|
2006年9月西班牙巴塞羅那舉行的歐洲心血管年會(huì)暨世界心臟病學(xué)大會(huì)（ESC/WCC2006）上，幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)和薈萃分析結(jié)果顯示藥物洗脫支架（DES）可能會(huì)增加死亡或心肌梗死發(fā)生率（支架內(nèi)血栓形成）、癌癥發(fā)病率。這一結(jié)果一經(jīng)發(fā)布，即在心血管界內(nèi)外掀起爭鳴。故而編者以此會(huì)議眾人矚目的薈萃分析為引，圍繞PCI治療中藥物洗脫支架的臨床應(yīng)用相關(guān)問題淺抒己見，畢竟DES的應(yīng)用未來應(yīng)由DES自身的“進(jìn)化過程”決定，而非一時(shí)之不勝。 專家點(diǎn)評(píng)（北京大學(xué)第一醫(yī)院 霍勇） 臨床試驗(yàn)充分肯定了藥物洗脫支架（DES）的療效和安全性，而此次ESC上的薈萃分析對(duì)于應(yīng)關(guān)注的一些問題，如晚期血栓給出了提示，但尚未得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)，說明其僅是給出提示，絕不是結(jié)論。針對(duì)這三個(gè)研究存在不足而尚無法作為臨床證據(jù)這一方面我有些看法： 第一，統(tǒng)計(jì)時(shí)反映的是非主要終點(diǎn)可能帶來統(tǒng)計(jì)學(xué)效能問題：大規(guī)模臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)反映的是主要終點(diǎn)，且要有足夠力度，如果薈萃分析反映的可能僅是次要終點(diǎn)或觀察指標(biāo)，那么薈萃分析中的結(jié)論可能不具備足夠的力度，如第二個(gè)薈萃分析關(guān)于非心源性死亡（包括癌癥、卒中、肺部疾?。@顯然不是單一研究的主要結(jié)果，因此存在統(tǒng)計(jì)學(xué)效能問題。 第二、研究晚期血栓時(shí)，是否考慮了患者有無停用抗血小板藥、是否存在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的情況，這些研究未能證實(shí)，但其發(fā)現(xiàn)的一些問題也給我們一個(gè)提示：要減少血栓發(fā)生，在植入DES后可能應(yīng)延長抗血小板治療時(shí)間。 第三、這些分析提醒我們DES可能產(chǎn)生一些副作用，但發(fā)現(xiàn)不足是為了改進(jìn)：（1）改進(jìn)DES，（2）改進(jìn)植入技術(shù)，（3）改進(jìn)血栓預(yù)測體系研究。 最后，歷史只能向前走，絕不會(huì)倒退。DES作為冠狀動(dòng)脈介入治療領(lǐng)域，乃至于整個(gè)心血管領(lǐng)域的革命性進(jìn)展；在臨床中應(yīng)用和發(fā)展是必然趨勢，只要它可能治療大部分病人，那就應(yīng)發(fā)展它。因此，DES的前景還是不容懷疑的。 ● 瑞士Camenzind博士的薈萃分析 ● 瑞士J Nordmann博士的薈萃分析 ● 荷蘭的Peter Wenaweser博士發(fā)布的研究結(jié)果 三項(xiàng)研究、驚人數(shù)據(jù)，引發(fā)支架治療未來變數(shù)？ 研究一： Camenzind博士的薈萃分析匯集了已經(jīng)發(fā)表的有關(guān)Cordis/J&J公司的Cypher雷帕霉素洗脫支架（SES）的隨機(jī)試驗(yàn)（RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS試驗(yàn)，SES 878例 vs. BMS 870例）和Boston Scientific公司的Taxus紫杉醇洗脫支架（PES）隨機(jī)試驗(yàn)（包括TAXUS I、TAXUS II、TAXUS IV、TAXUS V、TAXUS VI試驗(yàn)，PES 1685例 vs. BMS 1675例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)6～9個(gè)月、1年、2年和3年隨訪期間，Cypher患者死亡/Q波型心肌梗死發(fā)生率較金屬裸支架（BMS）分別增加47%、39%、46%和33%；而TAXUS比BMS分別增加6%、6%、-7%和11%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)行最終隨訪數(shù)據(jù)匯總分析，Cypher患者死亡/心梗發(fā)生率比BMS增加38%；而TAXUS患者比BMS增加16%。 研究二： 另一位瑞士學(xué)者J Nordmann博士的薈萃分析，匯總了17項(xiàng)SES或PES隨機(jī)研究，證實(shí)SES或PES在非心源性死亡上，與BMS相比無顯著性差異，且DES的1年總死亡率占優(yōu)，但2年、3年、4年的死亡率呈增高的不利趨勢，SES總死亡率增高主要源于2年和3年隨訪中非心源性死亡的增加，包括癌癥、卒中或肺部疾病等。 研究三： 荷蘭的Peter Wenaweser博士發(fā)布的研究結(jié)果也顯示DES存在支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。該研究總結(jié)了2002年4月～2005年12月期間SIRTAX和Post-SIRTAX登記研究及RESEARCH和T-SEARCH登記研究，共入選8146例患者。前組患者接受氯吡格雷和阿司匹林的時(shí)間為3到6個(gè)月，后組為3到12個(gè)月；共出現(xiàn)152例支架內(nèi)血栓，支架內(nèi)血栓發(fā)生率為2.9%，平均每年每100例患者中發(fā)生1.3例；30天的發(fā)病率為1.2%，1年為1.7%，2年為2.3%，3年為2.9%，每年以0.6%的比例線型增長。 這三項(xiàng)研究所給出的數(shù)據(jù)，無疑讓人們開始對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用的DES產(chǎn)生質(zhì)疑，但看看研究者自己的結(jié)論：Camenzind博士建議對(duì)第一代DES進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)-收益分析；Nordmann博士建議對(duì)DES患者進(jìn)行特定死因的長期隨訪以確定DES長期安全性。不難看出，一切并未蓋棺定論，畢竟“Tomorrow is another day!”。 DES治療 = DES + 抗血栓治療，功或過非一己之力！ 支架內(nèi)血栓后果嚴(yán)重，抗血栓治療必行之策 目前認(rèn)為DES的支架內(nèi)血栓形成雖然總體發(fā)生率很低， 但一旦發(fā)生后果嚴(yán)重，可導(dǎo)致患者死亡或心肌梗死。根據(jù)發(fā)生時(shí)間支架內(nèi)血栓可分為急性（<24 小時(shí)）、亞急性（1天～30天）、晚期（31天～1年）， 或遲發(fā)性晚期血栓（>1年）。 E-Cypher注冊(cè)登記研究發(fā)現(xiàn)190例支架內(nèi)血栓的患者中，45%發(fā)生心肌梗死，40%死亡。ARRIVE和E-Cypher注冊(cè)研究聯(lián)合分析也顯示，16 022例患者1年隨訪中共有177例患者發(fā)生支架內(nèi)血栓，發(fā)生率僅為1.1%，但其死亡率達(dá)32%，急性心肌梗死發(fā)生率為37%。Parmod對(duì)2974例DES患者1年隨訪中發(fā)現(xiàn)，38例（1.27%）造影證實(shí)支架血栓形成，6個(gè)月支架內(nèi)血栓患者死亡率顯著高于無支架內(nèi)血栓者（31% vs. 3%，P<0.001）。在此支架植入后須配合進(jìn)行抗血栓藥物治療。 晚期血栓形成，停用抗血栓治療難辭其咎 造成這三位教授所報(bào)道的不良研究結(jié)局的主因是晚期支架內(nèi)血栓形成，晚期支架內(nèi)血栓形成機(jī)制一個(gè)重要的方面是過早停用了抗血小板藥物，Parmod研究顯示，停用氯吡格雷治療與支架內(nèi)血栓形成顯著相關(guān)（P<0.05）。McFadden等報(bào)道了4例遲發(fā)性支架血栓并發(fā)心肌梗死的患者，2例發(fā)生于PES術(shù)后343天和442天，2例發(fā)生于SES術(shù)后335天和375天，4例均為中斷抗血小板治療后的早期出現(xiàn)。Iakovou等研究顯示提前中斷抗血小板治療是發(fā)生DES支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR 89.78；95%CI 29.90～269.60；P<0.001）。目前FDA推薦對(duì)Cypher支架術(shù)后服用氯吡格雷3個(gè)月，而Taxus服用6個(gè)月。但是考慮到DES可能抑制或減慢細(xì)胞生長，并可能導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成，最新的歐美指南已建議延長氯吡格雷服用時(shí)間至9～12個(gè)月，而阿司匹林終身服用，部分學(xué)者甚至認(rèn)為前者也應(yīng)終身服用。 藥物“抵抗”成就晚期血栓“霸業(yè)” 重視病人抗血栓治療的順應(yīng)性可減少DES植入后的支架內(nèi)血栓形成。但臨床更易為人所忽略的阿司匹林或氯吡格雷抵抗問題，特別是后者，對(duì)于晚期血栓形成也居功不小。Muller對(duì)105例行PCI的冠心病患者研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后氯吡格雷無反應(yīng)的發(fā)生率為5%～11%，而9%～26%的患者對(duì)氯吡格雷反應(yīng)不完全，不反應(yīng)者中有2例發(fā)生亞急性血栓形成；支架處血栓形成的發(fā)生率（1%～5%）與氯吡格雷抵抗的發(fā)生率（5%）相平行。Wenaweser對(duì)23例支架內(nèi)血栓形成患者分析顯示，與志愿者和對(duì)照組患者相比，支架內(nèi)血栓形成患者的阿司匹林抵抗發(fā)生率明顯增高（48%）；同樣與志愿者和對(duì)照組患者相比，支架內(nèi)血栓形成患者的氯吡格雷抵抗的發(fā)生率（52%）也明顯增高。由于該現(xiàn)象可能導(dǎo)致血栓形成，因此應(yīng)將此類患者視為高危病人。 陳紀(jì)林教授等對(duì)阜外醫(yī)院患者支架內(nèi)血栓分析時(shí)認(rèn)為，晚期血栓形成的主要原因是中斷抗血小板藥物治療，或既往有心肌梗死病史、左心功能不全；所觀察的3345例患者中，因心功能差引發(fā)血栓形成并導(dǎo)致猝死者達(dá)到5例，占死亡病例的62.5%。另外，涂層材料、所帶藥物和血管壁之間的相容性也至關(guān)重要，足見晚期血栓形成原因復(fù)雜，并非DES一己之力所致。 編輯：藍(lán)色幻想 |
|
|
