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肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界性醫(yī)療難題，是肝臟最常見的原發(fā)惡性腫瘤，位居癌癥相關(guān)死亡原因第三位。包括美國在內(nèi)的幾個(gè)發(fā)達(dá)國家中，原發(fā)性肝癌的發(fā)生率正在升高，且這種趨勢(shì)可能會(huì)持續(xù)幾十年。由于就診時(shí)分期較晚、并發(fā)癥、可用的肝臟移植供體數(shù)量有限等多方面的原因，僅 10% 的肝細(xì)胞癌患者適于根治性治療。 2002 年，由于兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療的患者相比最佳支持治療來說具有顯著生存獲益，因此該方案成為了無法切除肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。 根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）和肝細(xì)胞癌治療體系，TACE 是中期病變（BCLC 分期的 B 期）的推薦方案。另外，為克服肝癌治療中體外照射的缺點(diǎn)，放射性栓塞已經(jīng)成為肝細(xì)胞癌中期病變患者的治療選擇。 TACE 及放射性栓塞均為微創(chuàng)性、由介入放射醫(yī)生在影像學(xué)引導(dǎo)下的操作，最常用于肝臟。二者均為經(jīng)導(dǎo)管的治療，即大劑量抗癌物（如化療藥 [即 TACE] 或具有放射活性的微球[即放射性栓塞]）選擇性注入腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈，以局部針對(duì)腫瘤發(fā)生作用、并降低全身性毒副作用。 由于肝臟腫瘤幾乎僅接受來自肝動(dòng)脈的血供，而正常肝臟實(shí)質(zhì)則大多是接受來自門靜脈的血供，因此經(jīng)導(dǎo)管注入動(dòng)脈的治療是可行的。 過去的幾十年里，TACE 及放射性栓塞用于肝細(xì)胞癌的治療已經(jīng)經(jīng)過了廣泛研究，且在毒副作用降低的情況下，治療反應(yīng)、生存率、預(yù)后生活質(zhì)量方面令人振奮。該結(jié)果也促使將這類治療用于肝臟轉(zhuǎn)移的患者，最常用于結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）轉(zhuǎn)移者。偶用于肝臟轉(zhuǎn)移為主的其他癌癥患者。 有鑒于此，美國伊利諾伊大學(xué)的 Jeet Minocha 教授等在 2014 年第 18 期的 Clinics in Liver Disease 發(fā)文，評(píng)述了 TACE 及放射性栓塞目前的應(yīng)用情況，并展示了近期支持將這類方案用于肝細(xì)胞癌及肝臟轉(zhuǎn)移性疾病治療的科學(xué)數(shù)據(jù)。
適應(yīng)癥 / 禁忌癥 適應(yīng)癥 一般而言，TACE 及放射性栓塞適用于下述情況的無法切除肝細(xì)胞癌或肝臟轉(zhuǎn)移癌治療： 1. 體能狀態(tài)良好（如，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況評(píng)分 0-2 分；表 1） 2. 肝功能狀態(tài)良好（如，血清膽紅素 <2-3mg/dL，白蛋白 <3g/dL，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值≤1.5） 3. 病變限于、或主要限于肝臟（如，認(rèn)為肝臟病變會(huì)是發(fā)病或死亡的主要原因） 盡管經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈介入治療推薦用于中期肝細(xì)胞癌（BCLC 分期為 B 期）患者的治療，實(shí)際在全部 BCLC 分期中均有重要治療作用。這類治療在控制腫瘤大小符合肝移植的 Milan 標(biāo)準(zhǔn)方面是有效的，且可使此前無法切除的病變大小降低至可以行根治性治療。 表 1.ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分
數(shù)據(jù)引自 Oken MM, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649–55. 禁忌癥 以下列出了 TACE 及放射性栓塞的常見禁忌癥 絕對(duì)禁忌癥 體力狀態(tài)差（如 ECOG>2） 代償差、或進(jìn)展期肝臟疾?。ㄈ?Child-Pugh 分級(jí) C 級(jí)） 腹水 腦病 全身活動(dòng)性感染 肝外具有大的轉(zhuǎn)移性病灶 相對(duì)禁忌癥 肝功能儲(chǔ)備差 血清膽紅素水平大于 2mg/dL 乳酸脫氫酶水平大于 425U/L 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶大于 100U/L 具有血管造影禁忌癥 對(duì)影像學(xué)造影劑具有過敏反應(yīng) 無法糾正的凝血障礙 具有化療藥物禁忌癥 血小板減少 白細(xì)胞減少 心功能不全或腎功能不全（血清肌酐水平 >2mg/dL） 具有肝動(dòng)脈栓塞禁忌癥 膽道梗阻（TACE> 放射性栓塞） 門靜脈血栓形成（僅 TACE；放射性栓塞是安全的） 無法糾正的胃腸道血流（放射性栓塞 >TACE） 顯著的肝向肺分流（放射性栓塞 >TACE） 技術(shù) / 操作 本節(jié)對(duì) TACE 及放射性栓塞從技術(shù)角度做一個(gè)概述。所述的操作技術(shù)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中已有詳細(xì)描述。 TACE 及放射性栓塞治療方案的制定，需結(jié)合體檢結(jié)果（包括體力狀態(tài)）、血清學(xué)結(jié)果（包括肝功能及腫瘤標(biāo)志物處于恰當(dāng)范圍）及有代表性的影像學(xué)檢查。該操作一般多在中度麻醉下進(jìn)行。 TACE 患者一般在 TACE 手術(shù)當(dāng)日清晨行輸液、抗生素、止吐及基礎(chǔ)麻醉。 常規(guī) TACE 常規(guī) TACE（（conventional TACE，cTACE）是指一種或多種化療藥物經(jīng)動(dòng)脈直接灌注入腫瘤，隨后栓塞（因此稱為化療栓塞）。cTACE 最常用的藥物為單用阿霉素、或聯(lián)合應(yīng)用絲裂霉素 C 或鉑類，因?yàn)橐呀?jīng)表明這些藥物對(duì)肝細(xì)胞癌作用最強(qiáng)。 前期取得成功后，三藥聯(lián)合已經(jīng)成為美國的首選用法了。cTACE 中化療藥物的載體為碘油，是一種將化療藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤、放射線無法透過的油劑。 cTACE 操作步驟 1. 腹股溝區(qū)經(jīng)無菌準(zhǔn)備后，股總動(dòng)脈穿刺； 2. 行診斷性動(dòng)脈造影，包括腹主動(dòng)脈（以排除腫瘤具有側(cè)枝供血）、腸系膜上動(dòng)脈（以排除副肝動(dòng)脈）、腹腔動(dòng)脈； 3. 將導(dǎo)管或共軸微導(dǎo)管置入腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈（應(yīng)盡量置入的靠近主干，以對(duì)整個(gè)靶區(qū)病變發(fā)揮作用，但遠(yuǎn)離主干則可降低非靶區(qū)的栓塞）； 4. 連續(xù)熒光觀察下，將化療藥 / 碘油乳液直接注入靶區(qū)的腫瘤內(nèi)，以避免 / 最小化非靶區(qū)沉積； 5. 通過微粒進(jìn)行栓塞，如聚乙烯醇、標(biāo)準(zhǔn)化微球或明膠海綿，以避免注入的藥物洗脫； 6. 去除導(dǎo)管及腹股溝穿刺裝置，股動(dòng)脈止血 cTACE 后，需立即進(jìn)行非增強(qiáng) CT 掃描，以觀察化療藥 / 碘油混合物是否準(zhǔn)確位于靶區(qū)（圖 2）。
藥物洗脫珠 TACE 藥物洗脫珠（drug-eluting bead，DEB）TACE 是基于 cTACE 基本原理而來的。更具特異性的是，DEB 的基本原理與碘油乳液相反，而是依靠具有 DEB 的化療藥在瘤體內(nèi)保留時(shí)間延長、生物利用率低，因此與 cTACE 相比具有更低的毒性。 通過加載藥物的過程，含聚乙烯醇的微球吸收化療藥物（肝癌及非結(jié)直腸轉(zhuǎn)移而來的癌為阿霉素，轉(zhuǎn)移自結(jié)直腸的癌則為伊立替康）。這種獨(dú)特的性質(zhì)使得藥物以可控、持續(xù)的方式釋放。 DEB –TACE 操作過程本身和 cTACE 類似。所不同的是，被注入至腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈的是 DEB、取代了化療藥 / 碘油乳液。該過程中，DEB 作為化療藥的載體及栓塞微球（因此上述步驟的 4 和 5 被合二為一）。 放射性栓塞 放射性栓塞是指具有放射活性的微球通過肝動(dòng)脈注射被輸入至腫瘤，以試圖針對(duì)腫瘤施加大劑量放射性（圖 3）。最常見的放射性核素（釔 90[90Y]）可以有兩種方式： 1. 玻璃微球（TheraSpheres）（加拿大渥太華，Nordion for BTG International 公司產(chǎn)品），由不可生物降解的玻璃微球構(gòu)成，其中 2. 樹脂微球（SIR-Spheres）（澳大利亞里灣，Sirtex 公司產(chǎn)品），由含 所有患者在首次治療前約一周時(shí)，均需進(jìn)行（預(yù)定）治療前腸系膜血管造影及锝 99m（Tc 99m）標(biāo)記的多聚白蛋白（macroaggregated albumin，MAA）掃描；后續(xù)治療中一般不需重復(fù)。
治療前操作： 1. 腹股溝區(qū)無菌準(zhǔn)備后，經(jīng)股總動(dòng)脈穿刺； 2. 行診斷性動(dòng)脈造影，包括腹主動(dòng)脈（以排除腫瘤具有側(cè)枝供血）、腸系膜上動(dòng)脈（排除副肝動(dòng)脈）、腹腔動(dòng)脈； 3. 如果必要的話，找到并用導(dǎo)管栓塞那些可以導(dǎo)致放射活性微球非靶區(qū)沉積的血管（如胃十二指腸上動(dòng)脈、胃右動(dòng)脈）； 4. 確定腫瘤的供血血管； 5. 將導(dǎo)管或共軸微導(dǎo)管置入腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈； 6. 注入 Tc 99m MAA（測(cè)試珠）； 7. 移除導(dǎo)管，去除腹股溝穿刺裝置，股動(dòng)脈止血處理 MAA 掃描，量化肺分流的比例；該結(jié)果納入劑量計(jì)算，以將肺的放射劑量最小化。 放射性栓塞操作 1. 腹股溝區(qū)無菌準(zhǔn)備后，股總動(dòng)脈穿刺； 2. 將導(dǎo)管或共軸微導(dǎo)管置入此前已經(jīng)確定的腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈； 3. 注入 4. 去除導(dǎo)管及腹股溝穿刺裝置，股動(dòng)脈止血 推薦與 TACE 類似的治療模式（如分葉注入、或節(jié)段性注入）。 并發(fā)癥及處理方案 副作用 TACE 后的副作用（如栓塞后綜合征）相比放射栓塞的副作用（放射栓塞后綜合征）來說似乎更嚴(yán)重，如腹痛 / 不適、惡心及嘔吐、疲倦、厭食、發(fā)熱。 并發(fā)癥 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)治療后的并發(fā)癥可能是由于對(duì)正常肝實(shí)質(zhì)的毒性作用、非靶區(qū)栓塞（如胃腸道潰瘍）、或動(dòng)脈造影并發(fā)癥（如腹股溝區(qū)并發(fā)癥或血管畸形）所致。 TACE 及放射栓塞的并發(fā)癥概述于表 2。 表 2.TACE 及放射栓塞術(shù)后的并發(fā)癥
操作后治療 TACE 是一項(xiàng)住院操作，以控制栓塞后綜合征。與此相反，放射栓塞則是門診操作，因?yàn)榕c TACE 不同，放射栓塞的目的不是讓血管閉塞。相反，具有放射活性的微球留在腫瘤動(dòng)脈內(nèi)并對(duì)周圍組織產(chǎn)生放射性。因此，由于并未發(fā)生大血管的閉塞，因此無需住院（無栓塞后綜合征）。 （TACE）操作后的治療 1. 住院對(duì)癥支持治療（一般 1-3 天）；大量輸液，鎮(zhèn)痛（如患者自控的鎮(zhèn)痛），止吐，消炎； 2. 出院指標(biāo)：血管造影后可下床，充分的經(jīng)口進(jìn)食，足量尿液排出； 3. 出院醫(yī)囑：5-7 天的抗生素，如果必要的話口服鎮(zhèn)痛藥 （放射栓塞）操作后治療 1. 門診患者出院指標(biāo)：動(dòng)脈造影后可下床； 2. 出院醫(yī)囑：為預(yù)防胃腸道潰瘍，服用 7-10 天質(zhì)子泵抑制劑 報(bào)告、隨訪及臨床意義 治療后影像學(xué)檢查一般在治療后 1 個(gè)月時(shí)進(jìn)行，其后每三個(gè)月一次（肝癌則行釓強(qiáng)化動(dòng)態(tài)磁共振，或三維 CT；轉(zhuǎn)移性病變行 CT）。由于腫瘤及周圍肝實(shí)質(zhì)治療后的改變，所以療效評(píng)估可能很難。這種情況在放射栓塞中尤其明顯，因?yàn)樵摬僮鞯哪康氖撬ㄈ[瘤的滋養(yǎng)動(dòng)脈并直接造成壞死。 療效評(píng)估的傳統(tǒng)做法，是根據(jù)腫瘤大小的解剖數(shù)值而定，最常用的是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）指南。經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管介入治療的一個(gè)重要特征是存在壞死，是指治療后增強(qiáng) CT 或磁共振上病變無增強(qiáng)。 WHO 及 RECIST 在評(píng)估療效時(shí)均未考慮到組織的活性。因此，最近已經(jīng)證實(shí)，評(píng)估腫瘤壞死 / 活性的指南（如歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）及修訂 RECIST（mRECIST）指南）在評(píng)估富于血供的腫瘤如肝細(xì)胞癌中是有用的。 研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，EASL 和 mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè) cTACE 治療的肝細(xì)胞癌患者存活方面，是獨(dú)立預(yù)后因素。由于治療后、到解剖學(xué)上出現(xiàn)效果之前，可能需要數(shù)月，因此，功能性指標(biāo)（如質(zhì)量標(biāo)志物、彌散加權(quán)磁共振、PET）可能有作用。不過，這些參數(shù)由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，因此仍屬輔助指標(biāo)。 TACE 一般重復(fù)進(jìn)行，直至影像學(xué)見 90% 以上的治療壞死、經(jīng)兩次治療后腫瘤無反應(yīng)、或患者出現(xiàn)治療禁忌癥。有些重復(fù)治療可以按照計(jì)劃（如每月或數(shù)月），而有些則根據(jù)需要進(jìn)行（如在疾病進(jìn)展的情況下）。放射栓塞大多在必要時(shí)、或疾病發(fā)生進(jìn)展時(shí)才重復(fù)。 預(yù)后 TACE 及放射栓塞已經(jīng)用于治療多種類型肝臟腫瘤。不過，目前最佳證據(jù)支持其在無法切除肝細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的應(yīng)用。來自部分研究中的預(yù)后，總結(jié)于表 3、表 4. 表 3. 肝細(xì)胞癌的 cTACE /DEB –TACE 及放射栓塞
表 4. 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的 cTACE、DEB-TACE 及放射栓塞
肝細(xì)胞癌 2002 年，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道，Child-Pugh 分級(jí)為 A 或 B 的無法切除肝細(xì)胞癌患者經(jīng) cTACE 治療，相對(duì)于最佳支持治療來說，具有顯著生存獲益。 Lo 及其同事報(bào)道，cTACE 治療的患者 1 年、2 年、3 年生存率分別為 57%、31%、26%，而對(duì)癥治療的對(duì)照組則分別為 32%、11%、3%。Llovet 及其同事報(bào)道了他們的試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)由于 cTACE 對(duì)治療組具有顯著生存獲益（TACE 治療組的 1 年、2 年生存率分別為 82%、63%，支持治療組則分別為 63%、27%），因此早期就終止了。 第二代 TACE（DEB-TACE）相比 cTACE 來說并未顯示出優(yōu)點(diǎn)；不過，最佳可用證據(jù)表明該方法可能更耐受、尤其是對(duì)于更具進(jìn)展期的肝臟疾病患者來說。一項(xiàng)對(duì)比分析中，放射栓塞和 TACE 具有類似的存活時(shí)間，但放射栓塞相比 TACE 來說，出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間間隔更長、毒性更輕。 不過，治療選擇是多因素的，可能涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)及效價(jià)比，但對(duì)于伴門靜脈栓塞的肝細(xì)胞癌患者來說，放射栓塞可能更合適。此外，放射栓塞后生活質(zhì)量可能會(huì)得以提高。 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，cTACE 的數(shù)據(jù)并未標(biāo)準(zhǔn)化，且具有邊際效應(yīng)。不過，含伊立替康的 DEB-TACE 可能代表了更有希望的 TACE 備選方案。Fiorentini 及其同事報(bào)道，結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移至肝臟，經(jīng)含伊立替康的 DEB-TACE 治療后中位生存時(shí)間為 22 個(gè)月，而用伊立替康、氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸（FOLFIRI）全身化療者則為 15 個(gè)月。 在姑息性治療的前提下，放射栓塞也表現(xiàn)出令人鼓舞的中位生存期，據(jù)報(bào)道中位生存期為 10.5 個(gè)月。此外，無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，將標(biāo)準(zhǔn)化療方案結(jié)合放射栓塞作為一線治療（如 SIRFLOX 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）也有極大研究興趣。 其他肝臟腫瘤 TACE 及放射栓塞在其他肝臟腫瘤、包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的作用，看似前途光明、但仍有待明確。一般而言，這類治療似乎可以做到疾病局部控制并維持生活質(zhì)量。 當(dāng)前的爭(zhēng)議 / 未來的展望 TACE 及放射栓塞已經(jīng)明確在肝細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤患者的治療中占有重要地位。但目前支持該類治療的數(shù)據(jù)大多來自回顧性研究或前瞻性登記注冊(cè)型項(xiàng)目，對(duì)于這類治療，大量正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)將得出更具說服性的證據(jù)。 該領(lǐng)域正在進(jìn)行的研究針對(duì)的是改良藥物輸入的技術(shù)，發(fā)展新的、更加有效及更加特異的治療方案，使之可以局部發(fā)揮作用。經(jīng)導(dǎo)管的治療在聯(lián)合其他治療方案方面具有巨大潛力，如消融術(shù)或全身治療、以及抗血管生成劑和放射增敏劑。未來研究的結(jié)果，有望進(jìn)一步夯實(shí)原發(fā)及轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤中通過動(dòng)脈、經(jīng)導(dǎo)管治療方案的作用。 總結(jié) TACE 及 過去的幾十年里，TACE 及 TACE 及 編輯： oncolwq |
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