該綜述回顧了目前已有的帕金森病（PD）早期治療方法，尚在研究中的早期治療藥物以及不同類型的運(yùn)動(dòng)對(duì) PD 的潛在獲益。 

簡介

據(jù)估計(jì)全球約有 500 多萬帕金森?。≒D）患者，美國有 100 萬 PD 患者，并且在未來的十年內(nèi)將呈快速增長趨勢(shì)。盡管其發(fā)生率不斷增加，但近二十年內(nèi)早期 PD 的治療藥物卻沒有發(fā)生太大變化，只是在藥物使用，劑量，以及為減少不良反應(yīng)而進(jìn)行聯(lián)合藥物治療方面有一些進(jìn)展。已有的治療仍然是關(guān)注于多巴胺能系統(tǒng)，包括最主要的左旋多巴 / 卡比多巴，單胺氧化酶 B（MAO-B）抑制劑以及多巴胺受體激動(dòng)劑等。

有關(guān)早期帕金森病治療的研究聚焦于改善和開發(fā)更多的持續(xù)多巴胺能釋放系統(tǒng)，或者其他的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，以及明確可能的神經(jīng)保護(hù)治療。除了藥物治療以外，越來越多研究感興趣于各種形式的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行早期干預(yù)。本文對(duì)目前已有的早期治療方法，尚在研究中的早期治療藥物以及運(yùn)動(dòng)對(duì) PD 的可能獲益等進(jìn)行了綜述。

早期帕金森病現(xiàn)有治療方法

早期帕金森病最佳治療方案的選擇是高度個(gè)體化的。需要考慮多種因素，包括患者的年齡，癥狀，嚴(yán)重程度，職業(yè)，生活方式，認(rèn)知功能，行為和精神狀態(tài)，其他合并疾病。目前早期帕金森病的治療藥物包括左旋多巴 / 卡比多巴，多巴胺能受體激動(dòng)劑（即釋和緩釋的普拉克索和羅匹尼羅，羅替戈汀透皮系統(tǒng)）以及 MAO-B 抑制劑（雷沙吉蘭和司來吉蘭）（見表 1）。

表 1. 目前已有 PD 早期治療藥物的 RCT 研究

NMDA 受體激動(dòng)劑金剛烷胺用的較少，但也有少數(shù)研究顯示其對(duì)于輕度患者核心癥狀的治療獲益?？鼓憠A能藥物可應(yīng)用于較為年輕的患者中以控制震顫的癥狀，但由于其認(rèn)知功能，意識(shí)狀態(tài)，幻覺，口干，便秘等方面的風(fēng)險(xiǎn)限制了使用。

左旋多巴 / 卡比多巴

左旋多巴 / 卡比多巴仍然是目前為止治療所有階段 PD 患者最有效的治療藥物。既往普遍認(rèn)為長期使用高劑量左旋多巴會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生。然而，ELLDOPA 研究顯示左旋多巴治療在 2 年內(nèi)診斷為 PD 的新發(fā)患者 40 周之后，療效和左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥均呈劑量依賴式的增加。

采用 600mg/ 天左旋多巴治療的 PD 患者中，異動(dòng)癥的發(fā)生率為 16.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于 150mg/ 天和 300mg/ 天治療患者中 2-3% 的發(fā)生率；類似的，采用 600mg/ 天左旋多巴治療的 PD 患者中，運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的發(fā)生率為 30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于低劑量治療患者中 13-18% 的發(fā)生率。

這些研究結(jié)果導(dǎo)致了在早期帕金森病中使用左旋多巴的最主要的兩條治療策略。第一條為早期使用左旋多巴治療，應(yīng)特別在那些發(fā)病年齡較大，且對(duì)于其他藥物所致的不良反應(yīng)較敏感的患者中使用。類似的，左旋多巴應(yīng)該作為工作人群或者因?yàn)槠渌蛐枰畲蟪潭雀纳瓢Y狀的人群初始治療的首選。但需要注意的是，劑量不能夠超過 600mg/ 天，其他藥物像多巴胺受體激動(dòng)劑以及 MAO-B 抑制劑可以作為聯(lián)合治療藥物以延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。

第二條治療策略為使用 MAO-B 抑制劑或者多巴胺受體激動(dòng)劑，應(yīng)特別在年輕患者中使用，或者作為左旋多巴的輔助治療一起用于維持和控制癥狀。

左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋

左旋多巴 / 卡比多巴加用兒茶酚 -O- 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑恩他卡朋作為早期 PD 的治療選擇之一，旨在維持或改善左旋多巴的療效，減少異動(dòng)癥的發(fā)生。在 FIRST-STEP 研究中，未接受多巴胺能藥物治療的 PD 患者隨機(jī)分配接受左旋多巴 / 卡比多巴治療或左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療；兩組患者在運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)或異動(dòng)癥的發(fā)生率方面無顯著差異，但 UPDRS-ADL 以及運(yùn)動(dòng)評(píng)分支持左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療組。

STRIDE-PD 研究旨在探索未服用左旋多巴的 PD 患者出現(xiàn)異動(dòng)癥的時(shí)間，這些患者隨機(jī)分配接受左旋多巴 / 卡比多巴或左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療。研究結(jié)果顯示左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療組患者異動(dòng)癥發(fā)生率顯著增加，且發(fā)生時(shí)間早于左旋多巴 / 卡比多巴治療組患者。兩組患者運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)功能之間無顯著差異，但左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療組患者多巴胺能相關(guān)不良事件發(fā)生率增加。

值得注意的是，不管是哪一個(gè)治療組的患者，在每天服用左旋多巴劑量 >400mg 的患者中，異動(dòng)癥的發(fā)生率均顯著增加。這些研究結(jié)果表明左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療并不是早期帕金森病治療的一個(gè)很好的選擇。

需要指出的是，STRIDE-PD 研究的陰性結(jié)果可能由于以下幾方面原因所致，包括持續(xù)多巴胺能治療理論并不正確的可能性。然而，一個(gè)更可能的解釋是，左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療組選擇的左旋多巴治療劑量過高，這是導(dǎo)致異動(dòng)癥發(fā)生率增加的原因。

對(duì) STRIDE-PD 研究的進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)表明發(fā)病年齡較輕，北美地區(qū)人群，低體重，女性以及 UPDRS-ADL 評(píng)分更高是出現(xiàn)異動(dòng)癥的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。類似的，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素包括更高的左旋多巴劑量，北美地區(qū)人群，女性以及 UPDRS-ADL 和運(yùn)動(dòng)評(píng)分更高。

多巴胺受體激動(dòng)劑

多巴胺受體激動(dòng)劑用于早期 PD 治療的療效已得到了很好的驗(yàn)證（表 1）。與安慰劑相比，即釋普拉克索可改善 UPDRS 運(yùn)動(dòng)項(xiàng)評(píng)分 3-6 分，0.5mg 和 0.75mg 每日兩次的用法與 0.5mg 每日三次的用法相比療效相似。每日一次緩釋普拉克索和每日三次即釋普拉克索相比療效相當(dāng)，且均優(yōu)于安慰劑治療。

與安慰劑相比，即釋羅匹尼羅可改善 UPDRS 運(yùn)動(dòng)項(xiàng)評(píng)分 5 分左右。每日一次緩釋劑型的羅匹尼羅與每日三次即釋劑型治療療效相當(dāng)。羅替戈汀是唯一一個(gè)用于早期 PD 的透皮貼劑，與安慰劑相比，可改善 UPDRS 運(yùn)動(dòng)項(xiàng)評(píng)分 1-5 分。

在服用多巴胺受體激動(dòng)劑患者中日間嗜睡和沖動(dòng)控制障礙的發(fā)生應(yīng)引起注意。據(jù)報(bào)道，服用多巴胺受體激動(dòng)劑的 PD 患者中日間嗜睡的發(fā)生率高達(dá) 21%，突然入睡（可發(fā)生在駕駛中）的發(fā)生率約為 1%。沖動(dòng)控制障礙，包括病理性賭博，強(qiáng)迫進(jìn)食，強(qiáng)迫購物以及性行為異常等與多巴胺受體激動(dòng)劑使用相關(guān)。納入超過 3000 例 PD 患者的 DOMINION 研究顯示沖動(dòng)控制障礙的發(fā)生率約為 14%。

任何一種類型的抗帕金森病治療的藥物均可能出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙，但研究顯示服用多巴胺受體激動(dòng)劑治療的 PD 患者發(fā)生率為 17%，而服用其他藥物治療患者發(fā)生率為 7%。停用藥物治療后，沖動(dòng)控制障礙通常可以緩解。

初始治療是采用左旋多巴還是多巴胺受體激動(dòng)劑治療目前仍存在爭議。普拉克索的 CALM-PD 研究以及羅匹尼羅 056 研究回顧性比較了左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑治療療效。在兩項(xiàng)研究中，左旋多巴治療組均占有優(yōu)勢(shì)，然而與多巴胺受體激動(dòng)劑治療相比，運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生率也同樣增加。這些研究結(jié)果表明初始采用多巴胺受體激動(dòng)劑治療可延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。

然而，在一項(xiàng)納入早期每日服用左旋多巴劑量大于 600mg 的 PD 患者的研究中，將這些患者隨機(jī)分配接受緩釋羅匹尼羅或者額外的左旋多巴治療，發(fā)現(xiàn)兩組患者運(yùn)動(dòng)功能改善類似，但接受左旋多巴治療組患者異動(dòng)癥發(fā)生率更高。這些研究表明，每日左旋多巴的治療總劑量與異動(dòng)癥的發(fā)生更密切相關(guān)，而不是初始治療是左旋多巴還是多巴胺受體激動(dòng)劑。這同時(shí)也表明采用低劑量的不同藥物的聯(lián)合使用可能是兼顧療效和降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的最佳治療選擇。

MAO-B 抑制劑

MAO-B 抑制劑通?？勺鳛?PD 的初始治療選擇，尤其是對(duì)于輕度癥狀的 PD 患者。盡管與安慰劑相比，其有顯著的癥狀改善作用，但其作用普遍小于左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑的作用（表 1）。與安慰劑相比，司來吉蘭治療早期 PD 患者可改善 UPDRS 運(yùn)動(dòng)項(xiàng)評(píng)分 1-4 分。一項(xiàng)長達(dá) 5 年的研究表明，與安慰劑治療或加用左旋多巴作為初始治療的患者相比，采用司來吉蘭作為初始治療的患者其 UPDRS 評(píng)分更佳，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥更少，需要添加左旋多巴的比例更低。

類似的，在 TEMPO 和 ADAGIO 研究中，與安慰劑相比，雷沙吉蘭治療早期 PD 患者可改善 UPDRS 運(yùn)動(dòng)項(xiàng)評(píng)分 2-3 分。采用延遲治療研究設(shè)計(jì)時(shí)顯示，與初始安慰劑治療或 6-9 個(gè)月后才采用雷沙吉蘭治療的患者相比，初始即采用雷沙吉蘭治療的患者其 UPDRS 評(píng)分改善更佳，即使是在 6.5 年以后，改善也同樣存在。雷沙吉蘭不如其他類型的抗帕金森病治療藥物療效顯著的原因可能是由于研究本身納入的患者癥狀就極輕。

在對(duì) ADAGIO 研究的亞組分析數(shù)據(jù)顯示在對(duì)總體 UPDRS 評(píng)分大于 25.5 分的 PD 患者進(jìn)行分析時(shí)，與安慰劑相比，雷沙吉蘭可改善 UPDRS 運(yùn)動(dòng)評(píng)分 6.4 分，而納入所有 PD 患者（平均 UPDRS 評(píng)分為 20 分）進(jìn)行分析時(shí)，這一改善值僅為 3 分。司來吉蘭和雷沙吉蘭均被作為神經(jīng)保護(hù)性藥物而進(jìn)行研究，然而，目前尚沒有足夠的證據(jù)表明這兩種藥物有明確的神經(jīng)保護(hù)作用。

尚在開發(fā)中的早期 PD 藥物

有關(guān)早期 PD 治療藥物的研究目標(biāo)之一就是明確一種具有疾病修飾或者神經(jīng)保護(hù)作用的治療藥物。已有許多不同研究設(shè)計(jì)的不同作用機(jī)制的藥物研究，但尚沒有發(fā)現(xiàn)一種具有明確神經(jīng)保護(hù)作用的藥物。這部分將會(huì)回顧既往已發(fā)表的有關(guān)早期 PD 治療尚在研究中的治療藥物的臨床研究（表 2）。

表 2. 尚在研究中的 PD 早期治療藥物的 RCT 研究

IPX066

IPX066 是一種左旋多巴 / 卡比多巴新劑型，其是獨(dú)一無二的，因?yàn)槠浜屑瘁尯途忈寖煞N作用成份，目的是利用即釋部分控制正常，利用緩釋部分更長時(shí)間維持即釋藥物的治療獲益。APEX-PD 研究納入了 381 例為服用其他多巴胺能藥物的早期 PD 患者，其平均病程在 2 年以內(nèi)，在這項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的 30 周研究中，評(píng)估了 IPX-066 治療的療效和安全性?；颊弑浑S機(jī)分配接受安慰劑治療或 145mg,245mg,390mg IPX-066 每日三次的治療。

與安慰劑相比，三種劑量的藥物治療組患者在 UPDRS 精神狀態(tài)，ADL，運(yùn)動(dòng)評(píng)分以及總評(píng)分，PDQ-39 評(píng)分方面均顯著占優(yōu)。在 IPX-066 三種治療劑量組療效之間沒有顯著差異，盡管劑量更大組呈現(xiàn)療效更佳的趨勢(shì)。最常見的不良反應(yīng)為惡心，頭痛，眩暈以及失眠，在較高劑量的兩個(gè)治療組中更常見。390mg 治療組中異動(dòng)癥的發(fā)生率為 5.1%，245mg 組中為 3.8%，145mg 治療組中為 2.3%。研究者總結(jié)說 145mg 每日三次治療最有最佳的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)平衡。

沙芬酰胺

沙芬酰胺具有多種作用機(jī)制，包括 MAO-B，多巴胺重?cái)z取以及谷氨酸抑制作用。已有兩項(xiàng)有關(guān)沙芬酰胺用于早期 PD 患者治療的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究。在第一項(xiàng)研究中，172 例早期 PD 患者隨機(jī)分配接受 0.5mg/kg 體重或 1.0mg/kg 體重的沙芬酰胺治療或安慰劑治療。患者在研究入組前未接受過其他藥物治療。研究顯示 1.0mg/kg 體重的沙芬酰胺治療組患者與安慰劑相比 UPDRS 評(píng)分顯著改善，兩組之間不良事件沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在第二項(xiàng)為期 24 周的研究中，以接受穩(wěn)定劑量的多巴胺受體激動(dòng)劑治療的 270 例早期 PD 患者（病程小于 5 年）被隨機(jī)分配接受沙芬酰胺（100mg 或 200mg）或安慰劑治療。與安慰劑相比，100mg 沙芬酰胺治療患者 UPDRS 運(yùn)動(dòng)項(xiàng)評(píng)分顯著改善，然而 200mg 治療組與安慰劑組之間沒有顯著差異。三組之間不良反應(yīng)發(fā)生類似。

帕多蘆諾

帕多蘆諾是一種 5HT-1A 受體激動(dòng)劑和部分多巴胺受體激動(dòng)劑。在一項(xiàng)納入 139 例未經(jīng)治療的早期 PD 患者的 RCT 研究中，帕多蘆諾與安慰劑相比，顯著改善患者 UPDRS 評(píng)分。最常見的不良反應(yīng)包括惡心，眩暈，嗜睡，頭痛，無力等。

此外，帕多蘆諾的療效還在兩項(xiàng) RCT 研究中得到驗(yàn)證，一項(xiàng)入選 468 例患者的劑量探索性研究，比較 6mg/ 天和 12mg/ 天劑量的差異；另一項(xiàng)是入選 334 例患者的固定劑量研究，比較 12-42mg/ 天或安慰劑的效果。兩項(xiàng)研究均顯示帕多蘆諾與安慰劑相比顯著改善 UPDRS 運(yùn)動(dòng)項(xiàng)評(píng)分，但不良事件較安慰劑組更多，包括嗜睡，惡心，以及眩暈，大部分發(fā)生在藥物劑量滴定期間。

運(yùn)動(dòng)鍛煉

越來越多認(rèn)識(shí)到早期運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)于 PD 患者的潛在獲益。普遍認(rèn)為患者如果從診斷為 PD 起至疾病全程都進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉其獲益會(huì)更長久，但這種假設(shè)主要是基于臨床經(jīng)驗(yàn)而非對(duì)照性研究。一項(xiàng)納入 39 項(xiàng)運(yùn)動(dòng)鍛煉相關(guān)研究 1827 例 PD 患者的綜述表明，大部分研究都顯示了運(yùn)動(dòng)鍛煉的短期獲益，尤其是在步態(tài)，平衡功能以及殘疾評(píng)分方面。同時(shí)也顯示沒有明確的證據(jù)表明哪一種運(yùn)動(dòng)形式更優(yōu)。

在一項(xiàng)納入 31 患者的隨機(jī)化延遲啟動(dòng)治療的研究中，早啟動(dòng) 6 個(gè)月運(yùn)動(dòng)鍛煉的 PD 患者 UPDRS 運(yùn)動(dòng)項(xiàng)評(píng)分并不優(yōu)于延遲啟動(dòng)的患者，但早啟動(dòng)治療的患者抑郁癥狀改善明顯優(yōu)于延遲啟動(dòng)組。

在另一項(xiàng)納入不同階段 PD 患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，比較了每兩周一次的太極拳，阻力訓(xùn)練，伸展運(yùn)動(dòng)持續(xù) 6 周后對(duì)患者的影響。與伸展運(yùn)動(dòng)相比，太極拳，阻力訓(xùn)練明顯改善患者的步態(tài)，平衡和運(yùn)動(dòng)功能。此外，與阻力訓(xùn)練相比，太極拳改善姿勢(shì)不穩(wěn)，步距以及整體功能方面更優(yōu)。一項(xiàng)對(duì)此研究的隨訪研究發(fā)現(xiàn)與阻力訓(xùn)練和伸展運(yùn)動(dòng)相比，太極拳明顯改善患者的生活質(zhì)量。

一項(xiàng)隨機(jī)化 16 個(gè)月的研究比較了在經(jīng)過監(jiān)督下靈活性 / 平衡 / 功能訓(xùn)練，監(jiān)督下有氧運(yùn)動(dòng)以及家庭鍛煉三種不同運(yùn)動(dòng)模式對(duì) PD 患者 UPDRS-ADL 評(píng)分的影響。只有第一組患者顯示 ADL 評(píng)分的改善。

另一項(xiàng)試驗(yàn)性研究入組了 4 例病程在 1 年內(nèi)的新診斷為 PD 的患者，通過 18F-fallypride-PET 成像比較強(qiáng)化跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)與不運(yùn)動(dòng)患者相比多巴胺 D2 受體活性，以及患者姿勢(shì)控制和運(yùn)動(dòng)功能。結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)組患者 D2 受體活性和姿勢(shì)控制能力優(yōu)于不鍛煉組。

這些研究表明運(yùn)動(dòng)對(duì)早期 PD 患者身體功能的潛在改善，以及可能的疾病修飾作用。此外，也有研究顯示職業(yè)治療可改善患者 ADL。然而，需要更大型對(duì)照研究進(jìn)一步明確運(yùn)動(dòng)鍛煉以及職業(yè)治療對(duì) PD 的影響，以及明確哪種類型的鍛煉或者職業(yè)治療最有效。

總結(jié)

早期 PD 治療目標(biāo)是有效控制癥狀的同時(shí)也能夠延緩運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)以及異動(dòng)癥的發(fā)生。采用目前已有的治療藥物越來越多傾向于小劑量左旋多巴維持聯(lián)合其他藥物治療，主要是多巴胺受體激動(dòng)劑以及 MAO-B 抑制劑，以盡量延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。

正在進(jìn)行中的研究旨在明確新的癥狀性和神經(jīng)保護(hù)性治療，包括多巴胺能的化合物以及不直接作用于多巴胺能系統(tǒng)的藥物。部分研究關(guān)注于更早期運(yùn)動(dòng)干預(yù)的潛在獲益。未來的研究需要明確對(duì) PD 有明確神經(jīng)保護(hù)性作用的藥物，開發(fā)新的治療藥物，明確運(yùn)動(dòng)療法的全面獲益，以及哪一種運(yùn)動(dòng)形式最有效及其可能帶來的疾病修飾作用。

學(xué)習(xí)要點(diǎn)

研究表明維持每日較小劑量（<600mg/d）左旋多巴可能對(duì)于延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生更為重要，而不論其起始治療藥物是左旋多巴還是其他；

IPX066 是左旋多巴 / 卡比多巴的一種新劑型，研究顯示其療效與現(xiàn)有藥物相當(dāng)或更優(yōu)，與現(xiàn)有左旋多巴制劑相比，可減少異動(dòng)癥的發(fā)生；

沙芬酰胺及帕多蘆諾目前尚在研究中，兩種藥物均有獨(dú)特的作用機(jī)制，而不僅僅只是針對(duì)多巴胺耗竭；

更早期，規(guī)律且持續(xù)的運(yùn)動(dòng)鍛煉可能改善患者運(yùn)動(dòng)功能，抑郁癥狀以及生活質(zhì)量；

未來的研究需要明確運(yùn)動(dòng)鍛煉除改善身體功能之外是否確實(shí)具有疾病修飾作用。