趙水平 陳雅琴

中華內(nèi)科雜志2015年4期

他汀類藥物通過抑制肝細胞內(nèi)膽固醇合成，可有效降低血膽固醇特別是LDL–C濃度，延緩甚或消退動脈粥樣硬化斑塊，明顯減少冠心病的發(fā)病率和死亡率。

由于這類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的一級和二級預(yù)防中作用十分顯著，是干預(yù)血脂異常、預(yù)防ASCVD的一線基礎(chǔ)用藥，臨床應(yīng)用十分廣泛。

然而，人體血脂代謝十分復(fù)雜，存在許多血脂合成和分解途徑及相關(guān)酶或受體，單一作用靶點的他汀類藥物不可能完全解決血脂代謝異常的問題。其次，部分患者服用他汀類藥物可出現(xiàn)較為嚴重的肌病、肝損害或其他不良反應(yīng)，即所謂的'他汀類藥物不耐受者'，迫切需要其他類型的調(diào)脂藥物。

目前，在臨床上雖有許多類調(diào)脂藥可供選用，但對其評價存在較大分歧。為更為有效、合理防控好血脂異常，有必要客觀評價非他汀類調(diào)脂藥臨床應(yīng)用的地位。

一、降膽固醇為主的調(diào)脂藥

1．膽固醇吸收抑制劑：

這類藥物是通過抑制腸道內(nèi)食物和膽汁中膽固醇的吸收，降低血膽固醇水平。依折麥布是第一個也是目前臨床僅有的一個腸道膽固醇吸收抑制劑。

依折麥布(10 mg/d)可降低血LDL–C 17%～23%，同時使TG降低約5%, HDL–C水平升高約3.5%。

曾有兩篇發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N Engl J Med)上的'經(jīng)典烏龍'文章欲將此藥打入冷宮。

其一是： 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療家族性高膽固醇血癥(ENHANCE)^[1]研究(促進動脈粥樣硬化消退臨床試驗)結(jié)果顯示，聯(lián)合辛伐他汀/依折麥布(80 mg/10 mg)雖然大幅度地降低了LDL–C濃度(降至3.67mmol/L即141.3 mg/dl，降低56%)，但并沒有觀察到頸動脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT，研究者認定其可反映人體內(nèi)的動脈粥樣硬化病變)有進一步改善。

其二是：提高HDL–C或降低LDL–C對于動脈生物學(xué)效應(yīng)的影響研究(ARBITER 6–HALTS)，結(jié)果同樣顯示，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用依折麥布對cIMT無影響^[2,3]。

兩項研究的陰性結(jié)果顯然與以下因素相關(guān)：(1)所采用的觀察指標cIMT反映是動脈硬化，而非動脈粥樣硬化的改變；(2)受試人群的cIMT值在正常范圍，限制了干預(yù)方法顯示差異的能力。

兩項新的研究證實，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物具有強效降低膽固醇作用，且能有效減少心血管疾病臨床終點事件。

心臟和腎臟保護研究(SHARP)^[4]結(jié)果顯示，慢性腎臟疾病患者聯(lián)合應(yīng)用依折麥布與辛伐他汀治療顯著降低主要心血管病事件的發(fā)生(包括心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血運重建)。

2014年美國心臟協(xié)會(AHA)年會上公布，Vytorin有效性國際臨床研究(IMPROVE–IT研究)將18000例穩(wěn)定性急性冠狀動脈綜合征患者隨機分為辛伐他汀(40 mg)治療組或依折麥布(10 mg)與辛伐他汀(40 mg)聯(lián)合治療組。隨訪7年結(jié)果顯示，依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療可使患者心血管死亡、心肌梗死和卒中事件發(fā)生率顯著降低6.4%。

顯然，單用依折麥布所產(chǎn)生的降低膽固醇的效力不能與他汀類藥物直接抗衡；但是，當此藥與他汀類聯(lián)用時，產(chǎn)生相當8倍劑量的他汀類藥物所產(chǎn)生的最大幅度降低膽固醇的效果。因此，對于那些不能耐受或需使用大劑量他汀類藥物的心血管病高?；颊撸瑑伤幝?lián)用是目前臨床上可選擇的安全有效方案。

2．膽酸螯合劑：

膽酸螯合劑為一種堿性陰離子交換樹脂，口服后不被吸收，僅在腸道局部發(fā)揮作用。它可在小腸內(nèi)與膽酸結(jié)合，促進膽酸排出體外，從而阻斷膽固醇的腸肝循環(huán)，使血漿TC和LDL–C水平降低。

本類藥物考來烯胺/消膽胺(cholestyramine/questran)和考來替泊/降膽寧(colestipol/colestid)，單藥可使血漿TC降低15%～20%，LDL–C降低15%～30%，HDL–C升高3%～5%，但對TG無降低甚或稍有升高，故僅適用于單純高膽固醇血癥，或與其他降脂藥物合用治療混合性高脂血癥。

考來維侖(colesevelam)為近年來開發(fā)的一種新的膽酸螯合劑^[5]，每片含藥625 mg。與其他膽酸螯合劑相比，其腸道不良反應(yīng)明顯減少。在高膽固醇血癥患者中，該藥單藥(3.8～4.5 g)可降低LDL–C達15%～20%，與他汀類藥物合用能進一步降低LDL–C達8%～16%，使HDL–C升高達15%，并且耐受性良好。

若將此類藥物與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，也應(yīng)能產(chǎn)生良好的協(xié)同降脂療效。限于藥品來源，此類藥物在國內(nèi)應(yīng)用很少，其降脂療效的觀察主要來源于國外的臨床試驗。

3．普羅布考：

這類藥又名丙丁酚，是1977年首先在美國上市的調(diào)血脂藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知的調(diào)血脂藥結(jié)構(gòu)類型均不同。由于其在降膽固醇的同時降低了HDL–C而淡出市場。經(jīng)過20余年的臨床研究，人們發(fā)現(xiàn)，普羅布考雖使HDL–C降低，但可產(chǎn)生顯著的抗動脈粥樣硬化療效^[6]。

對于家族性高膽固醇血癥患者，該藥能有效消退黃色瘤。其副作用包括腹瀉 、消化不良和惡心，長期服用可出現(xiàn)心電圖Q–T間期延長。此藥目前主要在日本、韓國和中國應(yīng)用，常用劑量為0.5 g，每日2次。可與他汀類和膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合使用，特別適合于家族性高膽固醇血癥[低密度脂蛋白(LDL)受體缺乏的純合子型]患者。

4．多廿烷醇：

為從蔗蠟中提取的含有8種長鏈脂肪伯醇的混合物，它由古巴科學(xué)家在20世紀80年代末發(fā)現(xiàn)。臨床研究證實，多廿烷醇可有效降低血漿膽固醇，適用于原發(fā)型Ⅱa(TC及LDL–C升高)和Ⅱb(TC、LDL–C、TG升高)的高脂血癥患者。

國內(nèi)注冊研究了238例高膽固醇血癥患者，年齡60～75歲，分為兩組，分別給予多廿烷醇10mg/d和普伐他汀10 mg/d，治療12周后LDL–C降低分別為14.2%比13.9%，不良事件發(fā)生率多廿烷醇少于普伐他汀(9.2%比19.3%)^[7]。對72例高脂血癥患者給予多廿烷醇20 mg/d治療， 結(jié)果表明多廿烷醇可使LDL–C降低22.5%，無過敏反應(yīng)、肌肉痛等不良反應(yīng)發(fā)生^[8]。

因多廿烷醇具有良好的安全性、耐受性和明確的調(diào)脂療效，可用于高膽固醇血癥、高LDL–C血癥或低HDL–C血癥患者心血管疾病的預(yù)防，尤其適用于老年人、肝功能異常和不能耐受他汀類藥物的高膽固醇血癥患者。對于混合型高脂血癥患者，可考慮與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

由于該藥進入中國市場時間較短，加之藥價格偏貴，在國內(nèi)臨床應(yīng)用尚不廣泛。另外，有文獻報道多廿烷醇的調(diào)脂療效再評價結(jié)果顯示，沒有觀察到該藥具有顯明的降脂療效^[9]。因此，有必要在中國人群中進行大規(guī)模的臨床研究，對該藥的降脂療效和安全性進一步評價。

二、降TG為主的調(diào)脂藥物

在非他汀類降脂藥物中，貝特類藥物、煙酸類、ω–3(n–3)脂肪酸等可不同程度降低TG，升高HDL–C。

1．煙酸及其衍生物：

煙酸是最老的調(diào)脂藥物，該藥通過抑制脂肪組織分解及游離脂肪酸釋放，降低TG合成；通過抑制LDL和極低密度脂蛋白(VLDL)的合成起到治療作用。

然而，近年來所完成的多項以升高HDL–C和/或降低TG為治療目標的藥物試驗未能降低主要心血管終點事件發(fā)生率。

2011年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的代謝綜合征伴低HDL–C/高TG動脈粥樣硬化干預(yù)和對全球健康結(jié)局影響試驗(AMI–HIGH)結(jié)果顯示，緩釋煙酸(1 500～2 000 mg/d)＋辛伐他汀(40～80mg/d) ＋依折麥布(10 mg/d)與僅用辛伐他?。勒埯湶枷啾?，主要終點事件發(fā)生率分別為16.4%和16.2%，緩釋煙酸未帶來心血管獲益^[10,11]。

2013年發(fā)表的心臟保護研究2–干預(yù)高密度脂蛋白以降低血管事件發(fā)生率 (HPS2–THRIVE)^[12,13]研究結(jié)果顯示，在LDL–C水平控制良好的患者中，緩釋煙酸加拉羅匹倫(laropiprant，抗顏面潮紅)復(fù)方制劑與他汀類比較，沒有減少主要血管事件風(fēng)險，試驗宣布失敗。

AIM–HIGH研究和HPS2–THRIVE研究令人失望的結(jié)果，直接影響了煙酸在臨床的應(yīng)用。但試驗入選人群中控制良好的LDL–C水平可能掩蓋了升高HDL–C水平帶來的額外益處。

如果將AIM–HIGH研究人群進行分組發(fā)現(xiàn)，在最高TG水平(≥2.24 mmol/L，即198mg/dl)和最低HDL–C水平(<0.86mmol/L，即33 mg/dl)的患者中，緩釋煙酸顯示出獲益趨勢。

在他汀類藥物時代煙酸調(diào)脂治療的地位已明顯下降，從最近兩項大型臨床試驗的結(jié)果看，其臨床應(yīng)用前景并不樂觀，對于煙酸在臨床的應(yīng)用價值需重新評估。

然而，煙酸調(diào)脂治療有多種效應(yīng)，包括降低LDL–C、載脂蛋白(apo)B及脂蛋白(a)[Lp(a)]，升高HDL–C、apo AI，這些特性可被期望能轉(zhuǎn)化成降低血管事件風(fēng)險的效果，在今后血脂的研究中，可能仍是不可或缺的一部分。另外，對于不能耐受他汀類藥物治療的患者和重度高TG血癥患者，煙酸可能仍有一定臨床應(yīng)用價值。

2．貝特類藥物：

又稱苯氧芳酸類藥物，是指包括吉非貝齊、氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特和環(huán)丙貝特等在內(nèi)的一類調(diào)脂藥物。他汀類和貝特類聯(lián)合應(yīng)用能夠降低LDL–C、TG，升高HDL–C，改善LDL–C顆粒大小特性，既可達到積極降脂目標，又可平衡調(diào)整血脂譜。

對于混合型血脂異?；颊?，特別是對于具有高LDL–C和致動脈粥樣硬化血脂異常特征的患者，他汀類和貝特類聯(lián)合應(yīng)用對于糖尿病血管并發(fā)癥具有積極而重要的防治作用。

既往兩項大型臨床研究––赫爾辛基心臟研究(Helsinki heart study，HHS) 和美國退伍軍人高密度脂蛋白干預(yù)試驗(VA–HIT)證實，貝特類藥物有效降低患者TG水平，同時也在一定程度上降低心血管事件風(fēng)險。

然而非諾貝特類藥物干預(yù)及減少糖尿病心臟事件 (FIELD)研究結(jié)果表明，在TG≥1.7 mmol/L的亞組患者中，心血管事件有降低的趨勢。該研究也表明TG水平升高的患者，可能從貝特類藥物中得到更多獲益?？刂铺悄虿⌒难芪ｋU行動(ACCORT)試驗為隨機、雙盲、多中心臨床試驗^[14]，比較辛伐他汀加非諾貝特與單用辛伐他汀對2型糖尿病患者血脂、血糖、高血壓的控制及冠心病發(fā)生率的效果及安全性。

結(jié)果顯示，辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療組與單用辛伐他汀組比較，主要心血管臨床終點事件、次要終點事件方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但在血TG>2.3 mmol/L(204 mg/dl)合并HDL–C<0.88mmol/L(34 mg/dl)的亞組中，辛伐他汀與非諾貝特合用可顯著降低心血管終點事件31%^[14]。

上述研究提示，伴有高TG和/或低HDL–C的急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者是將來發(fā)生心血管事件的高危人群，他汀類與貝特類聯(lián)合應(yīng)用能有助于血脂全面達標，從而使ACS患者獲得更大的臨床益處。

我們也觀察了伴有TG升高和/或HDL–C降低的ACS患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機分為他汀類藥物治療組(對照組)或他汀類藥物加苯扎貝特聯(lián)合治療組(治療組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療6周后TC、TG、LDL–C水平均明顯低于用藥前，治療12周較6周進一步降低，且治療組下降幅度大于對照組。

12周后對照組與治療組血脂變化的幅度分別為TC降低14.7%與29.8%，TG降低9.8%與38.0%，LDL–C降低26.7%與36.1%，HDL–C升高19.3%與24.2%。該研究結(jié)果表明，對于ACS患者他汀類聯(lián)合貝特類治療可產(chǎn)生協(xié)同調(diào)脂作用。且未見肝酶水平明顯升高，隨訪中也未發(fā)現(xiàn)肌痛及肌無力病例^[15]。與單用他汀類藥物相比，聯(lián)合治療不良反應(yīng)無明顯增加，提示兩藥合用安全性較好。他汀類與貝特類聯(lián)合應(yīng)用治療ACS患者，可明顯降低30 d的心血管主要事件發(fā)生風(fēng)險。

3．魚油制劑：

魚油制劑含n–3長鏈多不飽和脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，是海魚油的主要成分。魚油可以有效降低TG水平且療效持久，該作用很大程度上與減少肝臟TG的合成和VLDL的分泌關(guān)系密切。

大劑量n–3脂肪酸也可降低膽固醇濃度，但小劑量n–3脂肪酸對膽固醇的作用很小，除非患者的高膽固醇是由于極高的乳糜微粒血癥引起。此時，n–3脂肪酸是通過降低富含TG的脂蛋白如VLDL而使TG輕度下降。n–3脂肪酸不降低LDL–C水平。相反，在部分嚴重高TG血癥患者中n–3脂肪酸可升高LDL–C。但n–3脂肪酸導(dǎo)致的LDL–C升高是由于使LDL顆粒增多和體積增大，并不增加心血管病的危險。

魚油降低高TG血癥的療效十分明確，其效果與使用的劑量及基礎(chǔ)TG水平有關(guān)。魚油對于血TG<1.0 mmol/L的患者幾乎沒有降脂作用。若血TG>2.3 mmol/L，應(yīng)用4 g/d魚油 ，可使TG降低30%。

對于具有急性胰腺炎風(fēng)險，血TG>5.5 mmol/L的患者，美國膽固醇成年人教育計劃Ⅲ推薦魚油與貝特類或煙酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

魚油制劑用于冠心病的一級預(yù)防證據(jù)大多數(shù)基于觀察性試驗的結(jié)果。僅有一項臨床隨機對照試驗，該試驗局限于一個特殊的群體，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用魚油可使冠心病相對風(fēng)險中度下降。應(yīng)用魚油治療混合型性血脂異常安全有效。作為冠心病一級及二級預(yù)防在飲食中添加n–3脂肪酸是安全有效的方法。然而，小劑量魚油并不降低心血管事件危險^[16]。魚油所帶來的益處仍需進一步評價^[17]。

三、新型調(diào)脂藥

現(xiàn)有的調(diào)脂藥尚不能完全滿足臨床血脂異常治療的需要，特別是對于那些嚴重高膽固醇血癥的患者，尚急需更為強效的調(diào)脂藥物。

1．微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑：

該藥能直接結(jié)合并抑制MTP，然后留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，抑制腸上皮細胞內(nèi)乳糜微粒和肝細胞內(nèi)VLDL的合成，并減少apo B輸出。由于VLDL合成受抑制，導(dǎo)致血漿LDL–C減低。第一個MTP抑制劑洛美他派(lomitapide，商品名為Juxtapid) 2012年底由美國FDA批準上市，主要用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)。

一項三期臨床試驗^[18]納入29例HoFH的患者，平均服用洛美他派40mg/d，26周時，LDL–C較基線值下降50%。常見副作用為消化道反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐、消化不良和腹痛等。

2．a(chǎn)poB100合成的抑制劑：

以人apo B₁₀₀信使核苷酸為靶點，能與apo B₁₀₀蛋白mRNA的編碼去互補配對，抑制apo B₁₀₀的翻譯合成，從而阻止膽固醇和TG轉(zhuǎn)運蛋白合成，降低LDL–C水平，米泊美生鈉( mipomersen sodium，商品名為Kynamro) 是第2代反義寡核苷酸，2013年美國FDA批準的可單獨或與其他調(diào)脂藥合并用于治療HoFH。

Thomas等^[19]研究了在有高危心血管風(fēng)險的家族性高膽固醇血癥患者中米泊美生鈉的作用，試驗納入158例已接受最大劑量調(diào)脂藥物，LDL–C≥2.6 mmol/L(100 mg/dl)或有高危心血管風(fēng)險的家族性高膽固醇血癥的患者，隨機接受米泊美生鈉200 mg或安慰劑治療，經(jīng)過24周的隨訪，米泊美生鈉組LDL–C相較安慰劑組顯著降低(–36.9%比–4.5%)，且達到LDL–C<2.6 mmol/L(100 mg/dl)靶目標的患者，米泊美生鈉組高達76%，而安慰劑組僅為38%，而不良反應(yīng)僅為注射部位反應(yīng)和流感樣癥狀，安全性較高。

但米泊美生鈉尚未在非HoFH的高膽固醇血癥患者中確定其安全性和有效性，且對心血管患病率和死亡率的影響也尚不明確，亟待大規(guī)模臨床研究證實。