作者：許秀峰，司天梅，李濤等 來源：臨床精神醫(yī)學(xué)雜志

背景

阿立哌唑是第2代抗精神病藥，其作用機(jī)制既不同于以奧氮平為代表的多受體拮抗劑，也不同于以利培酮為代表的5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）平衡拮抗劑，它是D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，又被稱為DA系統(tǒng)穩(wěn)定劑。國內(nèi)外大量臨床實(shí)踐已經(jīng)證明它對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀及認(rèn)知癥狀均有較好的療效，對(duì)不同類型不同病期的精神分裂癥及預(yù)防復(fù)發(fā)都有肯定的效果，而且很少引起錐體外系反應(yīng)（EPS），對(duì)體質(zhì)量及糖脂代謝的影響較小，幾乎不會(huì)引起血清泌乳素的升高，故安全耐受性較好。本文撰寫的目的主要是從循證醫(yī)學(xué)的角度介紹阿立哌唑的療效及安全性，為廣大的精神科及通科醫(yī)師提供科學(xué)、客觀、全面的治療選擇和用藥方案，進(jìn)一步規(guī)范阿立哌唑的臨床應(yīng)用，以期取得更理想的效果，使更多的患者獲益。

作用機(jī)制

阿立哌唑是第1個(gè)被稱為“DA系統(tǒng)穩(wěn)定劑”的藥物，具有獨(dú)特的D2和5-HT1A受體部分激動(dòng)作用以及5-HT2A受體拮抗作用，能夠治療精神分裂癥、雙相障礙、重性抑郁障礙、與孤獨(dú)障礙相關(guān)的易激惹。

藥效學(xué)特點(diǎn)

阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很強(qiáng)的親和力，對(duì)D4以及5-HT2C、5-HT7以及α1腎上腺素、組胺H1受體有中等的親和力，對(duì)膽堿能毒蕈堿樣M受體無明顯的親和力，是D2、5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑和5-HT2A受體的拮抗劑。它可以根據(jù)內(nèi)源性DA受體的活性來調(diào)節(jié)腦內(nèi)DA神經(jīng)傳遞。阿立哌唑?qū)?/span>DA功能亢進(jìn)的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出拮抗作用，能抑制阿樸嗎啡所致刻板和水平運(yùn)動(dòng)障礙，因而它能抑制精神分裂癥患者中腦邊緣葉DA通路DA亢進(jìn)，有效控制陽性癥狀。相反，阿立哌唑在DA功能低下的模型中，如經(jīng)利血平對(duì)DA耗竭后的大鼠，卻表現(xiàn)出對(duì)D2受體的激動(dòng)作用，有助于改善陰性癥狀、認(rèn)知損害和情感癥狀，且對(duì)泌乳素水平無顯著影響。因此，阿立哌唑的特點(diǎn)是穩(wěn)定DA系統(tǒng)的作用。

阿立哌唑還能通過中樞5-HT通路的調(diào)節(jié)作用進(jìn)一步改善精神分裂癥的療效，對(duì)5-HT2A受體拮抗作用，可能使EPS發(fā)生減少和改善陰性癥狀；對(duì)5-HT1A受體有部分激動(dòng)作用，這一特點(diǎn)與陰性癥狀、認(rèn)知癥狀、抑郁癥狀和焦慮癥狀的改善有關(guān)。

阿立哌唑較少引起EPS。研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑占據(jù)95%以上的紋狀體D2樣受體時(shí)，可能會(huì)發(fā)生EPS，高于其他抗精神病藥誘發(fā)EPS的D2受體結(jié)合閾值（80%）。在臨床研究和臨床實(shí)踐中，觀察到阿立哌唑誘發(fā)EPS的風(fēng)險(xiǎn)較小，與安慰劑相當(dāng)。

當(dāng)然，阿立哌唑具有DA激動(dòng)和α1受體拮抗作用，也可能導(dǎo)致直立性低血壓、惡心和鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。但在臨床中阿立哌唑的鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加、代謝綜合征以及抗膽堿能不良反應(yīng)較少，這與阿立哌唑?qū)?/span>D4受體、5-HT2C和5-HT7受體、α1腎上腺素受體、組胺H1受體、5·HT再攝取位點(diǎn)有中度親和性，對(duì)毒蕈堿樣膽堿能受體沒有親和性（IC501000nM）有關(guān)。

藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

阿立哌唑口服吸收良好，在3~5h內(nèi)達(dá)到血漿濃度的峰值；在5~30mg/d的劑量范圍內(nèi)，阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量相關(guān)性，高脂肪飲食不影響阿立哌唑及其活性代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑的血漿峰濃度和藥時(shí)曲線下面積，但能使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的達(dá)峰時(shí)間分別延長3h和12h；阿立哌唑的血漿蛋白結(jié)合率>99%，能透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)。阿立哌唑及脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期（T1/2）分別為75h和94h，二者均在14d內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。阿立哌唑主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4及2D6酶的N-脫烷基化、羥基化及脫氫作用這3種生物轉(zhuǎn)換途徑在肝臟內(nèi)代謝，CYP2D6慢代謝者的T1/2（146h）顯著長于CYP2D6快代謝者（75h，P<0.01）。阿立哌唑主要通過糞便和尿液排泄。

阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)不受患者的年齡、性別、人種、吸煙狀態(tài)、肝腎功能等因素的影響，故對(duì)老年人、肝病患者、腎功能不全者無需調(diào)整劑量。

口腔崩解片特點(diǎn)

目前國內(nèi)的阿立哌唑劑型有普通片劑、口腔崩解片和膠囊?？谇槐澜馄且环N特殊片劑，可以直接在口腔中迅速崩解（15~30s），分散或溶解于唾液中，患者僅需幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過程，不用水或僅用極少量水就能方便地服下藥物。對(duì)于興奮躁動(dòng)患者、伴有吞咽困難、老幼及外出不方便取水的患者，服藥非常方便。

研究證實(shí)，阿立哌唑的口腔崩解片與普通片劑具有生物等效性，但是兩種片劑的藥代動(dòng)力學(xué)過程確有不同：口腔崩解片直接在口腔內(nèi)崩解溶出，除大部分隨吞咽動(dòng)作進(jìn)入胃腸道外，也有相當(dāng)部分經(jīng)口腔吸收，因而有利于快速吸收、減少首過效應(yīng)。另外，口腔崩解片在藥物到達(dá)胃腸道之前已經(jīng)崩解并分散成細(xì)微顆粒，使藥物在胃腸道大面積分布，吸收點(diǎn)增多，從而降低了藥物對(duì)胃腸道的局部刺激。

適應(yīng)證

2002年阿立哌唑已被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥。2004年獲得中國食品和藥品管理局（CFDA）的批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥。國內(nèi)外批準(zhǔn)的適應(yīng)證見表1。

臨床循證證據(jù)

概述

精神分裂癥一般是一種以慢性、進(jìn)行性衰退為特點(diǎn)的精神障礙，通常的臨床相為驟然惡化的陽性和陰性癥狀（需要住院治療）及隨后的緩解和穩(wěn)定狀態(tài)。然而，由于每一次病情惡化后的恢復(fù)常不完全，隨著病情的連續(xù)復(fù)發(fā)，患者的社會(huì)功能逐漸衰退，使多數(shù)患者的各方面生活都受到影響，所以需要長期使用抗精神病藥進(jìn)行治療，因此，理想的抗精神病藥既要能控制急性期癥狀，又要能在長期治療中保持安全有效。

已有多項(xiàng)阿立哌唑治療精神分裂癥的短期（4～8周）研究以及長期（26周、52周和2年）研究結(jié)果顯示阿立哌唑具有較好的療效和安全性，分析發(fā)現(xiàn)：

①阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者的幻覺、妄想等陽性癥狀的療效與現(xiàn)有的抗精神病藥物相當(dāng)，還可以有效改善陰性癥狀、認(rèn)知功能、抑郁和焦慮等情感癥狀；

②阿立哌唑長期治療可以有效預(yù)防復(fù)發(fā)；

③在急性期及長期治療中，有較好的安全性和耐受性，EPS及鎮(zhèn)靜作用小，不引起血漿泌乳素濃度升高，較少引起性功能障礙、體質(zhì)量增加、代謝指標(biāo)異常及心電圖QTc間期延長；

④長期治療可以提高患者的生活質(zhì)量，有較好的滿意度。

因此，阿立哌唑不僅可安全有效地治療精神分裂癥的急性癥狀，還尤其適用于精神分裂癥的長期治療。

急性期治療研究

急性興奮激越是精神分裂癥的一種嚴(yán)重表現(xiàn)，往往導(dǎo)致患者住院治療，需要選用快速起效的藥物，控制患者的急性期癥狀。

一項(xiàng)為期5d、隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)（n=604）比較阿立哌唑（15～30mg/d）與奧氮平20mg/d治療興奮激越的精神分裂癥患者的療效；每天使用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）的興奮因子（PEC）評(píng)價(jià)患者的興奮激越狀態(tài)、攻擊行為的改變，結(jié)果顯示從第2天起兩藥均可有效治療興奮激越和攻擊行為，第5天60.4%阿立哌唑治療的患者和57.2%奧氮平治療的患者PEC評(píng)分較基線降低超過40%，兩組的療效相當(dāng)。

治療期間，允許合并使用苯二氮卓類藥物（勞拉西泮：1～2mg/4h，最大劑量4mg/d），兩組僅第5天的苯二氮卓類藥物使用頻率方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異（阿立哌唑組為41.2%，奧氮平組為31.0%；P=0.033）；其他療效評(píng)價(jià)指標(biāo)（BPＲS陽性癥狀分）在兩組間相似。

5項(xiàng)短期（4周或6周）與安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中4項(xiàng)為活性對(duì)照藥物研究，結(jié)果顯示，阿立哌唑治療精神分裂癥的總體療效，以及對(duì)陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀和興奮的療效顯著優(yōu)于安慰劑。在4項(xiàng)有活性對(duì)照藥物的研究中，分別確立了阿立哌唑10mg、15mg、20mg和30mg日劑量的有效性。

國內(nèi)小樣本（n=30）研究顯示阿立哌唑20mg/d對(duì)陽性癥狀的療效始于第1周，而對(duì)陰性癥狀的療效在第2周才出現(xiàn)，這說明阿立哌唑?qū)﹃栃园Y狀的起效比陰性癥狀快。同時(shí)，研究還顯示，當(dāng)阿立哌唑的穩(wěn)態(tài)谷濃度在350μg/L時(shí)，其臨床療效較好。

幾項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)分別以利培酮、奧氮平、齊拉西酮為活性對(duì)照藥物，評(píng)價(jià)阿立哌唑?qū)毙云谥委煹寞熜В?/span>經(jīng)過4～6周的治療，阿立哌唑在控制精神分裂癥或分裂情感性障礙的癥狀方面與利培酮及齊拉西酮有相似的療效，略遜于奧氮平。

一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、短期隨機(jī)臨床研究評(píng)價(jià)了阿立哌唑治療早發(fā)型（起病于18歲以前）精神分裂癥譜系障礙的療效，結(jié)果顯示阿立哌唑的療效顯著優(yōu)于安慰劑，安全性良好。

基于此，在各國指南中阿立哌唑被作為急性期精神分裂癥的一線治療選擇之一。

預(yù)防復(fù)發(fā)的長期研究

預(yù)防精神分裂癥復(fù)發(fā)或惡化是維持期治療的主要目標(biāo)。長期隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了阿立哌唑預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。

一項(xiàng)研究對(duì)310例精神分裂癥住院或門診患者進(jìn)行26周治療與隨訪，評(píng)價(jià)阿立哌唑15mg/d或安慰劑預(yù)防穩(wěn)定期患者復(fù)發(fā)的情況，結(jié)果顯示，與安慰劑比較，阿立哌唑15mg/d在26周內(nèi)可以顯著延長患者的復(fù)發(fā)時(shí)間，減少疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

另一項(xiàng)26周的研究中，以奧氮平作為活性對(duì)照藥物，PANSS總分的改變?cè)趦山M之間無差異，與基線相比，癥狀持續(xù)改善，阿立哌唑治療組患者的認(rèn)知功能，包括自發(fā)言語記憶、語言學(xué)習(xí)能力、二次口頭記憶能力的改善，均顯著優(yōu)于奧氮平。

在以氟哌啶醇為活性對(duì)照藥物的為期52周研究結(jié)果顯示，阿立哌唑治療陽性癥狀的療效與氟哌啶醇相當(dāng)，但是治療陰性癥狀、情感癥狀的療效顯著優(yōu)于氟哌啶醇，而且安全性良好。

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)價(jià)了703例精神分裂癥或分裂情感性精神障礙患者在接受第2代抗精神病藥治療時(shí)的堅(jiān)持治療時(shí)間（有效性研究），其中，149例患者接受阿立哌唑治療，其余患者接受其他第2代抗精神病藥治療，包括布南色林（67例）、奧氮平（95例）、奎硫平（36例）、哌螺匹酮（74例）以及利培酮（120例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者在堅(jiān)持治療時(shí)間上，阿立哌唑組（543d）最長，其次是布南色林（364d）、奧氮平（370d）和利培酮（336d）；另外，阿立哌唑組治療的持續(xù)時(shí)間比奎硫平（402d）和哌螺匹酮（407d）長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

因此，阿立哌唑在長期治療中具有良好的有效性、安全性和耐受性，可滿足精神分裂癥患者維持治療以預(yù)防復(fù)發(fā)的需求。

文獻(xiàn)來源：

許秀峰，司天梅，李濤. 2014阿立哌唑臨床應(yīng)用專家建議（一）[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2014,24(6):361-363.