山東省新版GMP認(rèn)證檢查缺陷項目分析

摘要:國家于2011 年3 月1 日正式頒布實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂) 》，并給予制藥企業(yè)五年的過渡期。從本年度(2012 年11 月－ 2013 年10 月) 的檢查情況看，企業(yè)在執(zhí)行新版GMP 規(guī)范過程中尚存一定不足。本次調(diào)研旨在通過對本年度檢查缺陷項目的調(diào)查、分析，并與上一年度檢查情況對比，及時發(fā)現(xiàn)實施新修訂藥品GMP 的企業(yè)出現(xiàn)的共性缺陷問題，為藥品監(jiān)管系統(tǒng)制定針對性的監(jiān)管措施，科學(xué)的進行質(zhì)量風(fēng)險評估，為藥品生產(chǎn)企業(yè)更加規(guī)范的執(zhí)行實施新版GMP 規(guī)范提供技術(shù)依據(jù)。

國家于2011 年3 月1 日正式頒布實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂)》，并給予制藥企業(yè)五年的過渡期。自2012 年11 月1 日至2013 年10 月30 日山東省內(nèi)共完成104 家/次新版藥品GMP 認(rèn)證檢查。檢查缺陷項目情況匯總分析如下。

1 本年度新版GMP 實施情況

1.1 檢查企業(yè)數(shù)量從2012 年11 月1 日截至2013 年10月30 日山東省內(nèi)共完成104 家/次新版藥品GMP 認(rèn)證檢查。104 家/次現(xiàn)場檢查共涉及86 家企業(yè)(有1 家企業(yè)5次申請，3家企業(yè)3次申請，8家企業(yè)2次申請) 。

1.2 涉及劑型22個，包括口服固體制劑(片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、膠劑、滴丸劑) 、原料藥(含無菌原料藥) 、口服溶液制劑(干混懸劑、糖漿劑、口服液、合劑) 、外用制劑(噴霧劑、洗劑、軟膏劑、乳膏劑、栓劑、凝膠劑、滴眼劑) 、中藥飲片、醫(yī)用氧、散劑、煎膏劑。其中涉及口服固體制劑新版認(rèn)證企業(yè)92 家/次、原料藥60 家/次、口服溶液制劑19 家/次、外用制劑18 家/次、中藥飲片15 家/次、醫(yī)用氧7 家/次、散劑6 家/次、煎膏劑3 家/次。

1.3 分布地區(qū)86 家企業(yè)分布于山東省內(nèi)16 個市，其中濟寧12 家，青島11 家，濟南、濰坊各10 家，臨沂、淄博、威海各7家，德州5 家，棗莊、菏澤、聊城、煙臺各3家，萊蕪2家，泰安、日照、濱州各1 家。

1.4 現(xiàn)場檢查缺陷項目分類經(jīng)對檢查組提交中心的現(xiàn)場檢查報告審核確認(rèn)， 104 家/次現(xiàn)場檢查合計發(fā)現(xiàn)缺陷1 069項，其中嚴(yán)重缺陷0項、主要缺陷39項、一般缺陷1 030項，缺陷項目平均每次10.3項。104 家/次企業(yè)缺陷項目匯總分類見表1本年度GMP(2010 年修訂) 缺陷項目出現(xiàn)的數(shù)量。

上述現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的1 069條缺陷項，共涉及規(guī)范內(nèi)容215條，其中出現(xiàn)6次以上(含6次) 的缺陷內(nèi)容共有50條，合計712項，占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓椖繑?shù)的66.6%。高頻次缺陷項目(≥6) 具體情況見表2　本年度GMP(2010 年修訂) 高頻次缺陷項目(≥6) 統(tǒng)計。

2 現(xiàn)場檢查突出共性缺陷項目分析

通過以上缺陷項目的分析，我們發(fā)現(xiàn)主要缺陷為質(zhì)量風(fēng)險管理(第15條) 、企業(yè)人員培訓(xùn)(第27條) 、偏差處理(第250條) 。這些缺陷項目多集中在質(zhì)量方面，企業(yè)在該項目出現(xiàn)缺陷，會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響。因此在該缺陷項目需要引起監(jiān)管系統(tǒng)和制藥企業(yè)的足夠重視。同時，一般缺陷出現(xiàn)頻次較高的分別為機構(gòu)與人員、設(shè)備、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證，具體分析如下。

2.1 機構(gòu)與人員
新版GMP 中本章節(jié)共有條款22條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有14條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及條款為第27條(59次) 。主要缺陷項目涉及的條款也是第27條。主要存在問題有: 與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)人員的培訓(xùn)不夠。分析其原因在于，企業(yè)雖然對于崗位人員進行理論培訓(xùn)和崗位培訓(xùn)，其培訓(xùn)情況往往不能得到很好的評估。同時，企業(yè)培訓(xùn)時間多為半天，培訓(xùn)力度不夠。

2.2 設(shè)備
新版GMP 中本章節(jié)共有條款31條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有24條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及的條款為第80條(19次) 、第86條(25次) 、第87條(20次) ，主要缺陷項目涉及的條款分別為第71條、第98條，存在問題如下。

2.2.1 企業(yè)缺少設(shè)備的預(yù)防性維護計劃和操作規(guī)程如企業(yè)設(shè)備雖然配有使用記錄，但是經(jīng)常缺少設(shè)備的維護和維修記錄。稱量的天平也缺少使用的起始時間記錄。

2.2.2 生產(chǎn)設(shè)備缺少明確的狀態(tài)標(biāo)識如正在生產(chǎn)的設(shè)備缺少內(nèi)容物的名稱、規(guī)格、批號。清潔狀態(tài)標(biāo)示未標(biāo)明，缺少清潔日期、清潔有效期。

2.3 文件管理
新版GMP 中本章節(jié)共有條款34條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有23條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及的條款為第159條(18次) 、第170條(24次) 、第174條(17次) 、第175條(28次) 。

主要存在問題有:

文件制定不合理、不完整，可操作性不強，缺少詳細(xì)的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明; 文件復(fù)制、銷毀未按規(guī)定程序管理; 文件未按文件管理規(guī)定進行文件編號。記錄填寫不規(guī)范，如涂改不規(guī)范，內(nèi)容填寫不規(guī)范，監(jiān)控、檢驗原始記錄未簽名; 批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不完整，缺少生產(chǎn)工藝的具體參數(shù)和控制范圍等。

2.4 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證新版GMP 中本章節(jié)共有條款61條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有38條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目涉及條款為第223條(32次) 、第226條(39次) ; 主要缺陷項目內(nèi)容涉及的條款分別為第224條、第226條、第230條、第242條、第249條、第250條。

主要存在問題有:

①檢驗所用的試液和培養(yǎng)基缺少配制批號;

②對照品或標(biāo)準(zhǔn)品缺少來源和批號;

③留樣不能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品;

④企業(yè)對部分OOS 未進行徹底調(diào)查

或未采取有效的糾正預(yù)防措施;

⑤偏差調(diào)查不全面，未對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響進行評估;
⑥未對主要偏差啟動糾正預(yù)防措施(CAPA) 。

總之，對于主要缺陷項目需要引起藥監(jiān)系統(tǒng)和制藥企業(yè)的高度重視，藥品質(zhì)量方面的缺陷問題不容忽視。同時，針對有共性的一般缺陷項目，需要結(jié)合企業(yè)自身的特點有針對

性地制定整改措施，使得藥品質(zhì)量更加安全、可控。

3.新版GMP 檢查中缺陷項目對比分析

3.1 認(rèn)證企業(yè)和缺陷項目總體情況對比經(jīng)對現(xiàn)場檢查報告審核，上一年度(2011 年6 月1 日－ 2012 年10 月30 日)共有52次新版GMP現(xiàn)場檢查，涉及申請新版認(rèn)證的企業(yè)有41 家; 而本年度(2012年11月1日－ 2013年10月30日) 共有104次新版GMP 現(xiàn)場檢查，涉及申請新版認(rèn)證的企業(yè)有86 家，是上一年度的兩倍。在申請認(rèn)證的劑型方面上，上一年度申請新版GMP 認(rèn)證涉及的劑型有19 個，其中申請次數(shù)最多的劑型是原料藥(29家/次) ; 而本年度申請新版GMP認(rèn)證涉及的劑型有22 個，其中申請次數(shù)最多的劑型是口服固體制劑(89 家/次) 。
在申請企業(yè)地區(qū)分布方面上，上一年度申請新版認(rèn)證的41 家企業(yè)分布于山東省的12 個區(qū)市，其中最多是濟南市(7家) ，而本年度申請新版認(rèn)證的86 家企業(yè)，分布于除東營市以外的山東省的16 個市區(qū)，其中最多的是濟寧市(12 家) 。可見，隨著98 版GMP 認(rèn)證證書的到期，申請新版GMP 認(rèn)證的企業(yè)無論是在申請認(rèn)證劑型的數(shù)量上還是申請企業(yè)數(shù)量上，本年度都有明顯的增加。

本年度現(xiàn)場檢查合計發(fā)現(xiàn)缺陷1069項，其中嚴(yán)重缺陷0項; 主要缺陷39項; 一般缺陷1 030項。其中出現(xiàn)6次以上(含6次) 的高頻率缺陷內(nèi)容共有50條，合計712項，占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓椖繑?shù)的66.6%。而上一年度現(xiàn)場檢查合計發(fā)現(xiàn)缺陷556項，其中嚴(yán)重缺陷0項; 主要缺陷23項; 一般缺陷533項。其中出現(xiàn)6次以上(含6次) 的缺陷內(nèi)容共有26條，合計270項，只占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓椖繑?shù)的48.6%。

通過兩個年度高頻次缺陷項目(≥6) 對比，發(fā)現(xiàn)本年度比例提高了18%。這說明不同企業(yè)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目出現(xiàn)明顯的集中趨勢，出現(xiàn)共性缺陷項目的企業(yè)明顯增多。這說明從新版GMP 實施以來，企業(yè)通過對其不斷的加強學(xué)習(xí)、認(rèn)識、執(zhí)行，自身有著不斷的改進和提高。

3.2 檢查缺陷項目所占比例的對比情況見圖1 兩年度GMP(2010 年修訂) 缺陷項目所占百分比例的對比(%)

經(jīng)過圖1 中對具體的缺陷項目數(shù)量對比發(fā)現(xiàn)，通過藥監(jiān)系統(tǒng)的日常監(jiān)管和督促、各級檢察員的業(yè)務(wù)指導(dǎo)、企業(yè)對新版法規(guī)的不斷學(xué)習(xí)和自身改進，本年度GMP 檢查中十三大類缺陷項目有七類缺陷項目出現(xiàn)比例有明顯地減少(“質(zhì)量管理”、“廠房與設(shè)施”、“物料與產(chǎn)品”、“確認(rèn)與驗證”、“文件管理”、“生產(chǎn)管理”、“自檢”) 。其中在“廠房與設(shè)施”缺陷項目中由上一年度的14.4% 下降到8.6%，下降幅度為40.3%。企業(yè)在生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)空間布局(第47條) 、空氣凈化系統(tǒng)(第48條) 、產(chǎn)塵操作間避免粉塵擴散(第53條) 、倉儲區(qū)的通風(fēng)和照明(第58條) 等方面更加的符合新版GMP 規(guī)范性要求。特別是上一年度檢查中企業(yè)沒有設(shè)置專門儀器室的現(xiàn)象(第65條) ，在本年度檢查中沒有發(fā)現(xiàn)。說明企業(yè)的“硬件系統(tǒng)”取得了較為顯著的提升。但是在“機構(gòu)與人員”、“設(shè)備”、“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”、“委托生產(chǎn)與委托檢驗”、“產(chǎn)品與召回”、“附錄”6項中本年度檢查中出現(xiàn)的缺陷項目數(shù)略有增加。特別是在“質(zhì)量控制與質(zhì)量管理”上缺陷項目提高了4.5%。增加的缺陷項目主要集中在企業(yè)質(zhì)量控制的文件不規(guī)范(第221條) 、留樣未能夠代表取樣批次(第222條) 、對照品未有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識和開啟時間的記錄(第227條) 、企業(yè)缺少偏差記錄(第250條) 、對供應(yīng)商的評估缺少操作規(guī)程(第256條) 。相比上一年度的檢查工作，這些增加的缺陷項目需要更加值得監(jiān)管部門和制藥企業(yè)關(guān)注。

4 對做好今后GMP 認(rèn)證檢查工作的建議

通過以上對新版GMP 規(guī)范實施以來兩個年度缺陷項目數(shù)量情況對比，可以看出制藥企業(yè)對于新版GMP 規(guī)范實施既存在進步，同時又有不足的地方。每一個新規(guī)范的實施必然會帶來企業(yè)相應(yīng)的“適應(yīng)周期”。如何縮短對新法規(guī)的適應(yīng)周期，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)的安全、可控的目標(biāo)，需要在以下方面提高關(guān)注。

4.1 作為企業(yè)整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的第一關(guān)鍵要素“人”，值得高度關(guān)注。企業(yè)人員的素質(zhì)得益于定期的培訓(xùn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)人員的培訓(xùn)不僅需要集中在企業(yè)法定代表人和負(fù)責(zé)人，更應(yīng)該到每一位崗位操作員工。同時，注意培訓(xùn)內(nèi)容和方式的多樣性，要對培訓(xùn)效果的有效性進行評估。

4.2 企業(yè)通過對缺陷項目的關(guān)注，實施有針對性的解決方案。同時，企業(yè)需要以易發(fā)、多發(fā)的缺陷項目為戒，以此作為自檢的有效工具，加強內(nèi)部管理，提高企業(yè)自身水平和能力。

4.3 監(jiān)管系統(tǒng)需要加強GMP 檢查員業(yè)務(wù)培訓(xùn)。通過組織培訓(xùn)，共同探討解決平常檢查時遇到的共性問題，統(tǒng)一檢查企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)和尺度。

4.4 監(jiān)管系統(tǒng)需要在今后的工作中對易發(fā)、多發(fā)的共性缺陷項目加大監(jiān)督力度。結(jié)合本省企業(yè)的特點，提高對新版GMP 法規(guī)的認(rèn)識理解，提高監(jiān)督管理水平。

總之，通過監(jiān)管部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)的共同努力，使藥品GMP 認(rèn)證檢查工作走上“規(guī)范、高效、廉潔”的模式，使企業(yè)能夠更好的良性運作，構(gòu)建一個和諧的藥品環(huán)境，保證百姓用藥安全、有效。

本文作者：韓瑩，許丹