）。
      ⑤推薦無水腫患者利尿劑治療后每日體重下降最大≤0.5 kg，水腫患者不超過1 kg （Level A1）。
      ⑥利尿劑治療的長期目標是以最低劑量維持無腹水狀態(tài)。因此，一旦腹水消退，應盡可能減少用量并最終停用（Level B1）。
      ⑦出現腎損害、低鈉血癥或血清鉀濃度異常的腹水患者，應慎重開始利尿劑治療，并密切監(jiān)測生化指標。目前尚無足夠的數據顯示腎損害和低鈉血癥達到何種嚴重程度時應禁止利尿劑治療。開始利尿劑治療前，應糾正血清鉀水平。明顯肝性腦病的患者通常禁用利尿劑治療 （Level B1）。
      ⑧出現重度低鈉血癥（血清鈉＜120 mmol/L）、進行性腎功能衰竭、肝性腦病加重或嚴重的肌肉痙攣時，應停用利尿劑 （Level B1）。
      ⑨重度低鉀血癥（<3 mmol/L）應停用呋塞米；重度高鉀血癥（>6 mmol/L）應停用醛固酮拮抗劑 （Level B1）。
3 級或大量腹水
      3 級腹水患者首選腹腔穿刺大量放液（LVP）治療。與利尿劑相比，LVP 聯(lián)合白蛋白輸注較利尿劑更為有效、安全，但就再入院或生存率而言，兩種治療方法之間并無差異。
      大量放腹水可引起有效血容量減少，稱為腹腔穿刺術后循環(huán)障礙（PPCD）。PPCD對維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)不利，可導致腹水迅速重新積聚，其中20%患者可發(fā)生肝腎綜合征（HRS）和/或稀釋性低鈉血癥，而且由于肝血管床的縮血管系統(tǒng)作用導致門脈壓力增加，同時可能致生存率縮短。預防循環(huán)障礙最有效的方法是同時輸注白蛋白。與其他血漿擴容劑（右旋糖酐-70，聚明膠肽）相比，白蛋白能更有效地預防PPCD，尤其在腹腔穿刺放腹水>5 L 時，白蛋白較其他血漿擴容劑更為有效。近期一項衛(wèi)生經濟分析也提示，LVP 后輸注白蛋白有更好的成本效益比。但盡管如此，隨機試驗并未發(fā)現它們存在生存率的差異。
      一般認為，除包裹性腹水之外，LVP 無禁忌證，但應在嚴格的無菌條件下執(zhí)行。LVP 出血并發(fā)癥并不多見，無資料支持在LVP之前輸注新鮮冰凍血漿或血小板。盡管如此，對于嚴重凝血障礙的患者仍應慎重，有彌散性血管內凝血存在時應避免行LVP。
      ★推薦意見
      ①腹腔穿刺大量抽液（LVP）是大量腹水（3 級腹水）患者的一線治療方案（Level A1）。LVP 應一次完成（Level A1）。
      ②LVP 應聯(lián)合輸注白蛋白（1 L腹水：白蛋白8 g）以預防LVP后循環(huán)障礙（Level A1）。
      ③LVP >5 L 的患者，不推薦使用白蛋白以外的其他血漿擴容劑，因為它們不能有效預防腹腔穿刺術后循環(huán)障礙（Level A1）。
      ④LVP <5 L 的患者，腹腔穿刺術后循環(huán)障礙發(fā)生風險較低，然而，一般認為，考慮到血漿擴容劑替代的問題，這些患者仍應輸注白蛋白 （Level B1）。
      ⑤LVP 后，為預防腹水復發(fā)，患者應接受最低劑量利尿劑治療（Level A1）。
腹水患者的藥物禁忌證
      肝硬化腹水患者使用非甾體類抗炎藥（NSAID）有發(fā)生急性腎衰竭、低鈉血癥和利尿劑抵抗的風險。腎臟前列腺素合成受到抑制，導致腎灌注下降、腎小球濾過率受損是主要原因。因此，肝硬化腹水患者不推薦使用NSAID。
      血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）可誘導動脈低血壓和腎衰竭，α1 腎上腺素受體阻滯劑加重腹水和/或水腫，潘生丁可誘導腎功能損害，氨基糖苷類抗生素腎毒性發(fā)生率高，此類藥物均應避免使用。對比劑誘導的腎毒性也是住院患者發(fā)生腎衰竭的常見原因之一，但肝硬化腹水而腎功能大致正常的情況下，對比劑的使用并不增加腎損害的風險。
      ★推薦意見
      ①腹水患者禁用NSAID，因為增加了發(fā)生鈉潴留、低鈉血癥和腎功能衰竭的風險（Level A1）。
      ②減少動脈壓或腎血流的藥物，如ACEI、血管緊張素2 受體拮抗劑或α1 腎上腺素受體阻滯劑通常不推薦用于腹水患者，因為增大了腎損害的風險（Level A1）。
      ③氨基糖苷類抗生素的使用增加腎功能衰竭的風險，因此僅用于其他抗生素治療無效的感染患者（Level A1）。
      ④無腎功能衰竭的腹水患者，造影劑的使用并不增加腎損害的風險 （Level B1）。
      ⑤關于在腎功能衰竭的患者中使用對比劑尚無充足的資料。盡管如此，對比劑仍需謹慎使用，并推薦常規(guī)預防腎損害（Level C1）。

頑固性腹水
頑固性腹水患者的評估
      按照國際腹水俱樂部的標準，頑固性腹水定義為“腹水治療后不能消退或治療后（如LVP 后）早期復發(fā)而不能通過藥物治療有效預防”。頑固性腹水的診斷標準見表2。

      難治性腹水患者的中位生存期約為6 個月。終末期肝病模型（MELD）評分系統(tǒng)可預測肝硬化患者的生存率，頑固性腹水患者盡管MELD 評分相對較低（如<18）也可能預后不良，應優(yōu)先考慮肝移植。
      ★推薦意見
      ①僅在無相關并發(fā)癥如出血或感染的穩(wěn)定腹水患者中評估利尿劑和限鹽治療的應答（Level B1）。
      ②頑固性腹水患者預后較差，因此應考慮肝移植（Level B1）。
頑固性腹水的治療
腹腔穿刺大量抽液
      大量數據表明，重復LVP 是治療頑固性腹水的一種安全有效的方法。
頑固性腹水患者的利尿劑治療
      出現利尿劑誘導的并發(fā)癥（肝性腦病、腎損害或電解質紊亂）的患者應停用利尿劑。其余患者，僅在利尿劑治療下尿鈉>30 mmol/d時，才可繼續(xù)使用利尿劑。）
經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)
      TIPS 通過在高壓力的門靜脈區(qū)域和低壓力的肝靜脈區(qū)域之間置入支架以降低門脈系統(tǒng)壓力，可有效控制腹水復發(fā)，與LVP 相比，不能有效提高生存率。雖然TIPS有助于改善生活質量，但隨機研究表明，其改善程度與重復LVP 聯(lián)合白蛋白治療的患者相似。TIPS 術后主要并發(fā)癥是肝性腦病，30%?50%患者可出現，其他并發(fā)癥包括分流處血栓形成和狹窄。由于在療效及安全性方面的資料不足，TIPS不推薦用于非常晚期肝臟疾病或合并有嚴重肝外疾病的患者。TIPS可能對有癥狀的肝性胸水復發(fā)有幫助，但其結果與肝功能及年齡密切相關。
腹腔靜脈轉流術
      由于并發(fā)癥發(fā)生率高，目前，這一方法已很少用于治療頑固性腹水。
其他治療
      血管收縮藥物（如α1 腎上腺素受體激動劑米多君或特利加壓素）可能改善有或無頑固性腹水患者的循環(huán)及腎功能，但缺乏大樣本的隨機對照研究。選擇性抗利尿激素V2 受體拮抗劑（如Vaptans）聯(lián)合固定劑量的利尿劑，呈現出與體重減輕有關的血清鈉水平改善相關，并有報道指出有助于LVP 后腹水復發(fā)消退，但有數據提示可能與治療相關的發(fā)病率和死亡率的增長相關。
      ★推薦意見
      ①重復LVP + 白蛋白（1L 腹水：8g 白蛋白）是頑固性腹水的一線治療方法（Level A1）。
      ②利尿劑治療后，尿鈉未達到30 mmol/d的頑固性腹水患者，應終止利尿劑治療。TIPS 可有效治療頑固性腹水，但發(fā)生肝性腦病風險高，與LVP 相比，不能有效提高生存率（Level A1）。
      ③TIPS應該被考慮用于那些反復LVP 及腹腔穿刺術無效（如包裹性腹水）的患者（Level B1）。
      ④TIPS 后腹水的消退較慢，多數患者需要持續(xù)應用利尿劑和限鈉（Level B1）。
      ⑤TIPS不被推薦用于嚴重肝功能衰竭（血清膽紅素>50 mg/L，INR>2 或Child-Pugh 評分>11，肝性腦病分級≥2 級或慢性肝性腦?。?，伴有活動性感染、進行性腎衰竭或嚴重心肺疾病的患者（Level B1）。
      ⑥在特定的患者中，TIPS 可能對有癥狀的肝性胸水復發(fā)有幫助（Level B2）。