乳腺癌是一種發(fā)病率和致死率極高的惡性疾病。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，非甾體類(lèi)抗炎藥 (特別是阿司匹林) 可以降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前尚未確定阿司匹林發(fā)揮抗腫瘤活性的最佳用藥劑量、用藥時(shí)間和用藥頻率。為此，墨西哥國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)和營(yíng)養(yǎng)研究所 Jacobo-Herrera 教授對(duì)過(guò)去十年研究乳腺癌和阿司匹林關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧與總結(jié)，在線發(fā)表在 2014 年 6 月的 Oncology Reports 上。

前言

乳腺癌是女性腫瘤患者的主要死因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008 年墨西哥女性的乳腺癌發(fā)病率為每 100,000 居民中有 13,939 人罹患乳腺癌。過(guò)去二十年 (1990-2010 年)，墨西哥女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)從 2% 提升至 5%，在北部地區(qū)和中部地區(qū)該現(xiàn)象更為嚴(yán)重。

據(jù)墨西哥國(guó)家統(tǒng)計(jì)、地理和情報(bào)局 (INEGI) 報(bào)道，2010 年每 100 名女性中有 19 人罹患乳腺腫瘤疾病，其中 47% 乳腺癌患者死于 45-64 歲。

研究發(fā)現(xiàn)，女性乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素有很多種。對(duì)墨西哥人來(lái)說(shuō)，乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括生殖因素 (例如，處于初潮期和更年期、沒(méi)有妊娠經(jīng)歷、晚產(chǎn)和沒(méi)有哺乳經(jīng)歷) 和遺傳因素(BRCA1 和 BRCA2 基因)。相比之下，大量飲食瓜果蔬菜、不嗜酒、不吸煙均可以顯著降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

早期乳腺癌 (I 期和 II 期) 的治療過(guò)程一般是先進(jìn)行腫瘤切除手術(shù)，然后再進(jìn)行化療 (主要使用蒽環(huán)霉素類(lèi)藥物) 或放療(根據(jù)患者的腫瘤分期情況決定)。對(duì)大多數(shù)乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，這種治療方式可以緩解乳腺癌患者的病痛，甚至可以達(dá)到治愈目的。

然而，蒽環(huán)霉素類(lèi)藥物有很強(qiáng)的心臟毒性，比如會(huì)引發(fā)心肌病和心源性暈厥。流行病學(xué)研究顯示，蒽環(huán)霉素類(lèi)藥物化療結(jié)束 10-20 年后，有 50% 的乳腺癌患者發(fā)生心臟病變，40% 的患者會(huì)出現(xiàn)心律不齊，5% 的患者出現(xiàn)心力衰竭。此外，乳腺癌轉(zhuǎn)移或晚期患者在蒽環(huán)霉素類(lèi)藥物化療結(jié)束 10 年的生存率僅為 22%。

在新型抗腫瘤藥物的研發(fā)過(guò)程中，阿司匹林已經(jīng)成為科研人員的“新寵”。阿司匹林對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的相關(guān)研究已經(jīng)開(kāi)展了 20 年。

例如，2001 年 Khuder 和 Mutgi 進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，此研究的對(duì)象為 1980-2000 年確診的乳腺癌患者。研究結(jié)果表明，雌激素受體陽(yáng)性 (ER+) 女性在服用非甾體類(lèi)抗炎藥 (NSAIDs) 后，其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低 22%。

此外，Khuder 等還對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行了隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。其中，隊(duì)列研究的結(jié)果顯示女性乳腺癌發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為 0.78，而病例對(duì)照研究的結(jié)果顯示女性乳腺癌發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為 0.87。

最近，Agrawal 和 Fentiman 在 2008 年發(fā)布的一篇研究報(bào)告中提到，非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低 20% 的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。他們認(rèn)為乳腺癌患者可以將非甾體類(lèi)抗炎藥作為姑息治療藥物與激素療法聯(lián)合使用。然而，目前仍沒(méi)有就何種非甾體類(lèi)抗炎藥的作用效果最佳、最適給藥劑量和最適給藥時(shí)間達(dá)成共識(shí)。

因?yàn)榉晴摅w類(lèi)抗炎藥 (特別是阿司匹林) 在降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面一直存在爭(zhēng)議，本文對(duì) 2000-2012 年 PubMed 平臺(tái)上可免費(fèi)獲取的流行病學(xué)研究報(bào)告進(jìn)行了回顧總結(jié)，所使用的檢索詞包括“阿司匹林或乙酰水楊酸和乳腺癌”“非甾體類(lèi)抗炎藥”“臨床研究”和“流行病學(xué)報(bào)告”。

簡(jiǎn)而言之，本文旨在探討阿司匹林是否可以降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，以及尋找阿司匹林的最佳給藥方式。為了使本文更具條理性，我們將文章劃分為三大章節(jié)：(1) 流行病學(xué)研究；(2) 阿司匹林是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑；(3) 阿司匹林的作用機(jī)制。本文所涉及的文獻(xiàn)如表 I 所示，由于圖標(biāo)篇幅過(guò)大，未將其放入文中。

流行病學(xué)研究

本章節(jié)對(duì) 20 項(xiàng)研究報(bào)告進(jìn)行了回顧總結(jié)，其中包括 12 項(xiàng)隊(duì)列研究和 8 項(xiàng)病例對(duì)照研究。所有報(bào)告的研究對(duì)象均為確診的乳腺癌患者，患者的基本住院信息均齊全。本章節(jié)將按照時(shí)間順序依次介紹 2000-2012 年的流行病學(xué)研究報(bào)告。

隊(duì)列研究部分

2002 年 Johnson 和同事在美國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)隊(duì)列研究，旨在研究阿司匹林 (或含阿司匹林成分的藥物)、非甾體類(lèi)抗炎藥和關(guān)節(jié)炎藥物對(duì) 27,616 位絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。在研究開(kāi)始后 6 年，有低于 4% 的女性罹患乳腺癌。

考慮到阿司匹林小組女性在乳腺癌確診前每周至少服用 6 次阿司匹林藥物，Johnson 等對(duì)其乳腺癌發(fā)病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行多變量校正，校正后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) RR=0.71。同樣，他們也對(duì)非甾體類(lèi)抗炎藥組女性的乳腺癌發(fā)病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了校正，校正后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) RR=1.01。

2003 年婦女健康倡議 (WHI) 機(jī)構(gòu)開(kāi)展了一項(xiàng)隊(duì)列研究，對(duì) 80,741 位絕經(jīng)后女性 10 年內(nèi)的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分析。在研究期間，有低于 2% 的女性罹患乳腺癌。研究結(jié)果提示，非甾體類(lèi)抗炎藥用藥時(shí)間為 5-10 年、每周定期服用 2 片或以上藥物女性的乳腺癌發(fā)病率降低 21%。

非甾體類(lèi)抗炎藥服用時(shí)間長(zhǎng)于 10 年女性的乳腺癌發(fā)病率降低 28%。阿司匹林服藥劑量高于 100 mg/d 女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低 21%；相比之下，布洛芬的作用效果更明顯，布洛芬服藥量高于 100 mg/d 女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低 49%。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)體型較胖、缺乏鍛煉、晚孕、具有乳腺癌家族史和接受過(guò)激素治療女性的作用效果更明顯。然而，他們并沒(méi)有對(duì)乳腺癌患者的腫瘤是否為原位瘤、是否發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移等問(wèn)題進(jìn)行說(shuō)明。

同年在美國(guó)開(kāi)展的另一項(xiàng)研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有腫瘤預(yù)防作用，它可以降低男性和女性腫瘤患者的死亡率。此研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于兩次美國(guó)全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查 (NHANES，第一次為 1971-1975 年，第二次為 1976-1980 年)。然而，阿司匹林的腫瘤預(yù)防有效強(qiáng)度取決于患者的性別、年齡和腫瘤類(lèi)型。

研究結(jié)果表明，對(duì)阿司匹林女性服用者來(lái)說(shuō)，乳腺癌和卵巢癌患者的死亡率明顯降低。對(duì)阿司匹林男性服用者來(lái)說(shuō)，肺癌患者的死亡率明顯降低。此外，他們還發(fā)現(xiàn)每天服用阿司匹林、連續(xù)服藥 5 年可能會(huì)增加人群的膀胱癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

科研人員在美國(guó)加利福尼亞開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與服用非甾體類(lèi)抗炎藥間關(guān)系的研究，該研究共納入 114,640 位教育工作者。眾所周知，加利福尼亞是乳腺癌的高發(fā)病區(qū)，該研究共持續(xù) 6 年，研究開(kāi)始時(shí)，所有的研究對(duì)象均非腫瘤患者。

研究期間共有 2,391 位女性罹患乳腺癌，可以將這些乳腺癌患者分為兩個(gè)小組：(1) 原發(fā)性乳腺癌；(2) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌。所研究的藥物包括阿司匹林、布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚。盡管對(duì)乙酰氨基酚常用于緩解疼痛，但是為了進(jìn)行便于進(jìn)行比較也將其納入分析。

隊(duì)列研究結(jié)果表明，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與不定期服用阿司匹林、不定期服用布洛芬聯(lián)合阿司匹林沒(méi)有相關(guān)性。1996 年，有科研人員發(fā)布過(guò)類(lèi)似的阿司匹林研究報(bào)告。

此外，雌激素受體陽(yáng)性 / 孕激素受體陽(yáng)性 (ER+/PR+) 乳腺癌患者在長(zhǎng)期服用阿司匹林藥物后，其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有出現(xiàn)明顯差異。與此同時(shí)，ER-/ PR- 乳腺癌患者每天服用阿司匹林、連續(xù)服用 5 年以上，其乳腺發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有升高趨勢(shì)。對(duì) ER-/ PR- 乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期每天服用布洛芬也會(huì)提升其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

然而，該研究的人員并沒(méi)有對(duì)其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，他們認(rèn)為長(zhǎng)期每天服用非甾體類(lèi)抗炎藥升高乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能是一種意外事故。

Kirsh 和同事開(kāi)展了一項(xiàng)研究，旨在探究阿司匹林和非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì) ER+ 或 ER-、PR+ 或 PR-、有吸煙和飲酒嗜好女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響 (對(duì)照組為隨機(jī)選擇的女性)。該研究的入選標(biāo)準(zhǔn)為每天服用阿司匹林(用藥時(shí)間超過(guò) 2 個(gè)月)、每次用藥劑量為 325 mg(78%) 的阿司匹林用藥者。

非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同樣可以降低 ER+/ PR+ 女性和 ER-/ PR- 女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。該研究的人員認(rèn)為，當(dāng)用藥時(shí)間超過(guò) 7 年時(shí)，非甾體類(lèi)抗炎藥可以更有效地降低女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2004 年 Terry 和同事開(kāi)展一項(xiàng)對(duì)比性研究，旨在分析非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)激素受體 - 陽(yáng)性 / 陰性乳腺癌患者及健康人群腫瘤發(fā)病危險(xiǎn)的影響；此研究不考慮患者的年齡因素。研究發(fā)現(xiàn)，相比不服用阿司匹林者，每周服用 1 次阿司匹林、連續(xù)用藥 6 個(gè)月可降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。相同用藥情況下，布洛芬卻不能降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，撲熱息痛也不能降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

與激素受體陰性患者相比，阿司匹林可以降低激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林雖然可降低女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，特別是絕經(jīng)后女性 (ER+/ PR+，ER+/ PR-，ER-/ PR+)，卻不能降低 ER-/PR- 女性的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這表明它可能僅對(duì)特定乳腺癌亞型有腫瘤預(yù)防作用。

2005 年該科研小組發(fā)布了一篇與上述研究相關(guān)的報(bào)道，此研究納入了 444 例新診乳腺癌患者，乳腺癌患者總?cè)藬?shù)上升至 7,006 人。他們從患者腫瘤的激素受體狀態(tài)角度，深入分析了非甾體類(lèi)抗炎藥使用與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。該報(bào)道的分析結(jié)果顯示，長(zhǎng)期服用非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這種作用不受藥物類(lèi)型和腫瘤激素受體狀態(tài)的影響。

2004 年在丹麥開(kāi)展了一項(xiàng)為期 9 年的隊(duì)列研究，該研究共納入 29,470 位公民，旨在比較阿司匹林不同劑量 (75 mg、100 mg 和 150 mg) 對(duì)女性腫瘤發(fā)病率的影響。研究期間，共有 2,381 位公民罹患腫瘤，而國(guó)家的預(yù)期腫瘤發(fā)病率 2,187 例。其中，有 149 位乳腺癌患者，女性 148 例、男性 1 例。盡管他們的研究很有價(jià)值，但是他們所提供的證據(jù)并不足以支持：將低劑量阿司匹林作為腫瘤預(yù)防藥物。

同年，Harris 和同事報(bào)道了相同的研究結(jié)果，阿司匹林在用藥劑量為 150 mg 時(shí)具有腫瘤預(yù)防效果，但是他們并沒(méi)有對(duì)研究中的其他腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

2008 年丹麥一個(gè)科研小組發(fā)布另一項(xiàng)研究報(bào)告，該研究的對(duì)象資料來(lái)自于丹麥飲食、癌癥和健康隊(duì)列研究數(shù)據(jù)庫(kù) (1993-1997 年)。該研究共納入 28,695 位丹麥女性，其年齡為 50-64 歲。該研究還對(duì)腫瘤激素受體狀態(tài)外的其他風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了評(píng)估，例如用藥頻率、用藥時(shí)間。

研究結(jié)束時(shí) (歷時(shí) 7.5 年)，僅有 847 位女性罹患乳腺癌。有趣的是，該小組研究結(jié)果顯示非甾體類(lèi)抗炎藥(包括阿司匹林) 并不能降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。與沒(méi)有服用非甾體類(lèi)抗炎藥的女性相比，服用非甾體類(lèi)抗炎藥反而會(huì)升高女性的乳腺癌發(fā)病率。例如，相比非甾體類(lèi)抗炎藥 (不包括阿司匹林) 服藥者，阿司匹林服藥者的乳腺癌發(fā)病率有升高趨勢(shì)。

2005 年 Cook 等發(fā)布了一項(xiàng)相關(guān)的隊(duì)列研究報(bào)告。該研究共納入 39,876 位健康女性，并將其隨機(jī)分為兩組：阿司匹林組和阿司匹林安慰劑組。阿司匹林組女性每天服用 100 mg 低劑量阿司匹林，連續(xù)服藥 10 年。阿司匹林安慰劑組女性每天服用等劑量的安慰劑。研究發(fā)現(xiàn)，該劑量阿司匹林并不能降低女性的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) (非黑色素性皮膚癌除外)；其中，乳腺癌發(fā)病患者數(shù)為 1,230 例。

同樣，阿司匹林安慰劑組女性的腫瘤發(fā)病率與阿司匹林組女性沒(méi)有明顯差異。這種相悖的研究結(jié)果可能與阿司匹林的用藥劑量有關(guān)，因?yàn)橛醒芯勘砻鞯蛣┝堪⑺酒チ植⒉荒芤种?COX-2 酶的活性。因此，要想更好地提升阿司匹林的腫瘤預(yù)防作用，應(yīng)該堅(jiān)持長(zhǎng)期服用阿司匹林。

2005 年另一小組也發(fā)布了相同的研究結(jié)果，該研究共納入 77,413 位女性，隨訪 10 年。該研究的樣本數(shù)是 Cook 等小組所開(kāi)展研究樣本數(shù)的兩倍。研究結(jié)束時(shí)，所有參與研究的女性均完成了腫瘤預(yù)防研究 II 營(yíng)養(yǎng)隊(duì)列研究 (1997-1999 年) 所提供的調(diào)查問(wèn)卷。與先前的隊(duì)列研究結(jié)果一致，平均每月服用 60 片或更多非甾體類(lèi)抗炎藥并不能顯著降低女性的乳腺癌發(fā)病率。

2007 年科研人員根據(jù)美國(guó)腫瘤預(yù)防研究 II 營(yíng)養(yǎng)隊(duì)列研究所提供的數(shù)據(jù)，對(duì)長(zhǎng)期高劑量服用阿司匹林 (325 mg/d) 與 10 種不同類(lèi)型腫瘤 (包括乳腺癌) 發(fā)病率間的關(guān)系進(jìn)行了分析。研究對(duì)象為 1992-1993 年確診的腫瘤患者，隨訪時(shí)間至 2003 年。研究結(jié)束時(shí)，有 10,931 位男性和 7,196 位女性確診為腫瘤患者。

結(jié)果顯示，男性腫瘤發(fā)病率與 5 年或長(zhǎng)期服用阿司匹林有關(guān)。相反，女性腫瘤 (包括乳腺癌) 發(fā)病率卻與服用阿司匹林沒(méi)有相關(guān)性。先前有報(bào)道稱(chēng)低劑量、短期服用阿司匹林不能降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，該研究結(jié)果提示高劑量服用阿司匹林也不能降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2007 年另一小組開(kāi)展了一項(xiàng)隊(duì)列研究，該研究共納入 22,507 位女性，旨在評(píng)估阿司匹林對(duì) 55-69 歲吸煙女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。他們發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以降低吸煙女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)不吸煙女性和曾經(jīng)吸煙女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響。

眾所周知，吸煙可以降低機(jī)體的 COX-2 表達(dá)水平，這似乎可以解釋上述研究結(jié)果。然而，后續(xù)研究卻沒(méi)有得到相同結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)患者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與是否吸煙無(wú)關(guān)。最后，Bardia 和同事推測(cè)阿司匹林可以降低 4.7% 的腫瘤發(fā)病率和 3.5% 的腫瘤死亡率，以及降低 7.6% 的心血管疾病死亡率。

盡管該研究結(jié)果十分有前景，有助于開(kāi)展下一步研究，但是它仍存在多項(xiàng)不足，例如沒(méi)有提供患者的給藥劑量、給藥時(shí)間以及研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)等資料 (該研究所納入的對(duì)象為絕經(jīng)后白人女性)。

另一項(xiàng)前瞻研究對(duì) 35,323 位女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，旨在探究非甾體類(lèi)抗炎藥和生活方式對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。與不服用阿司匹林的女性相比，每周服用 4 次低劑量阿司匹林、連續(xù)服藥 10 年可以降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

有趣的是，頻繁服用高劑量的阿司匹林卻會(huì)增加女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期服用低劑量非甾體類(lèi)抗炎藥或適度頻率服用高劑量非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)女性有腫瘤預(yù)防作用，而頻繁服用高劑量阿司匹林會(huì)增加女性的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2007 年 Gill 和同事發(fā)布了一篇隊(duì)列研究報(bào)告，該研究評(píng)估了乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤激素受體狀態(tài)、種族和非甾體類(lèi)抗炎藥 (阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吲哚美辛) 的相關(guān)性。本研究共納入 98,920 位女性，涉及非洲裔美國(guó)人、白種人、日裔美國(guó)人、拉丁裔、夏威夷土著居民以及其他尚未記錄的種族。該研究開(kāi)展時(shí)間為 1993-1996 年。研究結(jié)果顯示，阿司匹林與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)白人和非裔美國(guó)人女性具有腫瘤保護(hù)作用、對(duì)至少一個(gè)激素受體陽(yáng)性的女性具有腫瘤保護(hù)作用?？傊?，研究結(jié)果表明非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，不過(guò)這種作用關(guān)系受服藥時(shí)間、種族和激素受體的影響。此外，服用非甾體類(lèi)抗炎藥超過(guò) 6 年可以降低女性 30% 的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

總之，上述所有隊(duì)列研究并不足以支持這一論點(diǎn)：將阿司匹林作為降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的潛在藥物。換句話說(shuō)，雖然有些研究結(jié)果表明長(zhǎng)期服用阿司匹林可以發(fā)揮腫瘤預(yù)防作用，然而關(guān)鍵問(wèn)題是長(zhǎng)期服用阿司匹林會(huì)帶來(lái)很?chē)?yán)重的副作用，例如消化性潰瘍和消化道出血。因此，醫(yī)生在給有乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的女性開(kāi)阿司匹林治療處方時(shí)，要慎重考慮阿司匹林的副作用，特別是消化道出血。

病例對(duì)照研究部分

2000 年，英國(guó)科研人員發(fā)布了一份 1993-1995 年的病例對(duì)照研究報(bào)告。該研究共納入 12,174 位女性腫瘤患者，并將其分為兩個(gè)小組：(1)胃腸道癌癥 (食道、胃、胰腺、結(jié)腸和直腸)；(2) 非胃腸道癌癥(膀胱癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌)。對(duì)照組為 34,934 為健康女性。女性服用阿司匹林或非甾體類(lèi)抗炎藥 3 年后，對(duì)其藥效進(jìn)行評(píng)估。研究結(jié)果顯示，各小組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

杜克大學(xué)的一個(gè)小組報(bào)道了類(lèi)似的研究結(jié)果，他們?cè)诿绹?guó)北卡羅萊納開(kāi)展了一項(xiàng) 1996-2000 年的病例對(duì)照研究。研究結(jié)果顯示，非甾體類(lèi)抗炎藥可以升高女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2001 年一項(xiàng)在加拿大開(kāi)展的病例對(duì)照研究 (包括 3,133 位女性患者和 3,062 為健康女性) 提示，服用非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)女性有腫瘤保護(hù)作用，這與上述兩項(xiàng)報(bào)告的結(jié)果相悖。他們發(fā)現(xiàn)每天服用非甾體類(lèi)抗炎藥、連續(xù)服用 2 個(gè)月以上可以降低 24% 的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；此外，長(zhǎng)期服用非甾體類(lèi)抗炎藥 (用藥時(shí)間 8 年以上) 同樣具有腫瘤預(yù)防作用。

為了確定阿司匹林的最佳給藥劑量，García-Rodríguez 等開(kāi)展了一項(xiàng)病例對(duì)照研究。該研究共納入 3,708 例女性，并按照阿司匹林給藥劑量 75 mg、150 mg、300 mg 對(duì)患者進(jìn)行分組。研究結(jié)果提示，相比高劑量組，低劑量阿司匹林的腫瘤預(yù)防作用效果更明顯。而阿司匹林與其他非甾體類(lèi)抗炎藥在腫瘤預(yù)防效果上沒(méi)有顯著差異，非甾體類(lèi)抗炎藥的用藥時(shí)間與其腫瘤預(yù)防作用沒(méi)有相關(guān)性。

大多數(shù)流行病學(xué)研究著重于阿司匹林的量效作用；只有少數(shù)研究將其用藥時(shí)間作為阿司匹林發(fā)揮腫瘤預(yù)防作用的關(guān)鍵因素。Swede 和同事進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，旨在探究用藥時(shí)間對(duì)阿司匹林腫瘤預(yù)防作用的影響。該研究共納入 1,478 位乳腺癌患者和 3,383 位健康女性。

研究結(jié)果顯示，阿司匹林用藥時(shí)間是影響乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。每周服用阿司匹林 1 次、連續(xù)用藥 1 年女性的乳腺癌發(fā)病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為 0.84；每天服用阿司匹林 1 次、連續(xù)用藥 10 年或更久女性的乳腺癌發(fā)病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為 0.74。

此外，科研人員在美國(guó)東南區(qū)域開(kāi)展了一項(xiàng)更為專(zhuān)業(yè)的研究，旨在評(píng)估白介素 -6(IL-6) 基因突變、阿司匹林與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。根據(jù)研究對(duì)象的種族將其分為四個(gè)小組：非西班牙裔白人乳腺癌患者組和同種族健康女性對(duì)照組、土著拉丁裔美國(guó)人乳腺癌患者組和同種族健康女性對(duì)照組。

在拉丁裔美國(guó)人乳腺癌患者組，絕經(jīng)狀態(tài)、研究開(kāi)始前沒(méi)有使用激素類(lèi)藥物且近期使用阿司匹林女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。然而，在非西班牙裔白人乳腺癌患者組女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著降低。

此外，IL-6 基因的基因型和單體型可以顯著影響阿司匹林和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。阿司匹林對(duì)研究開(kāi)始前沒(méi)有使用過(guò)激素類(lèi)藥物女性的腫瘤預(yù)防效果更顯著。他們認(rèn)為 IL-6 可能會(huì)干擾機(jī)體的炎癥通路或雌激素信號(hào)，因?yàn)?IL-6 可以與阿司匹林發(fā)生作用。

研究結(jié)果提示，雌激素不存在時(shí)，機(jī)體的 IL-6 表達(dá)水平和炎癥反應(yīng)水平較低，從而發(fā)揮一定的腫瘤預(yù)防作用。此外，雌激素本身可以調(diào)控機(jī)體的 IL-6 水平；因此，只有在不存在雌激素的情況下才能有效觀察阿司匹林的作用效果?？傊麄冋J(rèn)為 IL-6 可能會(huì)影響雌激素、阿司匹林和乳腺發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的作用關(guān)系。

阿司匹林是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林不僅是一種腫瘤預(yù)防藥物，還是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑。眾所周知，乳腺癌患者在治療 (化療、放療、手術(shù)) 后發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的概率為 50%。

乳腺絲抑蛋白 (Maspin，乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑) 通常在正常乳腺上皮細(xì)胞中高水平表達(dá)，在乳腺癌細(xì)胞中低水平表達(dá)。乳腺絲抑蛋白是一種腫瘤抑制絲氨酸蛋白酶，在乳腺上皮細(xì)胞、前列腺、表皮、肺和角膜基質(zhì)細(xì)胞中組成性表達(dá)。有趣的是，這種蛋白可以抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，是一種腫瘤抑制因子。

Girish 和同事發(fā)現(xiàn)，阿司匹林以胰島素非依賴(lài)性的方式促進(jìn)一氧化氮 (NO) 合成，從而上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中的乳腺絲抑蛋白至正常細(xì)胞水平。一項(xiàng)在印度開(kāi)展的流行病學(xué)研究顯示，阿司匹林對(duì)乳腺癌患者的腫瘤轉(zhuǎn)移率具有一定影響。這項(xiàng)研究共納入 35 位接受過(guò)化療、放療和 / 或手術(shù)的乳腺癌患者，年齡為 41-64 歲。

患者每天按 75 mg/70 kg 體重的用藥劑量服用阿司匹林，連續(xù)用藥 3 年。在此期間，定期測(cè)量患者的血清 NO 水平和乳腺絲抑蛋白水平，并借助活檢技術(shù)定期對(duì)患者的腫瘤轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)照組包括 35 位健康女性，定期測(cè)量她們的血清乳腺絲抑蛋白水平。

結(jié)果顯示，阿司匹林治療 24 小時(shí)后患者的血清乳腺絲抑蛋白水平顯著升高；在 3 年治療過(guò)程中乳腺癌患者的血清乳腺絲抑蛋白一直維持較高水平。整個(gè)研究期間，有 6 位乳腺癌患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，其他患者均沒(méi)有明顯腫瘤轉(zhuǎn)移跡象。他們認(rèn)為乳腺癌患者在治療后每天服用阿司匹林可以降低腫瘤轉(zhuǎn)移概率，這不受患者腫瘤分期的影響。

近期，在英國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)大型研究，該研究共納入 17,285 為腫瘤患者，旨在評(píng)估阿司匹林對(duì)遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移性腫瘤和腺癌保護(hù)作用的差異。根據(jù)患者腫瘤轉(zhuǎn)移器官的不同，將其分為四個(gè)小組：(1)遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移 (肝臟、肺、骨骼、大腦等組織);(2) 特定區(qū)域轉(zhuǎn)移;(3)局部侵襲;(4)患者病情快速惡化，沒(méi)有足夠臨床信息。

研究結(jié)果顯示，服用低劑量 (≤5 mg/d) 緩釋劑型阿司匹林可以降低特定腫瘤 (30%-40%) 和腺癌 (50%) 的遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。此外，阿司匹林對(duì)腺癌 (例如乳腺癌) 患者具有重要影響，特別是接受過(guò)手術(shù)切除的患者。他們認(rèn)為阿司匹林主要通過(guò)血小板調(diào)控其抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。

因?yàn)檠“蹇梢詤⑴c腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過(guò)程，并對(duì)血液中發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞具有保護(hù)作用。此外，血小板可以激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)，加速微血栓形成，從而有助于腫瘤細(xì)胞定位于靶組織。眾所周知，多種類(lèi)型腫瘤組織中都有血小板聚集現(xiàn)象，并將其作為患者的不良預(yù)后指標(biāo)。

關(guān)于阿司匹林與乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系，伯明翰婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院聯(lián)合開(kāi)展了一項(xiàng)研究，旨在評(píng)估阿司匹林能否降低乳腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。此研究共納入 4,164 位女性患者 (1976-2002 年罹患乳腺癌的患者；隨訪至患者死亡或 2006 年 6 月)。研究結(jié)果表明，阿司匹林可以降低患者的乳腺癌轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

上述有關(guān)阿司匹林與腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床研究表明，阿司匹林可以抑制腫瘤細(xì)胞向其他組織的侵襲，甚至可以抑制轉(zhuǎn)移瘤的形成。不過(guò)，長(zhǎng)期服用和定期服用阿司匹林是其發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的兩大必備條件。

阿司匹林的作用機(jī)制

可以根據(jù)非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì) COX(環(huán)氧化物酶)的不同作用機(jī)制進(jìn)行分類(lèi)：經(jīng)典的非甾體類(lèi)抗炎藥 (包括阿司匹林) 和 COX-2 抑制劑(最常用的是塞來(lái)昔布和羅非考昔)。

經(jīng)典的非甾體類(lèi)抗炎藥和阿司匹林可以與花生四烯酸競(jìng)爭(zhēng) COX 酶上的活性位點(diǎn)，從而抑制 COX-1 和 COX-2 的活性；這是一種快速且不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)合，隨后 COX-1 的第 530 位絲氨酸發(fā)生共價(jià)乙?；揎?，從而阻斷花生四烯酸的氧化 (如圖 1 所示)。

圖 1. 阿司匹林的作用機(jī)制。COX，環(huán)氧化酶；PG，前列腺素；TXA2，凝血噁烷 A2；NSAIDs，非甾體類(lèi)抗炎藥；COXIBs，COX-2 選擇性抑制劑。

然而，在相同情況下 COX-2 卻仍能將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為羥基廿碳四烯酸 (HETE)，而不是轉(zhuǎn)化成 PGG2。另一方面，COX-2 特異性抑制劑可以與其第 523 纈氨酸位點(diǎn)結(jié)合，卻不能與 COX-1 結(jié)合，因?yàn)?COX-1 的結(jié)合位點(diǎn)被異亮氨酸殘基封閉。這種不同結(jié)構(gòu)可以解釋阿司匹林對(duì) COX-1 和 COX-2 的抑制程度差異。

眾所周知，COX 酶有兩種不同亞型：COX-1 和 COX-2。其中， COX-1 通常組成性表達(dá)，而 COX-2 一般誘導(dǎo)性表達(dá)，后者可以參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和早期腫瘤發(fā)生過(guò)程。COX-1 可以維持機(jī)體的正常穩(wěn)態(tài)，比如血管上皮通過(guò)分泌 COX-1 發(fā)揮抗血栓作用、胃粘膜通過(guò)合成 COX-1 發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。

此外，COX-1 還可以引發(fā)血小板聚集，抑制機(jī)體異常出血。另一方面，COX-2 除了參與組織損傷反應(yīng)外，通常還在大腦、腎臟、胰島細(xì)胞、卵巢、妊娠期子宮和腸道等組織中組成性表達(dá)。此外，COX-2 在多種腫瘤細(xì)胞中也有表達(dá)，它可以參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、細(xì)胞凋亡和血管新生等過(guò)程。

由于 COX-1 和 COX-2 基因在染色體上的位置不同，所以它們的表達(dá)和調(diào)控方式存在差異。近期，科研人員發(fā)現(xiàn)了一種 COX-1 剪接變體 COX-3，它是 COX 酶的第三種亞型。據(jù)報(bào)道，COX-3 在發(fā)燒和疼痛反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。

這些 COX 酶都可以催化花生四烯酸生成前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物 (前列腺素 H2) 和凝血噁烷。COX-1 和 COX-2 參與調(diào)控胃、血小板、腎臟和腸道的正常生理功能。眾所周知，阿司匹林和非甾體類(lèi)抗炎藥的主要副作用包括引發(fā)胃病、腎功能不全以及破壞血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)，因?yàn)樗鼈兛梢越档瓦@些器官中的前列腺素水平。

前列腺素 (PG) 是一種生物活性維持時(shí)間很短的化合物，可以作為局部遞質(zhì)調(diào)控正常細(xì)胞反應(yīng)。然而，前列腺素似乎可以加重患者的病情(例如炎癥反應(yīng))。此外，前列腺素還參與腫瘤發(fā)生過(guò)程，多種不同類(lèi)型腫瘤組織的前列腺素水平均顯著高于正常組織。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織毗鄰的正常基質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá) COX-1，腫瘤細(xì)胞卻不能表達(dá) COX-1。相比之下，腫瘤細(xì)胞可以高水平表達(dá) COX-2，基質(zhì)細(xì)胞也可以表達(dá) COX-2。這就是惡性乳腺癌細(xì)胞比良性腫瘤細(xì)胞或正常乳腺細(xì)胞產(chǎn)生更多前列腺素樣物質(zhì)的原因。

實(shí)驗(yàn)性數(shù)據(jù)表明，腫瘤抑制基因 APC 突變可以提高核轉(zhuǎn)錄因子 PPAP-δ的表達(dá)水平，從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞表達(dá) COX-2。此外，脂多糖 (LPS) 也可以通過(guò) MAPK 和 PKC 通路誘發(fā)腫瘤組織表達(dá) COX-2。神經(jīng)酰胺 - 誘發(fā)性 MAPK 活化可以激活 c-Jun N 端激酶(JNK)，從而促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞表達(dá) COX-2 基因。

COX-2 誘發(fā)性表達(dá)可以促進(jìn)乳腺組織細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，前列腺素可以間接提高細(xì)胞的增殖水平，從而上調(diào)雌激素的局部生物合成和芳香化酶的基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，高水平前列腺素與患者的腫瘤轉(zhuǎn)移能力和不良預(yù)后具有一定相關(guān)性。

因此，非甾體類(lèi)抗炎藥可以通過(guò)抑制 COX-2 下調(diào)前列腺素合成水平，不過(guò)這一過(guò)程是可逆的。對(duì)腫瘤激素受體陽(yáng)性女性來(lái)說(shuō)，阿司匹林可以抑制芳香化酶活性，從而降低乳腺內(nèi)前列腺素和雌激素水平。研究發(fā)現(xiàn)，E2 前列腺素 (PGE2) 可以上調(diào)芳香化酶的轉(zhuǎn)錄，提升雌激素水平，從而促進(jìn)雌激素依賴(lài)性乳腺癌的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，乳腺組織中的 COX-2 誘導(dǎo)性過(guò)表達(dá)及其主要產(chǎn)物 PGE2 與芳香化酶催化性的雌激素合成相關(guān)。此外，流行病學(xué)研究結(jié)果提示激素受體陽(yáng)性乳腺腫瘤對(duì)阿司匹林的反應(yīng)更強(qiáng)烈。阿司匹林和非甾體類(lèi)抗炎藥對(duì)乳腺癌的腫瘤預(yù)防程度可能與腫瘤組織的激素受體狀態(tài)相關(guān)。

例如，2004 年的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示阿司匹林和非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低激素受體陽(yáng)性女性的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，卻不能降低激素受體陰性女性的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，COX-2 與機(jī)體內(nèi)的致癌物質(zhì)活化、變異發(fā)生、血管新生、凋亡和轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，抑制 COX-2 可以阻斷這些病理過(guò)程的發(fā)生；而阿司匹林和水楊酸鹽可以抑制 IKKα活化，從而阻斷 NF-κB 相關(guān)細(xì)胞存活信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

分子學(xué)研究表明，惡性乳腺腫瘤組織中 COX-2 過(guò)量表達(dá)與 HER-2/Neu 等致癌基因表達(dá)具有很強(qiáng)的相關(guān)性。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，乳腺腫瘤組織中 COX-2 表達(dá)和 MDR1/Pgp 170 表達(dá)具有一定相關(guān)性，其中 P- 糖蛋白過(guò)量表達(dá)與腫瘤化療耐藥性密切相關(guān)。

關(guān)于阿司匹林的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性，研究發(fā)現(xiàn)每日服用阿司匹林可以抑制傳統(tǒng)抗腫瘤治療后的腫瘤轉(zhuǎn)移。阿司匹林的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性主要與乳腺絲抑蛋白 (Maspin) 相關(guān)。乳腺絲抑蛋白是一種 42 kDa 絲氨酸蛋白酶抑制劑。正常乳腺上皮細(xì)胞過(guò)量表達(dá)乳腺絲抑蛋白，乳腺癌細(xì)胞卻低水平表達(dá)乳腺絲抑蛋白。

因此，乳腺癌組織的乳腺絲抑蛋白表達(dá)缺失已經(jīng)成為侵襲性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的判斷指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以提高機(jī)體的血清一氧化氮 (NO) 水平和乳腺絲抑蛋白表達(dá)水平。一氧化氮和乳腺絲抑蛋白可以在體外抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，還可以抑制動(dòng)物模型內(nèi)的腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

這些研究結(jié)果表明，阿司匹林在腫瘤發(fā)展任何階段均可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞合成乳腺絲抑蛋白，而乳腺絲抑蛋白在腫瘤發(fā)展任何階段均可以發(fā)揮腫瘤抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺絲抑蛋白在乳腺癌組織中表達(dá)下調(diào)，在侵襲性腫瘤中不表達(dá)；因此，乳腺絲抑蛋白的表達(dá)合成和水平下調(diào)可能與腫瘤的類(lèi)型和分期相關(guān)。

此外，有研究報(bào)道乳腺絲抑蛋白可以抑制腫瘤血管新生。

2008 年 Burnett 和同事開(kāi)展了一項(xiàng)研究，旨在探討炎癥反應(yīng)與腫瘤血管新生的關(guān)系以及阿司匹林對(duì)其的調(diào)控作用。他們認(rèn)為阿司匹林通過(guò)誘導(dǎo) MCF-7 細(xì)胞表達(dá) IL-10 干擾巨噬細(xì)胞的正常調(diào)控作用，提示阿司匹林可以調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAMs) 活性，而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞參與了腫瘤的血管新生和侵襲過(guò)程。

最后，關(guān)于阿司匹林的抗腫瘤作用機(jī)制，Spitz 等研究了乙酰水楊酸 (ASA) 和水楊酸 (SA) 對(duì)腫瘤細(xì)胞生存能力和葡萄糖代謝的影響。兩種藥物可以修飾糖酵解限速酶 - 磷酸果糖激酶 (PFK) 的四級(jí)結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)胞的葡萄糖消耗和 PFK 活性，從而降低人類(lèi)乳腺癌 MCF-7 細(xì)胞的生存能力。

結(jié)論

在新型腫瘤治療和預(yù)防藥物的研發(fā)過(guò)程中，最具意義的科研成果就是發(fā)現(xiàn)了 COX-2 抑制劑類(lèi)藥物。這些藥物可以直接干擾腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。阿司匹林是過(guò)去 100 年里最具代表性的藥物，目前仍處于研究階段。

乳腺癌組織中的 COX-2 基因過(guò)量表達(dá)。腫瘤組織的 COX-2 酶含量與腫瘤細(xì)胞密度成正比。此外，有些研究報(bào)道腫瘤患者的前列腺素水平與其不良預(yù)后密切相關(guān)，例如腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、存活率降低等，因此目前已經(jīng)將前列腺素水平作為疾病分期的診斷指標(biāo)。

為了更好地評(píng)估阿司匹林的腫瘤預(yù)防和抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，有必要對(duì)本文所涉及流行病學(xué)研究中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一化處理，例如用藥時(shí)間、用藥劑量。因?yàn)檫@些流行病學(xué)研究涉及很多變量因素，所以有必要著重考慮“統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”這個(gè)問(wèn)題。

通過(guò)文獻(xiàn)總結(jié)歸納可以發(fā)現(xiàn)，阿司匹林具有腫瘤預(yù)防作用的，在用藥劑量高于 100 mg/d、用藥時(shí)間超過(guò) 3 年或更長(zhǎng)時(shí)可以降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這些研究表明，阿司匹林只有在長(zhǎng)期用藥且規(guī)律性用藥的前提下才能發(fā)揮腫瘤預(yù)防和抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。

腫瘤發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的多因素過(guò)程，隨著腫瘤行為的研究深入，科研人員發(fā)現(xiàn)了多種效果好、副作用小的腫瘤治療策略。盡管阿司匹林對(duì)部分女性具有一定腫瘤預(yù)防作用，但是有藥物禁忌的女性應(yīng)該謹(jǐn)慎用藥?？偠灾?，阿司匹林是一種值得考慮的腫瘤預(yù)防和治療藥物，不過(guò)目前它仍處于研究之中。