活性成份：鹽酸氟桂利嗪
化學(xué)名稱：(E)-1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₆H₂₆F₂N₂·2HCI
分子量：477.42

本品內(nèi)容物為白色至微黃色粉末。

典型(有先兆)或非典型(無(wú)先兆)偏頭痛的預(yù)防性治療。

由前庭功能紊亂引起的眩暈的對(duì)癥治療。

5mg/粒(以氟桂利嗪計(jì))。

1．偏頭痛的預(yù)防性治療

- 起始劑量：對(duì)于65歲以下患者開(kāi)始治療時(shí)可給予每晚2粒，65歲以上患者每晚1粒。如在治療中出現(xiàn)抑郁、錐體外系反應(yīng)和其它嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥。如在治療2個(gè)月后未見(jiàn)明顯改善，則可視為病人對(duì)本品無(wú)反應(yīng)，可停止用藥。

- 維持治療：如果療效滿意，患者需維持治療時(shí)，應(yīng)減至每7天連續(xù)給藥5天(劑量同上)、停藥2天。即使預(yù)防性維持治療的療效顯著，且耐受性良好，在治療6個(gè)月后也應(yīng)停藥觀察，只有在復(fù)發(fā)時(shí)才應(yīng)重新服藥。

2．眩暈

每日劑量應(yīng)與上相同，但應(yīng)在控制癥狀后及時(shí)停藥，初次療程通常少于2個(gè)月。如果治療慢性眩暈癥1個(gè)月或突發(fā)性眩暈癥2個(gè)月后癥狀未見(jiàn)任何改善則應(yīng)視為患者對(duì)本品無(wú)反應(yīng)，應(yīng)停藥。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

安慰劑對(duì)照雙盲試驗(yàn)數(shù)據(jù)

報(bào)告率不少于1%的不良反應(yīng)

兩個(gè)安慰劑對(duì)照、平行雙盲臨床試驗(yàn)評(píng)估了本品的安全性（5－10mg/日），500名受試者參與試驗(yàn)，其中247名患者使用本品，253名患者使用安慰劑。兩個(gè)試驗(yàn)對(duì)受試者分別進(jìn)行偏頭痛和眩暈治療。

在這些試驗(yàn)中，本品組報(bào)告率不少于1%的不良反應(yīng)（ADR）見(jiàn)表1。

活性藥物對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)－報(bào)告率不少于1%的不良反應(yīng)

選用兩個(gè)雙盲活性藥物對(duì)照試驗(yàn)來(lái)測(cè)定ADR的發(fā)生率。這兩個(gè)試驗(yàn)對(duì)476名受試者分別進(jìn)行偏頭痛和眩暈/偏頭痛的治療，每日給予受試者10mg本品。

在活性藥物的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，報(bào)告率不少于1%但未列在表1的不良反應(yīng)見(jiàn)表2。

安慰劑和活性對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)-不良反應(yīng)

報(bào)告率不少于1%的不良反應(yīng)

在上述兩個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表中，報(bào)告率少于1%的其他ADR見(jiàn)表3。

上市后經(jīng)驗(yàn)

上市后首次判定為氟桂利嗪不良反應(yīng)的不良事件見(jiàn)表4。不良反應(yīng)按自發(fā)報(bào)告率分類：
很常見(jiàn)≥1/10
常見(jiàn)≥1/100，且1/10
少見(jiàn)≥1/1,000，且＜1/100
罕見(jiàn)≥1/10,000，且1/1,000
非常罕見(jiàn)＜1/10,000，包括個(gè)別病例。

依據(jù)自發(fā)報(bào)告率，以下不良反應(yīng)按發(fā)生分類列于表4。

本品禁用于有抑郁癥病史、帕金森氏病或其它錐體外系疾病癥狀的患者。

極個(gè)別病人在治療過(guò)程中乏力現(xiàn)象可能會(huì)逐漸加劇，此時(shí)應(yīng)停止治療。

請(qǐng)?jiān)谕扑]劑量下使用。醫(yī)生應(yīng)定期(特別是在維持治療期間)觀察患者，這樣可保證在出現(xiàn)錐體外系或抑郁癥狀時(shí)能及時(shí)停藥。如果在維持治療時(shí)療效下降，亦應(yīng)停止治療。

由于可能引起困倦(尤其在服藥初期)，駕駛車輛或操縱機(jī)器者應(yīng)注意。

本品可能會(huì)引發(fā)錐體外系癥狀、抑郁癥和帕金森氏病，尤其是有此類病癥發(fā)病傾向的患者如老年患者，所以此類患者應(yīng)慎用。

妊娠

動(dòng)物試驗(yàn)表明本品對(duì)生殖、胚胎發(fā)育、妊娠過(guò)程和圍產(chǎn)期無(wú)任何危害。尚無(wú)人體妊娠期間使用本品的安全性資料。

哺乳

雖無(wú)本品隨人乳分泌的資料，但用哺乳期狗做的試驗(yàn)表明鹽酸氟桂利嗪可隨乳汁分泌，其乳汁濃度較血中更高，故服用本品的婦女最好不哺乳。

尚缺乏兒童用藥方面的資料。

老年患者慎用。

當(dāng)本品與酒精、催眼藥或鎮(zhèn)靜藥合用時(shí)可出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜作用。

本品并不禁忌于使用β－受體阻斷劑的病人。

本品的藥代動(dòng)力學(xué)不受托吡酯影響。在本品和托吡酯（50mg/12小時(shí)）合用治療期內(nèi)，每隔12小時(shí)同服，觀察到偏頭痛患者體內(nèi)氟桂利嗪的全身暴露量增加了16%；與單用本品的患者相比全身暴露量增加了14%。托吡酯的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)也未受影響。

長(zhǎng)期服用本品不會(huì)影響苯妥英，卡馬西平，丙戊酸鹽或苯巴比妥等藥物的分布。使用此類抗癲癇藥物治療的癲癇患者體內(nèi)本品的血藥濃度較給予相似劑量的健康受試者低。本品與卡馬西平、丙戊酸鹽或苯妥英合用時(shí)，卡馬西平、丙戊酸鹽或苯妥英的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。

基于本品的藥理學(xué)特性，在過(guò)量服用時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用和虛弱，有報(bào)道個(gè)例超劑量服用的人（一次服用達(dá)600mg）出現(xiàn)嗜睡、激越和心動(dòng)過(guò)速等癥狀。過(guò)量服用后1個(gè)小時(shí)內(nèi)，可以進(jìn)行洗胃治療。適當(dāng)?shù)那闆r下，也可以采用活性炭治療。尚無(wú)已知特定的解救藥。

藥理作用

鹽酸氟桂利嗪為選擇性鈣拮抗劑，可阻滯過(guò)量的鈣離子跨膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，防止細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷過(guò)量，也可防止缺血缺氧時(shí)大量鈣進(jìn)入神經(jīng)元，改善腦微循環(huán)及神經(jīng)元代謝，抑制腦血管痙攣、血小板凝聚及血液粘滯度增高等，此外還有細(xì)胞膜穩(wěn)定作用。本品脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障。

本品對(duì)心臟收縮和傳導(dǎo)無(wú)影響。

毒理研究

本品的非臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（如；鎮(zhèn)靜、唾液分泌和共濟(jì)失調(diào)）僅當(dāng)暴露量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)人體的最大暴露量時(shí)才觀察到，與臨床使用的相關(guān)性很小。

對(duì) 本品的安全性進(jìn)行了一系列綜合的非臨床研究，包括：?jiǎn)未慰诜o藥的毒性（小鼠、成年及幼年大鼠、豚鼠）、腹膜內(nèi)（小鼠和大鼠）、皮下（小鼠和大鼠）、靜脈 （小鼠和大鼠）以及動(dòng)脈內(nèi)（大鼠）給藥；重復(fù)口服給藥的毒性（犬12個(gè)月和大鼠18個(gè)月多劑量的口服毒性）、靜脈毒性（犬3個(gè)月和大鼠1個(gè)月）；口服給藥 的生殖試驗(yàn)測(cè)試大鼠的生育和總體繁殖能力；大鼠、兔和出生前、后大鼠的致畸性和胚胎毒性。對(duì)本品的致突變性進(jìn)行了一系列廣泛的研究，包括：鼠傷寒沙門氏菌 的體外位點(diǎn)和/或基因突變?cè)囼?yàn)、果蠅的伴性隱性致死試驗(yàn)、人體內(nèi)淋巴細(xì)胞的染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠的體內(nèi)微核和顯性致死試驗(yàn)。利用口服給藥后小鼠和大鼠模型 的壽命評(píng)估本品致癌性。

單次口服給藥的毒性試驗(yàn)（小鼠的LD₅₀約為960－1896mg/kg；大鼠的LD₅₀約 為343－1935mg/kg）結(jié)果與人體的最大治療劑量（對(duì)50kg的患者約為0.2mg/kg）相比，本品有很大的安全范圍。大鼠和犬重復(fù)口服給藥的 毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示一些臨床作用可能與過(guò)度的藥理作用相關(guān)，但都是在遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)藥物治療劑量時(shí)觀察到的（按mg/kg計(jì)算約為人體最大治療劑量的400倍）， 且與臨床使用的相關(guān)性很小。在生殖試驗(yàn)中，本品對(duì)生育無(wú)影響且無(wú)致畸性。在非常高的劑量下（按mg/kg計(jì)算約為人體最大治療劑量的150－400倍）， 胎兒毒性小于母體毒性。本品沒(méi)有致突變性，也不是主要的致癌物。僅在小鼠體內(nèi)達(dá)到毒性劑量水平時(shí)（按mg/kg計(jì)算約為人體最大治療劑量的50－100 倍），才能觀察到由泌乳素介導(dǎo)的輕度乳腺增生和腫瘤生成。

在麻醉豚鼠的體內(nèi)模型中，靜脈注射給予總劑量為9.87mg/kg（按mg/kg計(jì)算約為人體最大治療劑量的50倍）的氟桂利嗪，結(jié)果顯示對(duì)QTc間期和心電圖均無(wú)影響。

本品吸收良好，口服后2－4小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值，連續(xù)服用5－6周達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

吸收

氟桂利嗪經(jīng)由胃腸道吸收良好（＞80%），口服給藥后2－4小時(shí)內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值。在胃酸降低的情況下（胃pH值升高），其生物利用度會(huì)適當(dāng)下降。

分布

氟桂利嗪與血漿蛋白結(jié)合率＞99%。本品在健康人體和癲癇患者中均有很大的分布容積，前者接近78L/kg，后者接近207L/kg，說(shuō)明在品在血管外分布廣泛。本品能迅速穿透血腦屏障，在腦中的濃度比在血漿中約高10倍。

代謝

氟桂利嗪在肝中代謝為至少15種代謝物。其主要代謝途徑為CYP2D6酶。

消除

氟 桂利嗪主要以原形藥及其代謝物的形式經(jīng)膽汁隨糞便排出。在給藥后的24—48小時(shí)內(nèi)，約有3—5%的劑量以原形藥和代謝物的形式從糞便中排出，少于1%的 劑量以原形藥由尿排出。其終末消除半衰期是高度可變的，在大多數(shù)個(gè)體中單次給藥后的變化范圍為5—15小時(shí)。一些受試者在一個(gè)延長(zhǎng)期內(nèi)（至第30天）可測(cè) 到本品的血藥濃度（＞0.5mg/mL），這可能是由于本品在其他組織中的重新分布。

多劑量給藥

在每日一次的多劑量給藥下，氟桂利嗪的血藥濃度約8周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且比同劑量單次給藥的濃度高3倍。在5—30mg的范圍內(nèi)，本品的血藥濃度與給藥劑量成正比。