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復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多指 孕20周前連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)，排除異位妊娠、葡萄胎和其他生化妊娠。

為了確定復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的評(píng)估是否恰當(dāng)，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（ASRM）表示，妊娠應(yīng)定義為超聲和組織病理學(xué)檢查支持的臨床意義上的妊娠，隨著妊娠早期和中期流產(chǎn)的發(fā)生，臨床評(píng)估應(yīng)當(dāng)提前。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可以考慮為兩種情況：首次復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和再次復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。首次復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指的是從未生育的多次流產(chǎn)患者，再次復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指已經(jīng)生育的多次流產(chǎn)患者。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響因素包括遺傳、年齡、抗磷脂抗體綜合征、子宮發(fā)育異常、血栓形成傾向、激素和代謝障礙、感染、自體免疫、精液質(zhì)量和生活方式等。

病因與診斷

⑴解剖學(xué)因素

先天性和獲得性異常子宮在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者中占10%-15%，而在所有的育齡期女性中只占7%。

在對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的評(píng)估中，子宮的評(píng)估是非常重要的部分，包含子宮輸卵管造影（HSG)、聲波記錄下生理鹽水灌注(SIS)、三維超聲、診斷性質(zhì)的宮腔鏡檢查、或者核磁共振成像 (MRI)。

先天性的子宮異常與妊娠中期的流產(chǎn)和其他產(chǎn)科并發(fā)癥息息相關(guān)，例如早產(chǎn)、胎先露異常、高剖腹產(chǎn)率。

盡管子宮異常在妊娠頭三個(gè)月流產(chǎn)中的作用飽受爭(zhēng)議，但是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)評(píng)估中對(duì)宮腔的評(píng)估還是被普遍接受的。

苗勒管發(fā)育異常包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔和弧形子宮等?；仡檸醉?xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一般育齡女性中先天性子宮異常占 4.3%，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中所占的比例是 12.6%。

臨床上，獲得性子宮異常在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的情況也是存在爭(zhēng)論的，例如宮腔粘連、息肉、妊娠產(chǎn)物滯留、子宮肌瘤等。

由于位置的因素、子宮內(nèi)膜的易感性下降或退化等導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)物的增加，黏膜下子宮肌瘤可能會(huì)阻礙受精卵著床。由于胚胎發(fā)育需要足夠的空間和子宮內(nèi)膜支持，宮腔粘連可能會(huì)增加流產(chǎn)的幾率。

對(duì)子宮的評(píng)估可以選擇子宮輸卵管造影、聲波記錄下生理鹽水灌注、三維超聲、診斷性宮腔鏡檢查和核磁共振成像等。診斷性宮腔鏡檢查是宮腔檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，但是相比于子宮輸卵管造影和聲波記錄下生理鹽水灌注，宮腔鏡檢查為侵入性檢查。

聲波記錄下生理鹽水灌注對(duì)多數(shù)患者來說是可以接受的，大多數(shù)醫(yī)院也可以提供，它可以看到卵巢和子宮內(nèi)壁的病變，而且沒有輻射干擾。

如果復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者 HSG、SIS 和宮腔鏡檢查結(jié)果都是正常的話，那么對(duì)子宮的檢查可以到此為止了。

但是，如果懷疑是先天性子宮異常，那么其他的影像學(xué)檢查還是必要的。三維超聲和 MRI 可以通過更全面的視角區(qū)分一些解剖異常，尤其是縱隔子宮和雙角子宮。

假如檢查子宮異常的話，必須要考慮評(píng)估腎功能系統(tǒng)，因?yàn)槟I臟異常和子宮異常通常都是伴隨發(fā)生的。

⑵抗磷脂抗體綜合征（APS）

APS 和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)。最普遍的檢查是檢測(cè)狼瘡抗凝因子、抗心磷脂抗體及β2 糖蛋白 1 抗體。

實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：①血漿中狼瘡抗凝因子陽性；②血清或血漿中抗心磷脂抗體（IgG 或IgM）中度以上水平；③β2 糖蛋白 1 抗體陽性。以上 3 項(xiàng)化驗(yàn)間隔 6 周至少重復(fù) 2 次。

這些抗體對(duì)滋養(yǎng)層的發(fā)育有害，包括抑制絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)層的分化，入侵蛻膜細(xì)胞滋養(yǎng)層，引發(fā)合體滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，啟動(dòng)孕婦合體滋養(yǎng)層細(xì)胞表面的炎癥路徑等。

抗磷脂抗體的識(shí)別與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者隨后的治療存在爭(zhēng)議。抗磷脂抗體在不同的患者中是多種多樣的，因此其結(jié)果也在變化。

除了狼瘡抗凝因子、抗心磷脂抗體、β2 糖蛋白 1 抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體之外，臨床上對(duì)抗磷脂抗體檢測(cè)試驗(yàn)都不夠標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)的篩選也不能保證其準(zhǔn)確性。

國(guó)際共識(shí)聲明對(duì)幾種臨床事件提出建議，認(rèn)為以下情況應(yīng)該測(cè)試抗磷脂抗體。包括：

①1 次或多次確診的血栓，包括靜脈、動(dòng)脈和小的血管的血栓；

②妊娠并發(fā)癥包括：

1次或以上 10 孕周后不能解釋的流產(chǎn)，超聲檢查或直接檢查胎兒形態(tài)學(xué)正常；

1次或 1 次以上的 34 孕周內(nèi)形態(tài)學(xué)正常的胎兒早產(chǎn)，由于子癇、重度子癇前期或胎盤功能不全所致；

3 次或 3 次以上 10 孕周內(nèi)不能解釋的連續(xù)自發(fā)性流產(chǎn)，孕婦解剖學(xué)異常和激素水平異常除外，父母染色體異常因素也除外。

APS 的治療：妊娠試驗(yàn)陽性，早期開始使用低劑量的阿司匹林（通常 81 mg/d 口服）和肝素（通常 5000 單位每 2 天皮下注射）。

大量證據(jù)表明聯(lián)合用藥嬰兒出生率 為 74.3%，相比于阿司匹林單獨(dú)用藥，嬰兒出生率只有 42.9%。強(qiáng)的松沒有改善妊娠結(jié)局，反而和妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病的增加有關(guān)。

⑶甲狀腺功能

甲狀腺功能紊亂與產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)。孕婦甲狀腺功能明顯低下（TSH 上升且 T4 下降）且未經(jīng)治療與眾多產(chǎn)科并發(fā)癥有關(guān)，包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重兒和妊娠期高血壓等。

亞臨床甲減（血清 TSH 上升但游離 T4 水平正常）和早產(chǎn)有關(guān)，增加分娩難度和入住重癥監(jiān)護(hù)病房的幾率。

一些研究發(fā)現(xiàn)，有自體免疫疾病但甲狀腺機(jī)能正常的患者（甲狀腺抗體陽性，TSH 和 T4 都在正常水平）發(fā)生流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的幾率更大。

孕婦的甲狀腺功能亢進(jìn)的不充分治療與早產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、子癇 前期、充血性心力衰竭和胎兒死亡有關(guān)，但和特異性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)無關(guān)。

妊娠前并不建議對(duì)健康女性甲狀腺功能不全進(jìn)行普遍篩查。然而那些有甲狀腺功能不全高危險(xiǎn)因素的患者可以考慮對(duì)此進(jìn)行檢查，包括有流產(chǎn)史的女性。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的檢查包括 TSH 和甲狀腺過氧化物酶抗體。

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠頭三個(gè)月 TSH 水平超過 2.5mIU/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體陰性的女性妊娠并發(fā)癥發(fā)生率更高。

內(nèi)分泌協(xié)會(huì) 2012 實(shí)踐指南就“妊娠期和產(chǎn)后期甲狀腺功能不全的管理”取得共識(shí)，具體建議如下：

①不管是妊娠前還是新發(fā)妊娠，當(dāng)存在甲狀腺功能不全危險(xiǎn)因素時(shí)都應(yīng)該檢查；

②如果產(chǎn)前診斷 TSH 水平超過 2.5 mIU/mL，必須重復(fù)檢查并確認(rèn)；

③給予 T4 替代物治療使孕前 TSH 水平小于 2.5 mIU/mL；

④如果 TSH 在 2.0-10.0 mIU/mL 之間，推薦 T4 開始劑量在 50mcg/d 或者更多；

⑤不推薦使用 T3 替代物；

⑥每 4-6 周監(jiān)測(cè) TSH 水平，根據(jù)具體情況調(diào)整劑量；

⑦如果患者孕前服用左旋甲狀腺素，那么替代物劑量增加 30%；

⑧多數(shù)患者產(chǎn)后恢復(fù)到孕前T4 替代物的劑量。

⑷其他情況

較難控制的糖尿病與流產(chǎn)有關(guān)。高水平的糖化血紅蛋白（尤其是超過 8%）使流產(chǎn)和先天畸形的危險(xiǎn)增加。危險(xiǎn)因素包括高糖血癥、孕婦血管疾病、可能的免疫因素?？刂戚^好的糖尿病與流產(chǎn)增加無關(guān)。

泌乳素水平的上升（高泌乳素血癥）與流產(chǎn)的增加有關(guān)。泌乳素可以改變下丘腦-垂體-卵巢軸，干擾卵泡形成和卵母細(xì)胞成熟，影響黃體期著床。

一項(xiàng)隨機(jī)研究使用多巴胺激動(dòng)劑（溴隱亭）來糾正復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前泌乳素水平，改善妊娠結(jié)局，實(shí)驗(yàn)組嬰兒出生率 85.7%（對(duì)照組 52.4%）。

黃體期孕酮是受精卵著床和早期妊娠發(fā)育的必要條件。卵巢孕酮不足可能影響妊娠的早期成功率。黃體期縮短和既往流產(chǎn)有關(guān)。

但是組織學(xué)檢查和生化檢查診斷不可靠，也不推薦常規(guī)黃體期內(nèi)膜活檢。

血清孕酮濃度不能反映子宮內(nèi)膜組織的孕酮水平，也不能預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。和外源性孕酮有關(guān)的孕酮補(bǔ)充物沒有降低散發(fā)流產(chǎn)的危險(xiǎn)。

然而在 3 次或 3 次以上連續(xù)流產(chǎn)的患者中，經(jīng)驗(yàn)上給予孕酮治療是有所幫助的。

孕酮補(bǔ)充物多種多樣，但一般而言，肌肉注射和陰道填塞是最常見的方式。口服孕酮對(duì)增加子宮孕酮水平無效。推薦在不同時(shí)期給予不同孕酮補(bǔ)充物。一般來說，在排卵后的黃體期，妊娠測(cè)試陽性后開始使用孕酮。

⑸遺傳性血栓形成傾向

胎盤上螺旋動(dòng)脈血栓可能影響血液灌注，導(dǎo)致后期胎兒流產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎盤早剝、子癇前期等。

遺傳性血栓形成傾向包含如factor V Leiden 基因突變和亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因表達(dá)異常，蛋白 S、蛋白 C 和抗凝血酶缺乏可能導(dǎo)致血栓傾向影響胎盤的發(fā)育和功能，增加后期流產(chǎn)的幾率，和頭三個(gè)月復(fù)發(fā)流產(chǎn)無關(guān)。

當(dāng)前并不推薦復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行常規(guī)檢查遺傳性血栓形成檢查。

⑹感染

陰道和宮頸分泌物的培養(yǎng)中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些病原體，與散發(fā)流產(chǎn)有關(guān)。其中包括人支原體、解脲支原體、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒和其他病毒等。

目前尚未證明具體的病原體會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，不推薦對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者常規(guī)行感染抗原檢查。不支持對(duì)無癥狀的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素。

⑺男性因素

研究顯示非整倍體精子及DNA 斷裂和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)，但并非決定性的強(qiáng)相關(guān)關(guān)系。

一項(xiàng)簡(jiǎn)單的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)提示男性伴侶曲張精索靜脈切除術(shù)后，可以改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者隨后的嬰兒出生率。對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫妻不推薦進(jìn)行常規(guī)精液測(cè)試。

⑻同種免疫因素

研究調(diào)查復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與人類白細(xì)胞抗原類型，胚胎毒性因素，HLA-G 的多態(tài)性，蛻膜細(xì)胞因子譜和天然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）有關(guān)。

針對(duì)這些因素進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，尚未證明有效。

⑼環(huán)境和精神心理因素

環(huán)境暴露與散發(fā)流產(chǎn)有關(guān)，比如煙草、咖啡、酒精等。因此，考慮懷孕的夫妻盡量減少與之接觸的頻率，尤其是有流產(chǎn)史的女性。

肥胖和產(chǎn)科并發(fā)癥有關(guān)，包括流產(chǎn)。情緒穩(wěn)定對(duì)治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)格外有幫助。流產(chǎn)后的悲痛和失落感可能會(huì)影響下次妊娠的成功率。

⑽基因異常

夫妻染色體組型辨識(shí)出染色體重排，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較大。最常見的異位是染色體相互易位和羅伯遜易位。

治 療

⑴先兆流產(chǎn)的治療

閉經(jīng)＜40 天，子宮大小符合孕周的先兆流產(chǎn)，可先保胎，臥床、禁止性生活，使用鎮(zhèn)靜、止血和安定藥物。

對(duì)黃體功能不全者，應(yīng)根據(jù)血孕酮及血 β-HCG 指標(biāo)調(diào)整黃體酮用量，開始為 20-40 mg，肌注，1 次 / 日，HCG 為 1000-2000 U，肌注，隔日 1 次。治療期間觀察陰道出血量，對(duì)孕酮和 β-HCG 進(jìn)行監(jiān)測(cè)，B 超檢查胚胎情況。

低分子肝素（LMWH）單獨(dú)用藥或聯(lián)合阿司匹林是目前治療血栓前狀態(tài)的主要方法。低分子肝素5000 IU，2 次 / 日，診斷妊娠即可用藥，待凝血纖溶指標(biāo)恢復(fù)正常即可停藥。阿司匹林 50 mg，治療維持整個(gè)孕期。

⑵子宮內(nèi)膜異形態(tài)學(xué)異常的治療

孕前使用促排卵藥物，排卵后加以孕激素。早孕時(shí)，應(yīng)用孕激素和 HCG ，一般應(yīng)用 10-12 周、縱隔、內(nèi)膜息肉、纖維化、粘連等，采用宮腔鏡加以切除分離。

⑶宮頸機(jī)能不全的治療

妊娠前使用宮頸內(nèi)口松弛矯正術(shù)、預(yù)防性環(huán)扎術(shù)或腹腔鏡下行環(huán)扎術(shù)。

妊娠期則使用治療性環(huán)扎術(shù)。

于妊娠 14-24周，陰道超聲檢查宮頸長(zhǎng)度≤ 2.5 cm，或在37.5px 以下，發(fā)現(xiàn)宮頸縮短環(huán)扎越早效果越好。

遇到胎膜早破者應(yīng)衡量早產(chǎn)與感染之間的利弊，個(gè)體化治療。如發(fā)生在 22 周前，應(yīng)及時(shí)拆線，22-31周間可促胎兒肺成熟后再拆線。一般情況下 36 周可拆除縫線。

盡管處理上存在爭(zhēng)議，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為臨床情況下行環(huán)扎術(shù)是有必要的，手術(shù)可預(yù)防早產(chǎn)。

若有 3 次以上早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)，最好在妊娠11-13周行環(huán)扎術(shù)，若前次在孕 16-36周分娩，且陰道超聲示宮頸管長(zhǎng)度≤62.5px 時(shí)，環(huán)扎術(shù)應(yīng)在 14-24 周進(jìn)行。

若反復(fù)晚期自然流產(chǎn)者，前次妊娠有環(huán)扎術(shù)史，此次應(yīng)考慮經(jīng)腹腔鏡環(huán)扎術(shù)。

來源：婦產(chǎn)時(shí)間