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來源：丁香園 淋巴瘤jack wen 從1832年托馬斯.霍奇金第一次描述淋巴瘤至今已有170年的歷史，在這慢長的歲月里經(jīng)過幾代人不懈努力，終于在2001年正式出臺了WHO淋巴瘤分類。其意義非同一般，它是人們對淋巴瘤不斷深入認識的結(jié)晶，是國際間交流的共同語言，是臨床醫(yī)生與病理醫(yī)生交流的共同語言。 在歷史上曾有過10幾次有一定影響的淋巴瘤分類，它們是：（1）1893年Dreschfeld和Kundrat分類；（2）1942年Gall和Mallory分類；（3）1949年Jackson和Parker分類；（4）1966年Rappaport分類；（5）1974年Dorfman分類；（6）1974年英國Bennet分類；（7）1974—1992年Kiel分類；（8）1975、1976年Lukes和Collins分類；（9）1976年WHO分類；（10）1978年英國淋巴瘤分類；（11）1979年日本淋巴瘤分類；（12）1982年工作方案（WF）；（13）1994年修訂的歐美分類（REAL）。在我國也有過多次分類：1977年鄭州分類、1979年洛陽分類、1982年上海分類、1983年北京分類、1985年成都分類、1999年遵義分類。這樣多的分類反應(yīng)了淋巴瘤的復(fù)雜性，也記錄了人們認識淋巴瘤的足跡。每一種分類都有其歷史的階段性意義，也有其歷史的局限性。170年來國際間一直沒有公認的分類標(biāo)準(zhǔn)，各國采用各自可接受的分類。臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生存在著嚴(yán)重的溝通障礙。多年來人們渴望有一種淋巴瘤的共同語言，直到近10年隨著免疫組組化學(xué)和分子生物學(xué)的迅速發(fā)展使這種愿望成為了可能。這次WHO淋巴瘤分類正是在這種背景下產(chǎn)生的。為了能讓W(xué)HO淋巴瘤分類具有廣泛的代表性，參加分類的人員由歐洲血液病理協(xié)會和血液病理學(xué)會的52名國際血液病理學(xué)專家組成，他們分別來自歐洲、美洲和亞洲。他們進一步分成10個國際委員會小組分別制訂腫瘤分類（髓細胞腫瘤、淋巴瘤、肥大細胞疾病、組織細胞和樹突狀細胞腫瘤）及分類標(biāo)準(zhǔn)。然后，將腫瘤分類及分類標(biāo)準(zhǔn)提交8名策劃指導(dǎo)委員會成員審查并一起討論修訂。為了讓W(xué)HO淋巴瘤分類能真正為臨床服務(wù)，能讓臨床醫(yī)生接受這一分類，還專門邀請了以Bloomfield和Lister為主席的40多名臨床血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家組成顧問委員會，對分類提出問題，一起討論，反復(fù)修訂，達成共識，最后由WHO于2001年正式予以發(fā)表（表xx）。 2001年WHO淋巴瘤分類具有以下特點：1、獨立疾病：傳統(tǒng)上人們將淋巴瘤看作是一個或兩個疾病，即淋巴瘤或霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。而WHO淋巴瘤分類將每一類型的淋巴瘤均定義為獨立疾病。這是此分類最主要的特點?，F(xiàn)在B細胞淋巴瘤包括13個疾病，NK/T細胞淋巴瘤包括15個疾病，霍奇金淋巴瘤包括2個疾病，總共30個疾病。每一個獨立的淋巴瘤都有其獨自的定義，具有獨特的病理、免疫、遺傳和臨床特征。2、WHO淋巴瘤分類是建立在疾病病理特點、免疫表型、遺傳學(xué)特征、臨床特點的綜合資料基礎(chǔ)上：病理形態(tài)是分類的基礎(chǔ)，大多數(shù)淋巴瘤僅靠病理形態(tài)就能做出明確診斷；免疫表型和遺傳學(xué)特征是確定每一淋巴瘤的重要指標(biāo)，是達成共識的客觀依據(jù)，有助于提高診斷的可重復(fù)性，具有鑒別診斷和預(yù)后判斷的輔助作用，但在淋巴瘤診斷中并非必不可少；臨床特點，特別是腫瘤原發(fā)部位，如節(jié)內(nèi)或節(jié)外（皮膚、中樞神經(jīng)、胃腸、縱膈、鼻腔），是確定某些淋巴瘤的重要指標(biāo)。雖然定義淋巴瘤是綜合考慮的結(jié)果，但在具體確定一種淋巴瘤時其側(cè)重點有所不同。3、淋巴細胞性白血病和淋巴瘤為同一種疾?。簜鹘y(tǒng)上淋巴瘤和白血病是兩種不同的疾病，現(xiàn)在從形態(tài)、免疫和遺傳學(xué)來看，淋巴瘤和白血病是同一疾病的不同時相（瘤體期或彌散期/循環(huán)期），將它們分開純粹是人為的。4、明確細胞起源:B細胞,T細胞和NK（自然殺傷）細胞。5、分為兩個主要分化階段：發(fā)生于前驅(qū)細胞的淋巴瘤和發(fā)生于成熟(周圍)細胞的淋巴瘤。如：前驅(qū)B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，前驅(qū)T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤和母細胞性NK細胞淋巴瘤。6、包含了淋巴瘤的發(fā)病機制及相關(guān)因素：如，成人T細胞白血病/淋巴瘤與HTLV-I感染有關(guān)、鼻型T/NK細胞淋巴瘤與EBV感染或遺傳易感性有關(guān)、間變型大細胞淋巴瘤與NPM/ALK基因異位融合有關(guān)、原發(fā)滲漏性淋巴瘤與HHV-8/KSHV感染有關(guān)、套細胞淋巴瘤常有Cyclin D1過表達、胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌或遺傳因素有關(guān)、伯基特淋巴瘤與C-myc基因異位和EBV感染有關(guān)、濾泡性淋巴瘤與Bcl-2 異位有關(guān)。 美羅華作為第一個治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體以于1998年正式用于臨床，在我國也于2000年獲準(zhǔn)使用。為了能更有效地治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤，有必要深入了解B細胞淋巴瘤的各種疾病類型，本文結(jié)合WHO分類介紹幾種常見的B細胞非霍奇金淋巴瘤。 （待續(xù)） ------------------------------------------------------------------------ 2001年WHO淋巴瘤分類 B細胞淋巴瘤 1、前驅(qū)B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴細胞白血?。˙-PLL） 4、淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL） 5、脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，+/- 絨毛狀淋巴細胞（SMZL） 6、毛細胞白血?。℉CL） 7、漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型節(jié)外邊緣區(qū)B 細胞淋巴瘤（MALT-MZL） 9、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B 細胞淋巴瘤，+/- 單核細胞樣B 細胞（MZL） 10、濾泡淋巴瘤（FL） 11、套細胞淋巴瘤（MCL） 12、彌漫性大細胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL） T/NK細胞淋巴瘤 1、前驅(qū)T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL） 2、母細胞性NK細胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴細胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL） 4、顆粒淋巴細胞白血?。═-LGL） 5、侵襲性NK細胞白血?。ˋNKCL） 6、成人T細胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L） 7、節(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 8、腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL） 9、肝脾γδT細胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 11、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS) 12、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細胞, 原發(fā)性皮膚型 13、周圍T細胞淋巴瘤(PTL) 14、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITCL) 15、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B細胞, 原發(fā)性全身型 霍奇金淋巴瘤（HL）分類 1、結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主HL 2、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 （1）、淋巴細胞為主型（LP） （2）、結(jié)節(jié)硬化型（NS） （3）、混合細胞型（MC） （4）、淋巴細胞消減型（LD） 一、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL） 定義： DLBCL為彌漫性增生的腫瘤性大B淋巴樣細胞，核的大小相當(dāng)于正常吞噬細胞核或正常淋巴細胞的兩倍。細胞學(xué)特點將在該淋巴瘤的各種變形中描述。 同義詞： Rappaport：彌漫性組織細胞性、彌漫性淋巴/組織細胞混合性。 Kiel：中心母細胞、B-免疫母細胞、B-大細胞間變型。 Lukes-Collins：大裂濾泡中心（FCC）、大無裂FCC、B-免疫母細胞。 WF：彌漫大細胞、大細胞免疫母細胞、彌漫大小細胞混合型。 REAL：彌漫大B細胞淋巴瘤。 流行病學(xué)：DLBCL在西方國家占成人非霍奇金淋巴瘤30-40%，在發(fā)展中國家還要高些。 發(fā)病年齡的范圍比較寬，平均60-70歲，但也可見于兒童；男性比女性稍多，在最近的10-20年間發(fā)病率逐漸增加。 發(fā)生部位： 可發(fā)生在結(jié)內(nèi)和結(jié)外，原發(fā)結(jié)外的可高達40%，結(jié)外最常見的部位是胃腸道（胃和回盲部），其實可發(fā)生在結(jié)外任何部位，如皮膚、中樞神經(jīng)、骨、睪丸、軟組織、腮腺、肺、女性生殖道、肝、腎、脾和Waldeyer環(huán)。原發(fā)于骨髓和/或累及到血液的情況罕見。某些形態(tài)學(xué)的變異型多見于特定的部位，如原發(fā)于骨的DLBCL常常呈多葉核細胞。 臨床特點： 典型的表現(xiàn)是病人出現(xiàn)結(jié)內(nèi)或結(jié)外迅速長大的腫塊，可伴有癥狀，隨著病情的發(fā)展常常發(fā)生擴散。 病因： DLBCL的病因仍不清楚。通常是原發(fā)的，但也可是其他低侵襲性淋巴瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)化而來，如慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤（CLL/SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣帶B細胞淋巴瘤、結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。潛在的免疫缺陷是肯定的危險因素。有免疫缺陷的較散發(fā)的DLBCL更常伴有EB病毒感染。 大體所見： 淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)大部或全部被均質(zhì)魚肉狀的瘤組織所取代。偶爾病變只呈局灶性?？沙霈F(xiàn)出血壞死。結(jié)外DLBCL常形成瘤塊，伴有或不伴有纖維化。 形態(tài)學(xué)： 典型的表現(xiàn)是正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)或結(jié)外組織被彌漫性的腫瘤組織取代。病變可以累及整個或部分淋巴結(jié)，也可以僅見于濾泡間區(qū)，但累及淋巴竇不常見。淋巴結(jié)周圍組織常有浸潤，可見寬的或窄的硬化性纖維條帶。DLBCL是由轉(zhuǎn)化的大淋巴樣細胞組成。從細胞學(xué)上看，該瘤包括形態(tài)上不同的變異型。然而，在實際工作中要準(zhǔn)確區(qū)分這些變異型有時還存在一定難度。除極少數(shù)病例外，免疫表型和遺傳學(xué)參數(shù)都無助于區(qū)別形態(tài)學(xué)上的變異型。因此，病理醫(yī)生可以選擇DLBCL這一術(shù)語，也可選擇特定的形態(tài)學(xué)變異型的名稱（見下面）。 大多數(shù)病例可確定為某種變異型，中心母細胞最為常見。文獻中曾描述過可伴有黏液間質(zhì)、原纖維基質(zhì)、假玫瑰花環(huán)、梭形細胞、印介細胞、微絨毛突起、細胞間連接等的一些不常見的變異型。當(dāng)淋巴瘤樣肉芽腫病出現(xiàn)成片的惡性細胞時，表明已進展成了DLBCL的一種變異型（見下面）。中等大細胞為主要細胞成分時，應(yīng)注意排除髓外白血病和伯基特淋巴瘤的變異型。 形態(tài)學(xué)變異型： 1、中心母細胞DLBCL：由中到大淋巴樣細胞組成。細胞圓形，橢圓形，泡狀核，染色質(zhì)較細，2-4個核仁，靠近核膜。胞漿較少，雙嗜色性或嗜堿性。Kiel分類對該變異型做了詳盡的描述，并將其分為4種細胞類型：單形性、多形性、分葉核、中心細胞樣。單形性中60%以上為中心母細胞，看上去較一致。多形性由混合細胞組成：中心母細胞、免疫母細胞、有病例中也可見分葉核細胞、中心細胞樣細胞。免疫母細胞數(shù)量不等，但不超過90%。多形性這一類型最常見。分葉核細胞型是指10-20%以上的瘤細胞具有分葉核。中心細胞樣型是指形態(tài)上介于中心細胞和中心母細胞之間的細胞。 2、免疫母細胞DLBCL：絕大多數(shù)細胞（>90%）是免疫母細胞，其特點是單個中位核仁，細胞大，胞漿較豐富，嗜堿性。有時伴有漿細胞分化。中心母細胞的含量<10%。臨床資料和免疫表型有助于鑒別免疫母細胞DLBCL和漿細胞性骨髓瘤之漿母細胞變異型累及髓外。 3、T細胞/組織細胞豐富淋巴瘤：病變中絕大多數(shù)細胞是非瘤性的T細胞，伴有或不伴有組織細胞，僅有<10%的腫瘤性大B細胞。組織細胞可（或不）呈上皮樣細胞表現(xiàn)。大細胞類似于L&H細胞（即霍奇金淋巴瘤中爆米花樣細胞）、中心母細胞、免疫母細胞、RS細胞。小B細胞罕見或不常見。如果有小B細胞增多的區(qū)域，應(yīng)聯(lián)想到結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主霍奇金淋巴瘤的可能，特別是出現(xiàn)隱約結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)時。這種結(jié)構(gòu)主要呈彌漫性并有纖細的網(wǎng)狀纖維增生。免疫表型有助于鑒別經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。以前工作方案（working formulation）中的很多彌漫性混合性淋巴瘤實際上是DLBCL的這一變異型。 4、間變性大細胞淋巴瘤：特點是細胞大，圓形，橢圓形或多邊形，異形多核，有的類似于RS細胞。細胞呈鋪路石樣排列，貌似癌，也可沿淋巴竇生長。這些病例的生物學(xué)和臨床特征與T間變性大細胞淋巴瘤不同。 5、漿母細胞DLBCL：這是罕見的變異型。典型的病例和部位見于HIV感染病人的口腔。60%病例的瘤細胞中有EBV感染。雖然從形態(tài)學(xué)上該瘤與免疫母細胞淋巴瘤不能區(qū)別，但很少細胞表達CD20和CD45，也無VS38C和CD138的表達。增殖指數(shù)高、無成熟克隆性漿細胞及典型的臨床表現(xiàn)有助于鑒別漿細胞骨髓瘤。 免疫表型： DLBCL可表達多種B細胞抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79a，但也可缺少其中的一項或幾項。50-70%的病例表達表面或/和胞漿Ig（IgM>IgG>IgA）。胞漿型Ig常見于有漿樣分化的病例。雖然絕大多數(shù)B-間變性大細胞淋巴瘤表達CD30，但是非間變性大細胞淋巴瘤偶爾也表達CD30。還有些病例表達CD5（10%）或CD10（25-50%）。CD5+的DLBCL可以是原發(fā)的，不一定是小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞性白血?。⊿LL/CLL）發(fā)展而來。30-50%的病例BCL2陽性，也有很多病例表達BCL6，少數(shù)病例P53陽性，很少的病例可有漿細胞相關(guān)抗原（CD138）表達。核增殖指數(shù)（Ki-67）>40%，有的甚至>90%。 另外，伴有ALK表達的DLBCL，是一種具有獨特免疫表型特征的亞型。它由單一的大免疫母細胞樣細胞組成，具有圓形淡染的核，中位核仁，胞漿豐富，雙嗜色性，可有漿母細胞分化。RS樣細胞常見。淋巴結(jié)內(nèi)廣泛浸潤及淋巴竇浸潤。瘤細胞不表達CD30，但表達CD45（弱陽性）、EMA（強陽性）、VS38（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)標(biāo)記），胞漿內(nèi)含IgA并有克隆性輕鏈。除CD4和CD57外，無其它T、B抗原表達。ALK在高爾基體區(qū)呈顆粒狀和點狀陽性。無t（2，5）和NPM-ALK融合基因。ALK過表達的機制不清楚。這種淋巴瘤似乎更常見于成人和男性。該病表現(xiàn)為侵襲性的臨床過程。 遺傳學(xué)： 多數(shù)病例有IgH和IgL基因重排及可變區(qū)自發(fā)突變。BCL2基因異位，即t（14；18）-濾泡性淋巴瘤的標(biāo)志，也可見于20-30%的DLBCL病例?！?0%的病例有3q27區(qū)異常（BCL6與此有關(guān)）。MYC重排不明顯。很多病例呈現(xiàn)出復(fù)雜的細胞遺傳學(xué)異常。EBV感染主要見于有免疫缺陷的病例。最近采用DNA芯片技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)DLBCL中存在兩種不同的分子類型及基因表達，提示腫瘤性B細胞處在不同的分化階段。一種具有生發(fā)中心B細胞的特征，而另一種則類似于活化的外周血中的B細胞。 細胞起源： 推測瘤細胞起源于生發(fā)中心細胞或生發(fā)中心后的B細胞。 預(yù)后及預(yù)測因素： DLBCL屬于侵襲性淋巴瘤，但采用聯(lián)合化療有治愈的可能性。根據(jù)臨床參數(shù)制定的國際預(yù)后指數(shù)對于結(jié)果的預(yù)測具有重要價值。腫瘤增殖率高，則預(yù)后較差。BCL2、P53陽性是預(yù)后不好的指標(biāo)。雖然有研究顯示免疫母細胞淋巴瘤較中心母細胞淋巴瘤預(yù)后略差，但另一些研究顯示沒有差別。也有研究提示BCL6異位的病例預(yù)后較好。還有報道指出生發(fā)中心細胞樣的DLBCL的預(yù)后顯著的好于活化細胞的DLBCL。 DLBCL還包括3個特殊的亞型： （1） 縱隔（胸腺）大B細胞淋巴瘤（Med-DLBCL） 定義：Med-DLBCL是DLBCL的一種亞型，起源于縱隔（胸腺）B細胞，具有獨特的臨床、免疫表型和遺傳學(xué)特征。 同義詞： 縱隔大細胞淋巴瘤 原發(fā)性縱隔透明B細胞淋巴瘤 縱隔彌漫性硬化性大細胞淋巴瘤 REAL：原發(fā)性縱隔（胸腺）淋巴瘤 流行病學(xué)： 大多數(shù)發(fā)病年齡在20~40歲之間，女性多見。 臨床特征： 病人通常只要表現(xiàn)出局部的，與前縱隔腫大有關(guān)的體征和癥狀，有的伴有早期“上腔靜脈綜合癥”。當(dāng)腫瘤擴散時，可累及腎、腎上腺、肝、皮膚和腦等結(jié)外部位。 病因?qū)W： 至今沒有發(fā)現(xiàn)存在流行病學(xué)的聚集現(xiàn)象和相關(guān)危險因素，也無EBV感染。 形態(tài)學(xué)： 表現(xiàn)為彌漫增生的腫塊，伴密度不等的纖維化。免疫組化有助于證明殘留的胸腺成分。殘留的胸腺成分可聚集成小葉狀、有時類似于癌。腫瘤細胞大小不等、核形不一。然而，在大多數(shù)病例中細胞胞漿豐富。瘤細胞之間有少數(shù)非瘤性淋巴細胞和嗜酸性細胞浸潤，此時應(yīng)注意與霍奇金淋巴瘤的鑒別，并且極少數(shù)病例可與結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤同時存在（所謂的復(fù)合性淋巴瘤）。由于該瘤發(fā)生在縱隔，活檢材料常常很小，再加上大量纖維化和人為的擠壓，常造成診斷困難。 免疫表型 Med-DLBCL表達B細胞標(biāo)記，如CD19、CD20。但是通常不表達或不全表達Ig和HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ，也不表達CD5和CD10。常有CD 30表達，但總是呈弱陽性，可以呈灶性或彌漫性分布。瘤細胞表達CD45，而經(jīng)典型HL則通常是陰性。 遺傳學(xué) 可檢查到Ig基因重排、超二倍體核型，后者表現(xiàn)為染色體9p增多，REL基因擴增。這些特征提示DLBCL的這一亞型不同于其它部位的DLBCL。最近又發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的病例存在MAL基因的過表達。該瘤無BCL-2、BCL-6和MYC基因重排。 細胞起源 推測起源于胸腺B細胞。 預(yù)后和預(yù)測因素 對單純的高強度化療反應(yīng)通常較好，然而是否可以獲得長期緩解與初治時的腫瘤分期有密切的關(guān)系。如果腫瘤侵入胸腔，預(yù)后會更差。如果侵及膈肌下的器官，提示預(yù)后很差。組織學(xué)上的不同變化或差異不影響預(yù)后的好壞。 （2） 血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤 定義：血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤是一種罕見的結(jié)外DLBCL的亞型，其特點是瘤細胞僅存在于小血管內(nèi)，特別是毛細血管腔內(nèi)。 同義詞： 系統(tǒng)性增殖性血管內(nèi)皮瘤病 惡性血管內(nèi)皮瘤病、血管內(nèi)皮淋巴瘤病 Kiel：嗜血管性（血管內(nèi)）淋巴瘤 Lukes-Collins：嗜血管大細胞淋巴瘤 REAL：彌漫性大B細胞淋巴瘤 流行病學(xué)： 血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤發(fā)生在成人，根據(jù)文獻中為數(shù)不多的報道，沒有發(fā)現(xiàn)該瘤具有獨特的流行病學(xué)特征。 累及部位： 腫瘤常常廣泛地擴散到中樞神經(jīng)、皮膚、肺、腎、腎上腺等結(jié)外部位。血管內(nèi)受累及的現(xiàn)象也可見于骨髓。 臨床特點： 癥狀顯現(xiàn)多種多樣，這主要是由于不同器官小血管內(nèi)腫瘤阻塞所致。最常見的臨床表現(xiàn)是皮損（皮膚斑片或結(jié)節(jié)）和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（癡呆和局部癥狀）。9%的病人有B癥狀。多個器官受累，則有多種臨床表現(xiàn)。如腎病綜合征、發(fā)燒、高血壓、呼吸困難、血液病（自身免疫、溶血性貧血、白細胞減少、全血細胞減少，彌漫性血管內(nèi)凝血）。 形態(tài)學(xué)： 腫瘤細胞主要位于多種器官的小血管腔內(nèi)，部分病例可見纖維素性血栓。瘤細胞很大、空泡狀核，核仁明顯、核分裂象常見。極少數(shù)病例有間變細胞的特征。在肺、骨髓器官中受累及可以非常輕微。CD45、CD20免疫組化染色有助于確定毛細血管內(nèi)的單個瘤細胞。腦脊液和血液中極少查見惡性細胞。 免疫表型： 瘤細胞通常表達B細胞抗原，如CD19、CD20、CD79a。部分病例也表達CD5。也有極少數(shù)病例表達T細胞抗原的報道。也許還能檢查到Ⅷ因子陽性的瘤細胞，但認為是瘤細胞吞噬的抗原而非自身表達。 遺傳學(xué)： 大多數(shù)病例有Ig基因重排。T細胞受體基因重排的病例極為罕見。核型異常亦有報道，但研究的病例數(shù)很少。 預(yù)后及預(yù)測因素： 一般來講，這是一個高度侵襲性的淋巴瘤，對化療反應(yīng)差。多數(shù)病人發(fā)病后，短時間內(nèi)死亡。由于該病人臨床表現(xiàn)多樣性、不典型性，造成了部分病人的診斷延誤，因而預(yù)后不良。不過，發(fā)生在皮膚血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤預(yù)后相對較好，只是報道的病例數(shù)還少。 （3）原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL） 定義：PEL是大B細胞淋巴瘤，通常表現(xiàn)為無瘤塊的漿液性滲出。幾乎所有病例與皰疹病毒8（HHV8）/卡波西皰疹病毒（KSHV）感染有關(guān)，最常見于免疫缺陷病人。 同義詞： 體腔淋巴瘤 流行病學(xué)： 大多數(shù)病例發(fā)生在HIV感染的病人，多數(shù)是青年同性戀男性。但其發(fā)生率很低，即使在HIV感染病人中該瘤也是罕見的。有1例報道發(fā)生在HIV陰性的器官移植病人。該瘤也可以發(fā)生于非免疫缺陷病人，特別是HHV8/HSHV感染較高的地區(qū)，如地中海地區(qū)的老年男性。 累及部位： 最常累及的部位是胸腔、心包腔、腹腔。典型病例常常是只有一個體腔受累。其它受累的部位還可以有胃腸道、軟組織和其它結(jié)外部位。 臨床特點： 典型的臨床表現(xiàn)是滲出而不伴有肝脾淋巴結(jié)腫大。有的病人可伴有卡波西肉瘤。極少數(shù)病例同時伴有多中心型巨大淋巴結(jié)病。 病因： 所有病例中瘤細胞呈HHV8/KSHV陽性。滲出液中白介素6和10與細胞激酶水平增高。 濾泡性淋巴瘤（FL） 定義： 濾泡性淋巴瘤是濾泡中心B細胞發(fā)生的淋巴瘤。濾泡中心細胞（FCC）是指中心細胞（也稱為有裂濾泡中心細胞）和中心母細胞（也稱無裂濾泡中心細胞）。FL應(yīng)見到至少部分區(qū)域呈濾泡性結(jié)構(gòu)。 同義詞: Rappaport：結(jié)節(jié)性低分化淋巴細胞性、淋巴細胞和組織細胞混合性、組織細胞性、或未分化淋巴瘤。 Kiel:中心/中心母細胞性（CB/CC）濾泡性、濾泡和彌漫性、中心母細胞性、濾泡性 Lukes-Collins：小裂、大裂、小無裂、大無裂、或大無裂濾泡中心細胞性。 Working Formulation:濾泡性小無裂、混合性、大或小無裂細胞性。 REAL：濾泡中心淋巴瘤、濾泡性。 流行病學(xué)： FL約占美國成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達國家要低一些，在美國FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達70%。FL主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。兒童病例多數(shù)是男性，常見部位是頭頸，其中包括扁桃體，大約50%的腫瘤為大細胞型（Ⅲ級）。 累及部位： FL主要累及淋巴結(jié)，但也可見于脾、骨髓、外周血、Waldeyer’s環(huán)。也可見于結(jié)外如胃腸道、軟組織、皮膚及其它部位，但不常見。皮膚原發(fā)性濾泡性淋巴瘤（皮膚濾泡中心淋巴瘤）是最常見的皮膚B細胞淋巴瘤之一。 臨床特點： 多數(shù)病人在診斷時腫瘤已有廣泛擴散，如累及到外周和中央（胸、腹）淋巴結(jié)及脾臟，也有40%累及到骨髓。僅1/3的病人在診斷時處于Ⅰ或Ⅱ期。雖然FL容易廣發(fā)擴散，但病人除有淋巴結(jié)腫大外常無其它癥狀。 形態(tài)學(xué)： 多數(shù)FL以濾泡結(jié)構(gòu)為主。腫瘤性濾泡常常境界欠清楚，并常常缺乏套區(qū)，這些濾泡相互靠近。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，要么失去極性，要么沒有顯著的“星空”現(xiàn)象。可以出現(xiàn)彌漫區(qū)域并常伴有硬化。在報告中應(yīng)體現(xiàn)出濾泡和彌漫區(qū)域的情況。當(dāng)濾泡區(qū)域大于75%，稱為濾泡型；當(dāng)濾泡區(qū)域為25—75%時，稱為濾泡和彌漫型；當(dāng)濾泡小于25%時，稱為少濾泡型。瘤細胞累及濾泡間區(qū)也很常見，但這種情況不應(yīng)視為彌漫型。濾泡間區(qū)的腫瘤性中心細胞常常比濾泡內(nèi)的中心細胞小一些，核不規(guī)則的程度也輕一些。多數(shù)FL由兩種見于正常生發(fā)中心的細胞組成，一是中心細胞或稱為有裂FCC，該細胞小到中等大小，核呈多角形、長形、曲形或裂核，核仁不明顯，胞漿少，淡染。另一種是中心母細胞，也稱為無裂FCC，這種細胞為轉(zhuǎn)化的大細胞，通常核呈圓形或卵圓形，偶爾也見凹形的核，染色質(zhì)呈空泡狀，1—3個靠近核膜的核仁，胞漿少，Giemsa染色胞漿嗜堿性。在部分病例中腫瘤性中心母細胞染色質(zhì)較多，核不規(guī)則或呈分葉狀。FL中中心細胞常占多數(shù)，也常有中心母細胞存在，但通常數(shù)量較少，因此，大多數(shù)病例呈現(xiàn)出細胞較單一的圖像，這與反應(yīng)性的濾泡不同。有些病例可有較多的中心母細胞，表現(xiàn)為“混合”的細胞圖像。并且少數(shù)病例還以中心母細胞為主。極少數(shù)病例可完全有大或小的中心母細胞構(gòu)成。 大約10%FL可出現(xiàn)散在的邊緣帶單核細胞樣B細胞，典型部位在腫瘤性濾泡周邊。漿樣分化和印戒細胞罕見。 FL的分級是根據(jù)中心母細胞數(shù)量的多少。組織學(xué)分可預(yù)測臨床結(jié)果，但對于什么是最理想的方法以及相關(guān)的臨床意義仍存在不同看法。我們推薦三級制分級法（1—3級）。即計數(shù)10個40倍高倍視野（hpf）中的中心母細胞絕對數(shù)。1級：0~5中心母細胞/hpf，2級：6~15個中心母細胞/hpf，3級：大于15個中心母細胞/hpf。10個高倍視野應(yīng)選擇不同的具有代表性的濾泡，而不應(yīng)只選擇大細胞多的濾泡。如果3級FL中存在1級或2級的區(qū)域，應(yīng)分別診斷，應(yīng)報告各級別大致的含量。出于研究的目的，3級FL還可以根據(jù)中心母細胞進一步分為3a和3b。3a：大于15中心母細胞/hpf，但仍可見中心細胞；3b：中心母細胞呈實性片狀。 上面的計數(shù)是根據(jù)一個0.159mm2高倍視野（即10×的18mm的目鏡和40×的物鏡）。寬視野的目鏡會超出40×。比如，20mm的目鏡會出現(xiàn)0.196mm2hpf，即1.2倍于標(biāo)準(zhǔn)的0.159mm2。22mm的目鏡會出現(xiàn)0.237mm2hpf，即1.5倍于標(biāo)準(zhǔn)的0.159mm2hpf。因此，用寬視野可引起分級的升高。為了減少這種誤差，可以進行標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整。如果用20mm目鏡，最后的計數(shù)結(jié)果應(yīng)該被1.2除（或計數(shù)10個hpf，被12除，而不是被10除）。如果用22mm目鏡，計數(shù)結(jié)果應(yīng)被1.5除，其結(jié)果與18mm目鏡10hpf相同。注意，目鏡放大倍數(shù)（即10×，15×）不影響計算。 在FL的分級中必須仔細區(qū)別中心母細胞和大中心細胞（大裂細胞），因為，只應(yīng)計數(shù)中心母細胞。另外，濾泡樹突狀細胞（FDC）的核大小近似于中心母細胞的核，這種細胞有淡染灰色的染色質(zhì)，中位嗜酸的小核仁，常常是雙核，胞漿不清楚，不嗜堿，CD21和CD23染色可見長的突起。 由于不同濾泡里的細胞形態(tài)有所不同，因此，應(yīng)獲取足夠的淋巴結(jié)標(biāo)本（即所有標(biāo)本都應(yīng)用于鏡檢），并且所有的切片都應(yīng)仔細觀察。值得注意的是，在不同區(qū)域，分級的情況可能不同，如FL1級為主，伴有局灶性3級。在FL中出現(xiàn)彌漫大B細胞淋巴瘤的任何區(qū)域都表明轉(zhuǎn)化成了侵襲期，在診斷中應(yīng)分別報道，并評估各成分的含量。 例如： 1、 濾泡 ＞75%，45個中心母細胞/10hpf。診斷：濾泡性淋巴瘤，1/3級，濾泡為主型。 2、 濾泡 = 50%，100個中心母細胞/10hpf，然而在一張切片中約20個濾泡顯示20~30個中心母細胞/hpf。診斷：濾泡性淋巴瘤，2/3級，濾泡和彌漫型，伴灶性FL3/3級。 3、 濾泡 ＞75%，120個中心母細胞/10hpf，但存在彌漫區(qū)域，占25%，中心母細胞占優(yōu)勢。診斷：彌漫大B細胞淋巴瘤（25%）及FL 2/3級（75%）。 免疫表型： 瘤細胞通常表達SIg+（IgM+/--，IgD，IgG，或偶有IgA），Bcl-2 +，CD10 +，CD5 —，CD43 —，并表達B細胞相關(guān)抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a）。3級FL病例偶爾出現(xiàn)CD43 +。瘤細胞還表達Bcl-6。濾泡中存在CD21+ 和CD23+ 的FDC網(wǎng)。CD10在濾泡中的表達常常比濾泡間區(qū)瘤細胞強一些。大多數(shù)病例有Bcl-2表達，其強度從FL1級的近100%到FL3級的75%。Bcl-2在鑒別腫瘤性和反應(yīng)性濾泡方面很有用，但在鑒別FL與其他低度惡性的B細胞淋巴瘤中沒有價值，因為多數(shù)細胞都表達Bcl-2。皮膚FL Bcl-2常常陰性。 遺傳學(xué)： 抗原受體基因： Ig重鏈和輕鏈基因重排；可變區(qū)自身突變的內(nèi)部克隆異質(zhì)性與濾泡中心細胞狀況一致。 細胞基因異常及癌基因： 實際上所有FL都有細胞基因異常。t(14;18) (q32;q21)最常見，占70—95%的病例，影響到Bcl-2基因重排。t(14;18)與預(yù)后無關(guān)。很少的病例存在t(2;18) (p12;q21)，Bcl-2基因及輕鏈基因異位到了2號染色體上。Bcl-2異位可能發(fā)生在B細胞分化的早期階段，即在免疫球蛋白基因發(fā)生重排期間。休止的B和T細胞表達Bcl-2，但正常的生發(fā)中心細胞、胸腺皮質(zhì)區(qū)細胞、單核樣B細胞不表達。表達Bcl-2的轉(zhuǎn)基因小鼠可發(fā)生濾泡性淋巴細胞高度增生的腫物并伴有大量成熟的B細胞。體外實驗表明Bcl-2過表達有利于B細胞存活，在無生長因子的情況下防止了凋亡。當(dāng)帶有Bcl-2異位的休止B細胞在對抗原反應(yīng)過程中發(fā)生母細胞轉(zhuǎn)化時，不能關(guān)閉Bcl-2基因，這可能導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。在t(14;18)的病例中10%的病例只帶有t(14;18)，其余病例還帶有另一些染色體斷裂，最常見的有1，2，4，5，13，17號染色體，也可有X，7，12，18號染色體。17P異?？煞从吃?7p13的TP53基因異常，有資料顯示該基因與FL的轉(zhuǎn)化有關(guān)。在所有類型的B細胞淋巴瘤中，10—40%病例有6q23-36異常，這是t(14;18)病例中最常見的第二種異常。有三種獨特的基因缺失發(fā)生在6q21，6q23，6q25-27，提示存在三種獨特的抑制基因。在FL轉(zhuǎn)化成DLBCL的病例中發(fā)現(xiàn)存在基因缺失和9p染色體改變，累及到p15和p16基因座。3q27和/或Bcl-6基因重排見于15%FL，而Bcl-6基因5’ 突變見于大約40%病例。 [page] 細胞起源： 可能是生發(fā)中心B細胞。 預(yù)后及預(yù)測因素： 在解釋FL的臨床研究結(jié)果時遇到一些困難，因為很多病例都是以前的病例，即人們認識套細胞淋巴瘤和邊緣帶B細胞淋巴瘤以前的病例，并且很多病例缺乏免疫學(xué)資料。有些很可能還是早期的研究病例，這些都可能影響到預(yù)后分析的準(zhǔn)確性。 組織學(xué)分級與FL的預(yù)后有關(guān)，1—2級為惰性淋巴瘤（臨床過程緩慢），不易治愈，3級有較強的侵襲性，但如果采用較強治療方法有治愈的潛在可能性，類似于DLBCL；2級FL是否可治愈還有不同看法，多數(shù)研究顯示2級FL的生存率下降，也有的顯示2級FL是可治愈的。絕大多數(shù)研究顯示3級FL具有顯著的臨床侵襲過程，采用類似治療DLBCL聯(lián)合化療，顯示的預(yù)后似乎較DLBCL稍好，但復(fù)發(fā)的可能性亦增加。最近在REAL分類研究中，當(dāng)采用非阿霉素治療，結(jié)果顯示3級FL的總體預(yù)后明顯較差，用了阿霉素治療的病例預(yù)后與1級和2級相同。 很多研究顯示1—2級FL中，即使存在大片彌漫區(qū)域也不會明顯改變預(yù)后。因此，只要濾泡中心型淋巴瘤中見到肯定的濾泡區(qū)域，這個淋巴瘤就應(yīng)分類到濾泡性淋巴瘤。然而，也有研究提示結(jié)節(jié)（濾泡）的程度確實對生存率有影響。鑒于此，我們建議在病理報告中應(yīng)對濾泡和彌漫區(qū)域做出評估。3級濾泡淋巴瘤（濾泡大細胞）中，存在彌漫區(qū)域是較普遍的，并且多數(shù)研究顯示這一現(xiàn)象意味著預(yù)后較差。在最近的一項研究中，伴有單核樣B細胞分化的病例預(yù)后較其它病例差，但這一結(jié)果還有待于進一步證實。 有一項研究顯示，當(dāng)存在6個以上染色體斷裂，則預(yù)后不好。另外，染色體斷點發(fā)生在6q23-26或17p意味著預(yù)后較差，并且較短時間內(nèi)會出現(xiàn)向高度惡性轉(zhuǎn)化。 兒童病人的預(yù)后似乎較好，大多數(shù)病例的最終隨訪都為無病生存。臨床因素包括國際預(yù)后指數(shù)，如LDH和完成情況，對于FL結(jié)果的預(yù)測具有與分級同樣的重要性。 25—30%的FL會轉(zhuǎn)化或“進展”為大B細胞淋巴瘤，通常是彌漫性的。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)化，臨床上表現(xiàn)為進行性加重并且腫瘤壞死，預(yù)示治療會很困難。 變異型： 皮膚濾泡中心淋巴瘤 很多原發(fā)于皮膚的B細胞淋巴瘤具有部分濾泡結(jié)構(gòu)和/或由類似中心細胞（常常要大些）和中心母細胞組成。這些腫瘤常常Bcl-2陰性，它們與淋巴結(jié)內(nèi)的FL的關(guān)系不清楚，它的發(fā)生部位在頭部和軀干。傾向于局限在皮膚，適合于局部治療，而不同于原發(fā)于淋巴結(jié)的FL.。 彌漫性濾泡中淋巴瘤 極少數(shù)淋巴瘤似乎由中心細胞和中心母細胞組成，類似FL，但不形成濾泡，因此不能稱為FL。彌漫性濾泡中淋巴瘤（FCL）這一術(shù)語就是用于這類病例。彌漫FCL的定義是：淋巴瘤由相似于中心細胞的細胞組成，伴有少量中心母細胞，并且完全呈彌漫分布。小和大細胞必須有濾泡中細胞的免疫表型：廣譜B細胞抗原表達，典型的SIgG+，CD10+，Bcl-2+，Bcl-6+。 同義詞 Kiel：彌漫性中心母細胞/中心細胞淋巴瘤（CB/CC）。 在Rappaport分類和工作方案中這類腫瘤占彌漫混合性淋巴瘤的40%，占Kiel分類種CB/CC淋巴瘤的4%。有些病例很可能存在局灶的濾泡區(qū)域，但由于取材的原因最后只見到彌漫區(qū)。彌漫性濾泡中心淋巴瘤也應(yīng)象FL進行分級：1級和2級。如果中心母細胞占優(yōu)勢或小細胞是T細胞，這種腫瘤應(yīng)歸為彌漫大B細胞淋巴瘤。因此，在沒有免疫表型的情況下應(yīng)該只有極少數(shù)病例做出彌漫性濾泡中心淋巴瘤診斷。 采用Kiel分類進行的研究提示彌漫性CB/CC淋巴瘤病例的預(yù)后明顯地較濾泡性或濾泡彌漫性病例差。 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶B細胞淋巴瘤 定義 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶B細胞淋巴瘤(MALT lymphoma),是一種結(jié)外淋巴瘤，由形態(tài)多樣的小B細胞組成，其中包括邊緣帶細胞（中心細胞樣細胞）、單核樣細胞、小淋巴細胞，也可見到散在的免疫母細胞和中心母細胞樣細胞。部分細胞有漿細胞樣分化，腫瘤細胞可向反應(yīng)性濾泡中心浸潤，也可向濾泡間區(qū)浸潤,當(dāng)腫瘤細胞浸潤上皮時，可形成典型的淋巴上皮病變。 同義詞 Rappaport:高分化淋巴細胞性，漿細胞樣淋巴細胞性，低分化淋巴細胞性。 Kiel: 免疫細胞瘤 Lukes-Collins:淋巴細胞性，漿細胞淋巴細胞性，小裂細胞 WF：小淋巴細胞性，淋巴漿細胞樣，彌漫小裂細胞 流行病學(xué) MALT 淋巴瘤占所有B細胞淋巴瘤的7－8％，占原發(fā)性胃淋巴瘤的50％。大多數(shù)病例發(fā)生在成人，平均年齡61歲，女性稍多于男性（男比女為1：1.2）。在意大利東北部胃MALT 淋巴瘤似乎發(fā)病率較高些。還有一種特殊的亞型，過去稱為α鏈病，現(xiàn)在稱為免疫增殖性小腸?。↖PSID），主要發(fā)生在中東和南非好望角地區(qū)。 前驅(qū)病變／前驅(qū)疾病 大多數(shù)MALT 淋巴瘤病例有慢性炎癥性疾病病史，常常是自身免疫性疾病，引起結(jié)外淋巴組織聚集，例如，幽門螺桿菌相關(guān)的慢性胃炎、干燥綜合征、橋本甲狀腺炎。在第一篇研究MALT 淋巴瘤與幽門螺桿菌感染的報道中，有90％以上的病例存在幽門螺桿菌的感染。以后的研究顯示，感染率要低一些，但是幽門螺桿菌的檢出率隨著慢性胃炎發(fā)展成淋巴瘤而降低。 患有自身免疫性疾病的病人如干燥綜合征、橋本甲狀腺炎，發(fā)生MALT 淋巴瘤的危險性增加?；加懈稍锞C合征和淋巴上皮性涎腺炎的病人4-7%發(fā)生隱性淋巴瘤，發(fā)生淋巴瘤的危險性較普通人群增加44倍。這些病人發(fā)生的淋巴瘤大約85％是MALT 淋巴瘤?；加袠虮炯谞钕傺椎牟∪?，發(fā)生甲狀腺淋巴瘤的危險性增加70倍，發(fā)生各種淋巴瘤的危險性還要增加3倍。94％的甲狀腺淋巴瘤在腫瘤旁的甲狀腺組織中有甲狀腺炎的表現(xiàn)。 慢性小腸炎可能是IPSID的潛在病因。 累及部位 胃腸道是MALT 淋巴瘤最好發(fā)部位，占所有病例的50％，在胃腸道中胃是最常受累的部位（85％）。小腸和結(jié)腸是IPSID病人典型的發(fā)生部位。其他常見部位包括肺（14％），眼附屬器（12％），皮膚（11％），甲狀腺（4％），乳腺（4％）。 臨床特點 絕大多數(shù)病人表現(xiàn)為I-II期疾病，約20％的病人骨髓受累，但是檢出率因原發(fā)部位不同有所變化，原發(fā)于胃的病例骨髓受累較少，原發(fā)在眼附屬器或肺的病例骨髓受累較多。多個結(jié)外部位受累的情況可達10％。多部位淋巴結(jié)受累的情況較少見（7.5％）。應(yīng)用結(jié)內(nèi)淋巴瘤分級系統(tǒng)可能對MALT 淋巴瘤造成誤導(dǎo)。由于多處結(jié)外部位受累，特別是在同一器官（如腮腺、皮膚），并不能真實地反映腫瘤的擴散。盡管在很多病例中存在漿細胞分化，但是血清中出現(xiàn)副球蛋白（M成分）在MALT 淋巴瘤中罕見。IPSID例外，在IPSID中常常發(fā)現(xiàn)外周血存在異常的α重鏈。 病因?qū)W Hussel等人發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌抗原刺激，可激活特異性T細胞，引起MALT 淋巴瘤細胞持續(xù)增殖。現(xiàn)在已明確證實治療幽門螺桿菌可使MALT 淋巴瘤得到緩解。另一種螺旋體（Borrelia Burgdorferi）的抗原刺激可能與皮膚濾泡性淋巴瘤有關(guān)。Isaacson建議：自身免疫性疾病或相關(guān)部位的感染引起的“繼發(fā)性黏膜相關(guān)組織”是淋巴瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。 形態(tài)學(xué) 瘤細胞最初浸潤反應(yīng)性濾泡周圍，然后擴展到濾泡套區(qū)，在邊緣帶擴散，形成融合的區(qū)域，取代部分或全部濾泡。典型的邊緣帶B細胞是小到中等的細胞，核輕微不規(guī)則，染色質(zhì)中等，核仁不明顯，近似于中心細胞，胞漿相對豐富，淡染。淡染的胞漿增多時，可出現(xiàn)單核細胞樣表現(xiàn)。另一種情況，邊緣帶細胞可近似于小淋巴細胞。漿細胞樣分化可見于大約三分之一的胃MALT 淋巴瘤，在甲狀腺MALT 淋巴瘤和IPSID中，漿細胞分化更明顯。中心母細胞或免疫母細胞樣的大細胞比較常見，但是數(shù)量不多。在腺體組織中上皮常常受累及或破壞，形成所謂的淋巴上皮病變。淋巴上皮病變是指變形或破壞的上皮內(nèi)有三個以上的邊緣區(qū)細胞，常伴有上皮細胞嗜酸性變。淋巴瘤細胞有時“殖入”反應(yīng)性濾泡的生發(fā)中心，這種形態(tài)近似于濾泡性淋巴瘤。MALT 淋巴瘤特指主要由小細胞組成的淋巴瘤，MALT 淋巴瘤中可見少量的轉(zhuǎn)化的中心母細胞或免疫母細胞樣的大細胞，但是當(dāng)這些轉(zhuǎn)化的大細胞形成實性或片狀的區(qū)域時應(yīng)該診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤伴有MALT 淋巴瘤的表現(xiàn)?！案叨葠盒訫ALT淋巴瘤”這一術(shù)語不應(yīng)再使用?！癕ALT淋巴瘤”不應(yīng)用于大B細胞淋巴瘤，即使該腫瘤發(fā)生在MALT部位。 IPSID的組織學(xué)特點類似于其他MALT淋巴瘤，但是典型的表現(xiàn)是出現(xiàn)明顯的漿細胞分化。 在LN中，MALT淋巴瘤侵及邊緣帶并向濾泡間區(qū)擴展。單核樣B細胞常常分布在邊緣竇和/或聚集在濾泡旁。細胞一致性仍然存在，漿細胞分化和濾泡植入現(xiàn)象也可見到。 鑒別診斷 需要與MALT淋巴瘤進行鑒別的疾病包括：反應(yīng)性病變?nèi)缬拈T螺旋桿菌胃炎、淋巴上皮涎腺炎、橋本甲狀腺炎；小B細胞淋巴瘤：FL、MCL、SLL。與反應(yīng)性病變不同的是MALT淋巴瘤是由邊緣帶B細胞組成，對組織造成破壞性浸潤。遇到交界性病變時，免疫表型或分子遺傳學(xué)檢查，如B細胞克隆性分析，有助于診斷的確立。根據(jù)形態(tài)學(xué)和免疫表型可以鑒別其他小B細胞淋巴瘤。 免疫表型 典型的免疫表型是：IgM＋、IgA＋／－，IgG＋／－，單一型輕鏈（克隆性輕鏈）。在IPSID中漿細胞和邊緣帶B細胞都表達α重鏈，但不表達任何輕鏈。MALT淋巴瘤呈CD20＋，CD79a ＋，CD5－，CD10－，CD23－，CD43＋／－，CD11c＋／—（弱）。瘤細胞表達邊緣帶細胞相關(guān)抗原CD21和CD35。CD21和CD35染色可以顯示被“殖入”濾泡的FDC網(wǎng)?，F(xiàn)在還沒有特異的標(biāo)記來確定MALT淋巴瘤。在與良性淋巴細胞浸潤病變鑒別時，證明輕鏈的單一性（克隆性）非常重要。在與其他小細胞淋巴瘤的鑒別時，檢查不到其他淋巴瘤所特有的標(biāo)記是非常重要的（即排除其他淋巴瘤）：如CD5－可以排除MCL和SLL，CyclinD1－可以排除MCL，CD10可用于FL的鑒別。 遺傳學(xué) 抗原受體基因 存在Ig輕、重鏈基因重排及可變區(qū)自身突變，這種情況與經(jīng)過生發(fā)中心轉(zhuǎn)化的B細胞、記憶B細胞的基因型一致。 細胞遺傳學(xué)及癌基因 第3號染色體三倍體可見于6％的病例，t(11;18)(q21;q21)見于25－50％病例。相反，t(11;18)不見于原發(fā)性胃大B細胞淋巴瘤。最近分析t(11;18)斷點發(fā)現(xiàn)，刁亡――抑制基因API2，在18q21形成了一個新的基因，命名為MLT。另外，MALT淋巴瘤不存在t(14;18)和t(11;14)異位。 細胞起源 生發(fā)中心后（post-germinal center）的邊緣帶B細胞。 預(yù)后及預(yù)測因素 MALT淋巴瘤具有惰性的臨床過程，緩慢擴散，復(fù)發(fā)后可累及到其他部位。該瘤對放療敏感。局部治療后可獲長期無瘤生存。結(jié)外多部位受累，甚至骨髓受累也不一定意味著預(yù)后不好?？褂拈T螺旋桿菌治療對幽門螺旋桿菌相關(guān)胃MALT淋巴瘤可達到長期緩解。t(11;18) (q21;q21)病例對抗幽門螺旋桿菌治療無效。在IPSID中，廣譜抗菌治療可達到緩解。該瘤有可能發(fā)生大B細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化。 可見生發(fā)中心、帽帶（套區(qū)）、邊緣帶（最外層的一圈，胞漿較空）。 套細胞淋巴瘤（MCL） 定義： MCL是一種B細胞腫瘤，由形態(tài)較單一的小至中等大小的淋巴樣細胞構(gòu)成，核不規(guī)則，類似于中心細胞/有裂濾泡中心細胞（FCC），但至少輕微的核不規(guī)則。見不到腫瘤性轉(zhuǎn)化的細胞（中心母細胞/無裂細胞FCC）、副免疫母細胞和假濾泡/增殖中心。 同義詞 Rappaport：低或中分化淋巴細胞性淋巴瘤，彌散或結(jié)節(jié)狀。 Kiel：中心細胞（套細胞）淋巴瘤。 WF：惡性淋巴瘤，彌散，小裂細胞型（罕見濾泡，小裂或彌散，混合性小和大細胞或大細胞型）。 流行病學(xué) MCL占非霍奇金淋巴瘤的3-10%，發(fā)生在中老年人，平均年齡大約60歲，男多于女，至少2：1。 累及部位 淋巴結(jié)是最常累及的部位，脾臟、骨髓（可伴血液受累及）也是較常見部位。除此之外，最常見的結(jié)外累及部位是胃腸道（據(jù)報道高達30%的病人）和Waldeyer’s環(huán)。多數(shù)多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病是MCL。 大體 多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病相關(guān)的MCL可發(fā)生在胃腸道任何部位，表現(xiàn)為多發(fā)性大小不等的息肉。 臨床特點 多數(shù)病人就診時已到III-IV期：表現(xiàn)為脾臟、淋巴結(jié)腫大，脾內(nèi)形成瘤塊，骨髓受累（﹥50%）。至少25%的病例有外周血受累。部分病例有明顯的淋巴細胞增多癥，類似于前淋巴細胞性白血病，少數(shù)病人有結(jié)外病變，常見的是胃腸道Waldeyer’s環(huán)。 形態(tài)學(xué) 淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)形態(tài)單一的淋巴樣細胞增生，伴有不太清晰的結(jié)節(jié)、彌散或套區(qū)增寬的改變。極少見到真正的濾泡結(jié)構(gòu)。多數(shù)病例由小到中等大小的淋巴細胞組成，核形輕微至明顯不規(guī)則，多數(shù)很象中心細胞。染色質(zhì)中度稀疏，但核仁不明顯。不存在瘤性轉(zhuǎn)化細胞（如中心母細胞、免疫母細胞或副免疫母細胞）及假濾泡。透明變性的小血管常見。很多病例中存在散在的單一的上皮樣組織細胞，偶見“星空”現(xiàn)象。非瘤的漿細胞可以見到。MCL不發(fā)生典型大細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，但在一些復(fù)發(fā)病例，套區(qū)生長方式可消失，核變大、多形性，染色質(zhì)稀疏，核分裂象增多。其中部分病例符合母細胞樣套細胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)。 現(xiàn)在可以辨認出好幾種形態(tài)學(xué)上的變異型，然而，只有兩種母細胞樣變異型是有潛在的臨床意義（見下面） 分級 雖然現(xiàn)在還沒有正式對MCL進行分級，但是如果母細胞樣的特征出現(xiàn)，在診斷中應(yīng)引起注意。 免疫表型 瘤細胞是單克隆性B細胞伴有相對強的表面IgM+/-，IgD。典型的表型是CD5+，常常CD10-，bcl-6-，CD23-或弱+，F(xiàn)MC-7+，CD43+。CD5-的病例確實存在，或許更具有惰性。CD21或CD35顯示疏松的FDC網(wǎng)。所有病例都是bcl-2+，并且都表達Ｃyclin D1，也包括CD5-的少見病例。累及胃腸道的病例表達α4β7歸巢受體。 遺傳學(xué) 抗原受體基因 存在Ig重鏈、輕鏈基因重排。多數(shù)病例無可變區(qū)基因突變，這與生發(fā)中以前的B細胞基因型一致。但少數(shù)病例有自身突變，提示具有濾泡/濾泡后的基因型。 細胞遺傳學(xué)異常與癌基因 Southern blot和常規(guī)細胞遺傳學(xué)分析證明７０～７５％的病例在Ｉｇ重鏈與Ｃyclin D1基因之間存在ｔ（ｑ１３；ｑ３２）異位。其實FISH方法顯示所有病例都存在這種異位。幾乎所有病例也有cylin D1 mRNA過表達。很多病例也有ＡＴＭ（ataxia telangiectasia mutated）的突變和／或缺失，少數(shù)母細胞型和侵襲性較強的病例還有另外的突變、缺失或其它異常。還存在其它相對較常見的細胞遺傳學(xué)異常，其中部分異常也可見于CLL。如１３q１４缺失、全部或部分１２號染色體三倍體，１７ｐ缺失等。有些與母細胞型ＭＣＬ關(guān)系更密切。多形母細胞變異型出現(xiàn)４倍體的頻率很高。不存在Bcl-2和c-myc基因重排。 細胞起源 內(nèi)套區(qū)外周B細胞，但準(zhǔn)確的細胞類型不定。 預(yù)后及預(yù)測因素 MCL的平均生存率是3～5年，多數(shù)病人是不能治愈的。治療成功的病例也有報道。核分裂像大于10-37.5個／15hpf提示預(yù)后不好。母細胞型表現(xiàn)較強的臨床侵襲性。腫瘤呈套區(qū)狀生長是否意味預(yù)后較好還存在不同看法。外周血受累及（不是指骨髓）也是預(yù)后差的指標(biāo)。其它有關(guān)預(yù)后差的指標(biāo)還有12號染色體三倍體、復(fù)雜核型、細胞遺傳學(xué)異常、P53突變／過表達及各種臨床參數(shù)。 慢性淋巴細胞性白血?。×馨图毎粤馨土觯–LL／SLL） 定義 CLL／SLL是一種發(fā)生在外周血、骨髓和淋巴結(jié)的形態(tài)單一的小圓B細胞淋巴瘤，伴有前淋巴細胞和副免疫母細胞（假濾泡），通常表達CD5和CD23。SLL與CLL其實為同一疾病的不同時相，SLL是指那些具組織形態(tài)和CLL免疫表型，但沒有白血病表現(xiàn)的病例。 同義詞 Rappaport:高分化淋巴細胞性，彌漫性。 Kiel: 免疫細胞瘤，淋巴漿細胞樣型 Lukes-Collins:小淋巴B細胞性，CLL。 WF：小淋巴細胞性，CLL REAL：B細胞慢性淋巴細胞性白血病 FAB：B細胞慢性淋巴細胞性白血病 [page] 流行病學(xué) 在歐美CLL占90％的慢性淋巴性白血病。最近的一項國際研究顯示6.7％的非霍奇金淋巴瘤被歸為CLL／SLL。多數(shù)病人的年齡在50歲以上，平均65歲，男女比例為2：1。 累及部位 根據(jù)定義所有CLL病人都同時有骨髓和外周血受累并且淋巴細胞計數(shù)超過10×109/L。如果形態(tài)學(xué)和免疫表型為典型的CLL，淋巴細胞計數(shù)小于10×109/L，也有可能做出CLL的診斷。淋巴結(jié)、肝脾是典型的受累部位，皮膚、乳腺、眼附件等結(jié)外部位也偶爾受累及。只有組織證據(jù)而沒有骨髓和外周血受累時才做出SLL的診斷。 臨床特點 多數(shù)病人沒有癥狀，但有些病人可出現(xiàn)疲乏，自身免疫溶血性貧血，感染，肝脾淋巴結(jié)腫大，結(jié)外浸潤，極少數(shù)CLL病人表現(xiàn)為非白血病淋巴結(jié)受累，但后期通常會發(fā)展到骨髓和血液浸潤。在部分病人血中可查到小M成分（單克隆蛋白成分） 。 形態(tài)學(xué) 淋巴結(jié)和脾臟 CLL病人的淋巴結(jié)腫大，結(jié)構(gòu)破壞，假濾泡形成（即分布較均勻的淡染區(qū)域，其內(nèi)有較大的細胞，周圍是小淋巴細胞組成的深色背景）。受累部位偶爾發(fā)生在濾泡間區(qū)。病變以小淋巴細胞為主，這些細胞比正常淋巴細胞稍大，染色質(zhì)呈塊狀，核圓形，偶爾見小核仁，核分裂象極少見。假濾泡（也稱為增殖或生長中心）包含一群小、中、大各型細胞。前淋巴細胞中等大，染色質(zhì)疏松，小核仁；副免疫母細胞體積中到大，核圓形和橢圓形，染色質(zhì)疏松，中位嗜酸性核仁，胞漿嗜堿性。假濾泡和副免疫母細胞的數(shù)量在不同的病例是不一樣的，但這些組織學(xué)改變與臨床過程是否有相關(guān)性還不清楚。在脾臟，常常主要是白髓受累及，但紅髓亦可受累；假濾泡也可以見到，但比淋巴結(jié)要少見。在部分病例中小淋巴樣細胞可表現(xiàn)出中等程度的核不規(guī)則，這時應(yīng)與套細胞淋巴瘤鑒別。如果存在假濾泡和／或前淋巴細胞和副免疫母細胞應(yīng)診斷為CLL。部分病例有漿細胞樣分化；這與Kiel分類中的淋巴漿細胞樣免疫細胞瘤是一致的。 骨髓和外周血 在骨髓和外周血涂片中，CLL是小淋巴細胞，染色質(zhì)呈塊狀，胞漿淡染，透亮到稍嗜堿性。核仁不明顯或沒有核仁，煙（smudge）或藍細胞（是指細胞核不清楚的細胞）是血涂片中見到的典型細胞。前淋巴細胞（細胞較大，核仁較明顯）的比例在血片中通常少于2％，當(dāng)這些細胞數(shù)量增多、出現(xiàn)P53異常和12號染色體3倍體時，意味著疾病的侵襲性也增強。CLL變異型是指前淋巴細胞大于10％，但少于55％。 骨髓受累及可呈結(jié)節(jié)、彌漫、間質(zhì)浸潤或三者結(jié)合；假濾泡在骨髓較淋巴結(jié)少見，但也可以見到；小梁旁集聚不具有典型性。骨髓累積的形態(tài)與預(yù)后有關(guān)；結(jié)節(jié)型和間質(zhì)浸潤型主要見于早期CLL。而晚期疾病或骨髓衰竭時常常呈彌漫性浸潤。 部分CLL病理的形態(tài)表現(xiàn)出非典型性改變。如出現(xiàn)前淋巴細胞、大淋巴細胞，偶爾還能見裂細胞，這些細胞的比例在血片中有多有少，但都具有CLL的特征性免疫表型。如果前淋巴細胞數(shù)量大于10％表明該病具有臨床侵襲性，并將其命名為CLL／PL。 轉(zhuǎn)化成DLBCL（Richter 綜合征）的特征是大細胞形成片狀，這些細胞像副免疫母細胞，但更常見的是中心母細胞或免疫母細胞樣的細胞。CLL或許也可以與霍奇金淋巴瘤（HL）有關(guān)。這種情況可出現(xiàn)在CLL的背景中有散在的RS細胞，或在某一區(qū)域見到經(jīng)典的HL。 免疫表型 瘤細胞表達表面IgM(弱)或IgM和IgD（弱），CD5，CD19,CD20（弱），CD22（弱），CD79a,CD23,CD43,CD11c（弱）。并且CD10－和CyclinD1－；FMC7和CD79b通常陰性或弱陽性。血液中淋巴細胞免疫表型已納入了一套計分系統(tǒng)，有別于CLL與其它B細胞白血病。Ig可變區(qū)無突變的病例呈CD38＋。在很多病例中表面Ig的抗原特異性是針對自身抗原――即自身交叉反應(yīng)。胞漿Ig可見于5％的病例。CD23和Cyclin D1在鑒別CLL/SLL與套細胞淋巴瘤很有用。但是，部分CLL病例CD23陰性或僅有部分陽性，極少數(shù)套細胞淋巴瘤可表達部分CD23，因此，在CD5+，CD23－的病例中應(yīng)檢查Cyclin D1。有些具有典型CLL形態(tài)的病例可出現(xiàn)免疫表型分離，即CD5－或CD23－，F(xiàn)MC7＋或CD11c＋，或表面Ig強＋，或CD79b＋。 遺傳學(xué) 抗原受體基因 存在Ig重鏈和輕鏈基因重排。最近的資料提示CLL存在兩種獨特的重鏈基因重排：40－50％的病例不存在重鏈可變區(qū)基因的自身突變，這與幼稚的B細胞一致；而50－60％的病例存在自身突變，這與經(jīng)歷過生發(fā)中心轉(zhuǎn)化的B細胞一致?？勺儏^(qū)的突變是隨機的，這些隨機突變的可變區(qū)經(jīng)?？稍贑LL病例中發(fā)現(xiàn)。 細胞遺傳學(xué)異常與癌基因 用免疫熒光原位雜交（FISH）可以檢查出約80％病例存在異常核型。12號染色體出現(xiàn)三倍體的情況可見于20％的病例，13q14基因缺失可達50％的病例。存在12號染色體三倍體的病例多數(shù)沒有Ig可變區(qū)基因的突變，而存在13q14異常的病例常常有突變。11q22－23基因缺失見于20％的病例，在這些病例中發(fā)現(xiàn)另一條等位基因存在自身突變。6q21或17q13（p53基因位）基因缺失分別見于5％和10％的病例。t(11;14)和Bcl－1基因重排也有報道，但大多數(shù)情況見于白血病型套細胞淋巴瘤。 細胞起源 推測多數(shù)CLL病例可能起源于循環(huán)中的CD5＋，CD23＋，IgM＋，IgD＋幼稚B細胞，這種細胞可見于外周血，初級濾泡和濾泡套區(qū)。提示這些細胞是未被致敏的CD5＋，IgM＋的B細胞，這些細胞也可能是記憶B細胞。 預(yù)后及預(yù)測因素 CLL具有惰性的臨床過程，但治愈不易。嘌呤類（如fludarabine）能維持疾病緩解。最近的一項研究顯示SLL的5年總體實際生存率是51％，無瘤生存率為25％?？傮w中位生存率是7年，臨床分期制――Rai（O-IV）和Binet（A-C）――是生存率的最好指標(biāo)。CLL/PL和彌漫性骨髓受累的病例預(yù)后較差?？焖倭馨图毎对鰰r間（＜12個月）是A期CLL預(yù)后差的指標(biāo)。 染色體異常和免疫表型也是預(yù)后參數(shù)。12號染色體三倍體與非典型的形態(tài)改變和侵襲性的臨床過程有關(guān)。13q14異常與較長生存率有關(guān)。具有Ig重鏈可變區(qū)突變的病例比原始（germline）重鏈基因型的預(yù)后好些（平均生存率7與3年）。另外，CD38＋病例的預(yù)后較差。11q22－23缺失的病例有廣泛淋巴結(jié)腫大，預(yù)后較差，TP53異常的病例預(yù)后較差。 轉(zhuǎn)化成高惡性淋巴瘤（Richter綜合征）的情況見于3.5％的病例，通常是DLBCL（3％），但是類似于HL的病例也有0.5％，特別是鑒于嘌呤類藥物治療的病例。分子遺傳學(xué)分析顯示，在50％病例中，侵襲性淋巴瘤是由原發(fā)腫瘤克隆性轉(zhuǎn)化而來，而在另一部分病例中，侵襲性淋巴瘤可能來自第2個無關(guān)的腫瘤。 變異型： μ重鏈?。害讨劓湶〕ＥcCLL相似的腫瘤有關(guān)，這種腫瘤產(chǎn)生無可變區(qū)的μ重鏈（也見于漿細胞腫瘤）。骨髓可見特征性的空泡變性的漿細胞，并混有小圓淋巴細胞。本病見于成人，肝脾腫大，淺表淋巴結(jié)不大，臨床過程緩慢。 漿細胞腫瘤 簡介 免疫分泌性疾病是一組具有分泌免疫球蛋白的克隆性B細胞增殖性疾病。這些細胞為分化到終末期接近成熟的B細胞，要么是漿細胞，要么是漿細胞樣的淋巴細胞。它們分泌物一種單一的Ig，稱為M成份。根據(jù)M成份在血清和尿中的不同情況分成了不同的疾病，如單克隆γ病、異常蛋白血癥、副蛋白血癥。雖然M成份是單克隆，但是可見于惡性疾病，如漿細胞骨髓瘤、Waldemst?m巨球蛋白血癥，也可見于良性或癌前疾病，如性質(zhì)未定的單克隆γ病。 γ病可見于多種不同的疾病，其中部分是漿細胞性的，如漿細胞（多發(fā)性）骨髓瘤和漿細胞瘤，另一部分包括淋巴細胞和漿細胞，如重鏈病和Waldemst?m巨球蛋白血癥。 漿細胞骨髓瘤的變異型包括原發(fā)性淀粉樣變性，輕鏈、重鏈沉積病。 漿細胞骨髓瘤 定義 漿細胞骨髓瘤是發(fā)生在骨髓的多灶性漿細胞惡性腫瘤，其特點是：血清中存在克隆性蛋白、骨骼溶解性破壞、病理性骨折、骨痛、高鈣血癥、貧血。該病的情況變化很大，從局限性、惰性到侵襲性和擴散性生長，出現(xiàn)多個器官漿細胞的浸潤、漿細胞白血病及異常Ig在組織沉積引起的疾病。本病的診斷應(yīng)建立在病理、放射和臨床特征三方面綜合的基礎(chǔ)上。 同義詞 多發(fā)性骨髓瘤 骨髓瘤病 骨髓性漿細胞瘤 髓性漿細胞瘤 Kahler病 流行病學(xué) 在美國漿細胞骨髓瘤是黑人中最常見的淋巴組織惡性腫瘤，其次為白人，約占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的15%。黑人發(fā)病率高表明他們的生理性Ig水平較白人相對要高，提示B細胞群體越大，發(fā)生惡變的危險性越大。從1940年到1970年漿細胞骨髓瘤的發(fā)病率凈增了45%，診斷時的中位年齡在男性患者中為68歲，女性是70歲，男女比例近1.1。 累及部位 典型的表現(xiàn)是全身性骨髓受累?？尚纬闪鰤K及骨溶解性改變。最常累及的部位是骨髓中造血最活躍的部位，按常見部位的順序依次為：脊椎、肋骨、顱骨、盆、股骨、鎖骨、肩胛骨。 臨床特點 漿細胞骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在放射、臨床和病理三項基礎(chǔ)上的。腫瘤引起廣泛骨髓破壞，可造成骨痛、病理性骨折、高鈣血癥及貧血。反復(fù)細菌感染和腎功能不全也常出現(xiàn)。反復(fù)細菌感染部分原因是由于腫瘤克隆性Ig壓制了正常Ig的產(chǎn)生。腎衰是由于克隆性輕鏈蛋白尿引起了腎小管損傷，貧血是由于骨髓破壞及腎臟損傷、血紅蛋白丟失。 99%的病人血和尿中存在M成分，80%的病人血清蛋白電泳呈現(xiàn)單一峰值或條帶。大多數(shù)病人存在低γ球蛋白血癥（＞50%低于正常血清Ig）；偶見正常Ig譜。單克隆IgG占50%的病例，IgA占20%左右病例。15%的病人血清中可查出單克隆輕鏈（本-周蛋白）。IgD占2%，雙克隆γ僅見于1%的病例。血清M成分通常＞3g/dl IgG，＞2g/dl IgA。75%病人尿中存在本-周蛋白。 病因 漿細胞骨髓瘤發(fā)生的危險因素與某些人群有關(guān)，如整容師、農(nóng)場工人、長期服用瀉藥的人發(fā)生骨髓瘤的危險性較普通人增加3-4倍。殺蟲劑、汽油產(chǎn)品、石棉、橡膠、塑料、木材產(chǎn)品是相關(guān)致瘤因素。另外廣島、長崎原子彈爆炸產(chǎn)生的高輻射，使幸存者漿細胞骨髓瘤的發(fā)生率較對照組增加了4.7倍。放射科大夫、核電廠工人這些少量接觸放射線的人群發(fā)病率也有所增加。長期慢性感染（如骨髓炎）或慢性抗原刺激（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）也是可能的致病因素?？úㄎ魅饬鱿嚓P(guān)病毒（HHV8），HIV、EBV可能也與漿細胞骨髓瘤的發(fā)生有關(guān)。 漿細胞骨髓瘤發(fā)生理論，即兩次打擊假說：第一次抗原刺激引起多克隆良性增生，第二次刺激使基因發(fā)生突變引起了惡性轉(zhuǎn)化。少數(shù)病例的第一次刺激可以確定（如煤油、汽油、石棉等），但大多數(shù)病例的第一次刺激物仍然不明。多數(shù)骨髓瘤蛋白是一種自身抗體，推測能直接對抗參與免疫調(diào)節(jié)的正?？贵w。雖然絕大多數(shù)漿細胞骨髓瘤蛋白缺乏抗原特異性，但也偶有特異性報道。 大體所見 腫瘤區(qū)骨髓破壞、質(zhì)軟，膠凍狀、魚肉狀伴出血。 形態(tài)學(xué) 骨髓活檢 漿細胞骨髓瘤的特點是骨髓內(nèi)大量的漿細胞。形成較大的局灶病變或結(jié)節(jié)或呈片狀。而正?；蚍磻?yīng)性漿細胞只形成少數(shù)（5-6個）漿細胞聚集，位于骨髓的小動脈周圍。 當(dāng)見到漿細胞形成片狀病灶并取代了正常骨髓組織時，便可做出骨髓瘤的診斷?；顧z中進行漿細胞計數(shù)不太現(xiàn)實，但應(yīng)對漿細胞所占面積進行估計。一般來講，當(dāng)漿細胞＞30%時就可診斷骨髓瘤，但是罕見的情況下，反應(yīng)性漿細胞增生癥也可大于50%。 免疫表型 漿細胞骨髓瘤典型的免疫表型是表達克隆性胞漿內(nèi)Ig并且缺乏表面Ig。最常見的Ig是IgG，偶爾是IgA，而IgD、IgE、IgM罕見。85%病例同時具有輕鏈和重鏈，15%僅有輕鏈（如本-周骨髓瘤）。多數(shù)病例不表達CD19和CD20，但表達CD38和CD79a。正常漿細胞表達CD19并缺乏CD56/58，瘤性漿細胞缺乏CD19但表達CD56/58，多數(shù)也表達CD138。VS38c陽性是典型表現(xiàn)。有報道顯示骨髓瘤病人的外周血中有克隆性的B細胞。偶爾有病例表達CD10。在漿細胞白血病中也表達cIg、CD38，但不表達CD56。通常只表達輕鏈IgE或IgD。 偶爾可出現(xiàn)奇異性表達，即表達骨髓瘤單核細胞抗原。 遺傳學(xué) 抗原受體基因 存在Ig基因克隆性重排。5%的病例表現(xiàn)出多條帶Ig基本重排。重鏈基因自體突變的檢出率較高，提示該瘤起源于生發(fā)中心后的B細胞。部分病例存在重鏈基因缺失。在僅有輕鏈病或本—周蛋白尿的病人中，重鏈結(jié)合段和/或部分14號染色體缺失。 遺傳學(xué)異常和癌基因 由于細胞增值率，低阻礙了漿細胞骨髓瘤的細胞遺傳學(xué)研究。最近采用細胞因子刺激骨髓培養(yǎng)和原位雜交方法，人們的認識有了提高。20-60%的新病例和60-70%進展期病例存在染色體的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，提示在發(fā)病機制中有多種染色體異常參與。染色體異位、缺失和突變都有報道。常見的有8、13、14和X染色體缺，3、5、7、9、11、15和19號染色體獲得。在缺失中，染色體單體或13（13q14）的部分缺失是常見的，占15-40%的新病例，最常見的結(jié)構(gòu)異常是1號染色體（15%），11號染色體（10%）和14號染色體（10%）。最常見的異位是t(11;14)(q13;q32)，此異常可導(dǎo)致Cyclin D1過表達。19號染色體上的pax5基因表達變化導(dǎo)致了CD19的消失，提示CD19＋的正常漿細胞變成了CD19－的骨髓瘤細胞。25%的病例存在17p13的缺失（與P53等位基因丟失有關(guān)），提示預(yù)后不良。7號染色體長臂缺失與多種耐藥基因有關(guān)。 細胞起源 可能是骨髓歸巢的漿細胞。 預(yù)后和預(yù)測因素 漿細胞骨髓瘤通常是可治愈的，中位生存時間是3年，10%可達10年。如果瘤負荷大、腎功能差，則預(yù)后較差。I期病人的中位生存時間＞60個月，II期為41個月，III期為23個月。腎功能正常的病人中位生存時間是37個月，而腎功能差的只有8個月。其他預(yù)后因素包括：血紅蛋白、血鈣、溶骨病損、M成分或β2微球蛋白的（β2M）的含量。骨髓活檢中估計漿細胞破壞骨髓的程度也具有一定價值。其分為三級，I級＜20%，II級20—50%，III級＞50%，級別越高預(yù)后越差。漿母細胞越多、Ki-67核增殖指數(shù)越高預(yù)后越差。13q14和17p13基因異常提示預(yù)后越差。 漿細胞瘤 定義 漿細胞瘤是克隆性的漿細胞增生，細胞形態(tài)及免疫表型與漿細胞骨髓瘤一樣，不同的是漿細胞瘤表現(xiàn)為骨內(nèi)或骨外孤立性局部生長。 骨內(nèi)孤立性漿細胞瘤 定義 由漿細胞組成的骨內(nèi)孤立性腫瘤，形態(tài)與漿細胞骨髓瘤一樣，X線檢查呈孤立的溶骨病變。全身X線檢查無其他病灶發(fā)現(xiàn)，除孤立病灶外的其他骨髓檢查無漿細胞增生現(xiàn)象。 流行病學(xué) 這是一個罕見的疾病，占所有漿細胞腫瘤的5%。 累及部位 最常累及造血最活躍的部位，依次是：椎骨、肋骨、顱骨、骨盆、股骨、鎖骨、肩胛骨。 臨床特點 骨痛，病理性骨折，但血、尿中無M成份，部分病人可能有少量γ球蛋白。即使血、尿中存在M成份，作局部治療后通常都會消失。血、尿免疫測定是必須的。MRI在除外其他病變方面很有用。 形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳學(xué) 同漿細胞骨髓瘤。 預(yù)后及預(yù)測因素 骨內(nèi)孤立性漿細胞瘤的經(jīng)典治療方法是放療。35%的病人可存活10年以上（視為治愈），55%轉(zhuǎn)變成了漿細胞骨髓瘤，10%的病人出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，或另發(fā)生一個孤立性漿細胞瘤。 骨外漿細胞瘤 定義 是漿細胞在骨外或髓外發(fā)生的腫瘤。 流行病學(xué) 占所有漿細胞腫瘤的3-5%。成人多發(fā)，中位年齡55歲，男女比2:1。 累及部位 約80%發(fā)生在上呼吸道，包括口咽部、鼻咽部、咽部、鼻竇，可發(fā)生在胃腸道、膀胱、中樞神經(jīng)、乳腺、甲狀腺、睪丸、腮腺、淋巴結(jié)和皮膚。 臨床特點 無漿細胞骨髓瘤的一些表現(xiàn)，如貧血、高血鈣、腎衰。15-20%可有單克隆γ病。但X線和骨髓檢查無漿細胞骨髓瘤的證據(jù)。 形態(tài)學(xué) 形態(tài)特點類似于骨內(nèi)漿細胞瘤。部分病例可能是MALT淋巴瘤伴漿細胞分化，這種情況特別見于胃腸道。 應(yīng)與反應(yīng)性漿細胞浸潤進行鑒別。有時免疫組化的克隆性分析（Lambda和Kappa染色）很重要。如果免疫組化仍不能成功鑒別，Ig的mRNA克隆性分析會有很大幫助。 免疫表型和遺傳學(xué)特征 研究不多，但似乎與漿細胞骨髓瘤一致。 預(yù)后和預(yù)測因素 經(jīng)典的治療是放療。25%可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，但不常轉(zhuǎn)化成漿細胞骨髓瘤，其發(fā)生率為15%。 Burkitt淋巴瘤（BL） 定義 BL是一種高度侵襲性的淋巴瘤，常發(fā)生在結(jié)外或表現(xiàn)為急性白血病形式，腫瘤由細胞單一，中等大小的B細胞組成，胞漿嗜堿性、核分裂像多見。常有MYC基因的異位，部分病例有EBV感染。 同義詞 Rappaport：未分化淋巴瘤，Burkitt型 Lukes-Collins：小無裂濾泡中心細胞淋巴瘤 WF：小無裂細胞，Burkitt型 Kiel：Burkitt，Burkitt淋巴瘤伴胞漿內(nèi)Ig REAL：Burkitt淋巴瘤 FAB：L3，ALL 流行病學(xué) BL可分為三個變異型，每一型都具有不同的臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特點。 1. 地方性BL 此型發(fā)生在中非一帶，是該地區(qū)兒童最常見的惡性腫瘤，發(fā)病高峰年齡在4-7歲，男女比為2∶1。BL也是巴布亞新幾內(nèi)亞的一種地方病。在這些地區(qū)，BL的發(fā)生與地理、氣候（雨林、赤道等）因素有關(guān)，這正好與瘧疾的地理分布一致。 2. 散發(fā)性BL 此型見于世界各地，主要發(fā)生在兒童和青年，發(fā)病率低，占西歐和美國所有淋巴瘤的1-2%。BL大約占兒童淋巴瘤的30-50%。成年患者的平均年齡大約在30歲。男女比為2-3∶1。在世界部分地區(qū)，如南美、北非，BL的發(fā)病率居中，介于地方性和散發(fā)性BL之間。EBV陽性BL常常與社會經(jīng)濟條件較差、初次感染EBV時年齡較小等因素有關(guān)。 3. 免疫缺陷相關(guān)性BL 最初發(fā)現(xiàn)的此型病例與HIV感染有關(guān)，多發(fā)生在AIDS病人。此型病例的25-40%有EBV感染。BL較少發(fā)生在其它免疫缺陷的疾病。 累及部位 結(jié)外是最常受累及的部位，上述三種變異型都可累及中樞神經(jīng)。 50%的地方性BL累及頜骨和面部骨（眼眶）。空腸、回腸、網(wǎng)膜、卵巢、腎臟、乳腺等器官也可受累。 散發(fā)性BL不常累及頜骨。多數(shù)病例表現(xiàn)為腹部腫塊。空腸、回腸是最常累及的部位。卵巢、腎和乳腺也是較常累及的部位。乳腺受累時常常雙側(cè)形成腫塊，多發(fā)生在青春期、妊娠期或哺乳期。腹膜后腫塊可壓迫脊髓引起截癱。淋巴結(jié)受累多見于成人。Waldeyer環(huán)和縱隔很少受累，不少病例可出現(xiàn)在白血病。但純粹以急性白血病（Burkitt白血?。┌楣撬枋芾酆统霈F(xiàn)B淋巴母細胞的情況很少見。 免疫缺陷相關(guān)BL常累及LN和骨髓。 臨床特點 由于腫瘤倍增時間短，生長快，病人體內(nèi)瘤負荷很高，從而引起一系列的癥狀。由于BL不同的類型和累及部位，臨床表現(xiàn)有所不同。部分病人（主要是男性）表現(xiàn)為急性白血病，伴有外周血和骨髓受累。骨髓受累是預(yù)后不良的信號，并且提示病人體內(nèi)瘤負荷很高。有急性白血病或瘤負荷高的病人常常出現(xiàn)高尿酸和高LDH。BL分期是根據(jù)Murphy等人的方法。局限期（I和II期）占30%病例。進展期（晚期）病例占70%。 腫瘤溶解綜合征是由于治療引起腫瘤細胞迅速死亡所致。這是BL的特點，但也見于其它含腫瘤細胞多的淋巴瘤。瘤細胞壞死，細胞內(nèi)的嘌呤、尿酸、磷酸鉀等物質(zhì)釋放入血引起嚴(yán)重的腎衰。處理腫瘤溶解綜合癥高危病人時，在治療初期應(yīng)有密切監(jiān)控。 病因?qū)W EBV在BL中起了重要作用，EBV最先是從BL細胞株中發(fā)現(xiàn)的。所有地方性BL中絕大多數(shù)腫瘤細胞內(nèi)存在EBV。由于多種細菌、病毒（EBV、HIV）、寄生蟲（特別是瘧疾）的感染，T細胞的調(diào)節(jié)作用受到影響，使EBV感染的B細胞經(jīng)過長期的克隆性變化，最后可能發(fā)展成了淋巴瘤。 散發(fā)性BL的EBV感染率較低，低于30%。社會經(jīng)濟條件較差、EBV感染較早與BL中EBV檢出率高密切相關(guān)。免疫缺陷有關(guān)的BL中，EBV感染率在25-40%。 在散發(fā)性BL中，抗原刺激和異常B細胞擴增對BL的發(fā)生、發(fā)展也起了一定作用。由于EBV在散發(fā)性BL中檢出率不高，因此，EBV感染不是BL發(fā)生的必要條件，EBV可能只是協(xié)同因素。在EBV陰性病例中，其它環(huán)境因素（如：免疫抑制、抗原刺激）可能起作用。 與8q24位上MYC基因有關(guān)的遺傳學(xué)異常在BL的發(fā)生中起了必不可少的作用。 大體 病變部位表現(xiàn)為腫塊，瘤組織呈魚肉狀、伴出血壞死。相鄰器官受壓和浸潤。淋巴結(jié)受累少見，但淋巴結(jié)周圍可被腫瘤包圍。 [page] 形態(tài)學(xué) ①經(jīng)典BL 此型見于地方性BL和發(fā)病率較高的散發(fā)性BL，特別是兒童BL。細胞單一、中等大小，彌漫浸潤。固定后細胞有時呈鋪路石或鑲嵌樣排列。核圓形、染色質(zhì)粗，副染色質(zhì)相對清晰，核中等大小、居中，嗜堿性。胞漿深嗜堿、常伴有脂質(zhì)空泡。印片中這些細胞的細微結(jié)構(gòu)更容易觀察。腫瘤增殖率很高（核分裂多見），并且細胞自發(fā)性死亡率高（凋亡）?！靶强铡爆F(xiàn)象常見，這是巨噬細胞吞噬凋亡的腫瘤細胞所致。腫瘤細胞核的大小近似于“星空”中的組織細胞核。 ②變異型 漿細胞樣分化的BL 細胞核偏位、單個中位核仁。胞漿嗜堿性，胞漿含單一性Ig。核的大小和形態(tài)呈多形性，類似于非典型BL/BL樣變異型。該型BL可見于兒童，但多見于免疫缺陷的病人。 ③非典型BL/BL樣變異型 這型BL主要由中等大BL細胞組成，并表現(xiàn)出大量的細胞凋亡和很高的核分裂指數(shù)。 核分裂指數(shù)要接近100%，才能作出診斷。然而，與經(jīng)典BL相反，該型的大小、形態(tài)有明顯的多形性。核仁明顯、數(shù)量不多。值得注意的是，“非典型BL/BL樣變異型”這一術(shù)語是特指那些已經(jīng)證明或疑為存在MYC基因異位的病例。 免疫表型 瘤細胞表達膜IgM、單一輕鏈、B細胞相關(guān)抗原（如：CD19、CD20、CD22）、CD10和bcl-6，但CD5、CD23和TdT呈陰性。不表達bcl-2。表達CD10和bcl-6說明腫瘤細胞起源于生發(fā)中心。地方性BL表達CD21（一種C3d的受體），但散發(fā)性BL通常不表達。漿樣分化的BL可出現(xiàn)單一型胞漿內(nèi)Ig。核增殖指數(shù)非常高，近100%的細胞呈Ki-67＋，與DLBCL相比，浸潤的T細胞較少見。 表現(xiàn)為白血病的BL母細胞有成熟的B細胞免疫表型，其中包括更強的CD45表達，這與前驅(qū)B-ALL/前驅(qū)B淋巴母細胞淋巴瘤相反。BL呈CD34陰性，TdT通常陰性。表達膜單一輕鏈，CD19、CD20、CD22、CD79a通常陽性。 遺傳學(xué) 存在Ig重鏈、輕鏈重排，具有Ig基因自體突變（與生發(fā)中心分化階段的基因型一致）。所有病例都有MYC異位t（8；14）（q24；q32）。另外，少見的異位還有t（2；8）（2q11）或t（8；22）（22q11）。在地方性BL中，14號染色體的斷點涉及到重鏈基因連接區(qū)（早期B細胞），而在散發(fā)性BL中，異位涉及到Ig轉(zhuǎn)化區(qū)（較晚期B細胞）。MYC基因持續(xù)表達影響到14號、2號或22號染色體上Ig基因的起動子（這些基因分別編碼Ig重鏈或Lambda、Kappa輕鏈）。MYC功能失調(diào)，促使細胞進入細胞增殖周期，這在淋巴瘤的發(fā)生中起了重要作用。MYC還能激活靶基因，特別是與凋亡有關(guān)的基因。MYC基因中的突變進一步增加了它的致瘤性。其它遺傳學(xué)改變包括TP53失活及繼發(fā)突變，這些情況可見于30%的地方性和散發(fā)性BL。 值得注意的是MYC基因異位并非完全是BL所特有。例如有報道顯示MYC異位見于繼發(fā)于濾泡性淋巴瘤的前驅(qū)B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤。 EBV見于幾乎所有的地方性BL、25-40%的免疫缺陷相關(guān)BL、＜30%的散發(fā)性BL。EBV在BL發(fā)生中的準(zhǔn)確作用還不清楚。 細胞起源 可能是生發(fā)中心細胞。 預(yù)后和預(yù)測因素 地方性和散發(fā)性BL都具有高度侵襲性，但也具有潛在的可治愈性。由于該腫瘤的倍增時間短，生長快，因此，治療應(yīng)盡可能早地進行。 腫瘤分期是根據(jù)Murphy和Hustu草擬的Magrath修訂的方案。分期與腫瘤負荷關(guān)系密切，并有助于明確是局限性病變或是發(fā)展到了廣泛的胸腹腔累及。采用手術(shù)切除的辦法使瘤塊減小對部分病人有一定的價值。預(yù)后不良的指標(biāo)有：骨髓和中樞神經(jīng)受累及、瘤塊＞10cm、LDH血清水平高，對散發(fā)性BL尤為如此。地方性BL對化療高度敏感。高強度的聯(lián)合化療可使分期低的病例治療率達到90%，進展期（晚期）病例達到60-80%。對兒童的治療效果好于成人。然而，即使晚期病人，包括骨髓和中樞神經(jīng)受累的病例，采用大計量化療也可能治愈。 復(fù)發(fā)常發(fā)生在診斷后一年內(nèi)。病人2年不復(fù)發(fā)可視為治愈。然而，也可見少數(shù)病人發(fā)生第二個BL的情況。 對于BL白血病，可采用非常強而時間相對短的化療。這與急性淋巴母細胞性白血病的治療不同。采用這種治療方法，大多數(shù)病人可獲得非常好的預(yù)后，80-90%病人可生存下來。 前驅(qū)B淋巴母細胞白血病（B-ALL）/ B淋巴母細胞淋巴瘤（B-LBL） 定義 B-ALL/ B-LBL是一種B淋巴母細胞腫瘤，典型表現(xiàn)是由小至中等大的母細胞組成。其胞漿稀少，染色質(zhì)中等致密至稀疏，核仁不明顯，累及骨髓和外周血（B淋巴母細胞白血病），偶爾原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外部位（B淋巴母細胞淋巴瘤）。 B-ALL和B-LBL為同一種生物學(xué)實體，采用哪種術(shù)語應(yīng)有一定限制。當(dāng)只表現(xiàn)為瘤塊不伴或僅有輕微血液和骨髓受累時，應(yīng)診斷為淋巴瘤。當(dāng)存在廣泛骨髓血液受累時采用淋巴母細胞白血病這一術(shù)語較為合適。如果病人有瘤塊并且骨髓中淋巴母細胞≤25%，應(yīng)視為淋巴瘤。這是比較武斷的劃分，因此，例外的情況可能會發(fā)生。 同義詞 急性淋巴母細胞白血病。 流行病學(xué) ALL主要是兒童疾病，75%發(fā)生在6歲以下的兒童。2000年美國估計的新病例大約3200例，約80-85%具有前驅(qū)B細胞表型。 B-LBL是不常見的淋巴瘤，約占淋巴細胞淋巴瘤的10%（其它是T淋巴母細胞淋巴瘤）。從文獻綜述報道，約75%的病人＜18歲；在一篇25例的報道中，88%的病人＜35歲，平均年齡20歲。有一篇報道顯示男性占多數(shù)。 病因?qū)W 病因不清楚，部分病例可能有遺傳學(xué)因素。 累及部位 所有B-ALL都有骨髓和血液受累。最容易受累的部位是中樞神經(jīng)、淋巴結(jié)、脾臟、肝臟和性腺。在B-LBL，最易受累及的部位是皮膚、骨、軟組織、淋巴結(jié)。縱隔腫塊少見。 臨床特點 大多數(shù)B-ALL病人都有骨髓衰竭：全血細胞減少、貧血/中性白細胞減少。白細胞計數(shù)可減少、正常或明顯增高。淋巴結(jié)、肝、脾腫大常見。骨關(guān)節(jié)疼痛可以是主要癥狀。 少數(shù)B-ALL病人最初表現(xiàn)為淋巴瘤伴有或不伴有骨髓和血液受累。B-LBL最常見于皮膚、骨和淋巴結(jié)；皮膚受累常表現(xiàn)為多結(jié)節(jié)。骨髓和血液也有可能受累，但淋巴母細胞占比例＜25%。 形態(tài)學(xué) 淋巴母細胞在涂片和印片中變化很大，從小細胞至大細胞，小細胞胞漿少，染色質(zhì)致密、核仁不明顯；大細胞的胞漿中等，呈淺藍至藍灰色，偶有空泡，染色質(zhì)彌散、核仁清楚數(shù)量多。嗜天青顆粒見于10%病例。這些發(fā)現(xiàn)可能與t(9;22)(q34;q11.2)細胞遺傳學(xué)異常有關(guān)。部分病例中淋巴母細胞有偽足（手鏡細胞，hand mirror cells）。 在骨髓活檢中,B-ALL的淋巴母細胞相對一致，核呈圓形、橢圓形、帶凹陷，有時呈曲核。核仁通常不明顯（清楚）。染色質(zhì)稀疏、核分裂數(shù)變化較大，在骨髓活檢中B-ALL的核分裂數(shù)不如T-ALL的多。B-LBL的特點是受累的部位病變呈彌漫性分布；部分淋巴結(jié)受累病例中，淋巴母細胞侵犯副皮質(zhì)區(qū)累及生發(fā)中心。 淋巴母細胞表現(xiàn)一致，圓形至橢圓形核，核膜不同程度卷曲。染色質(zhì)細點狀，核仁通常不明顯。大多數(shù)病例，核分裂像多，部分病例可見灶性“星空”現(xiàn)象。B和T淋巴母細胞增殖的形態(tài)特征相似，形態(tài)學(xué)不能用于鑒別它們的免疫表型。 細胞化學(xué) 淋巴母細胞不表達MPO和蘇丹黑B(SB。淋巴母細胞可用SBB染成淺灰色，但沒有髓母細胞染色強。淋巴母細胞可呈PAS+，部分病例核周可出現(xiàn)PAS+的暈。淋巴母細胞可呈高爾基區(qū)NSE點狀陽性。 免疫表型 B-ALL/LBL中的淋巴母細胞呈TdT+，HLA-DR+，CD19+，CD79a+。多數(shù)病例中的淋巴母細胞也呈CD10+，CD24+，但在t(4;11)(q21;q13)ALL中的淋巴母細胞通常不表達CD10和CD24。表達CD22和CD20的情況不定。CD45可呈陽性。胞漿CD22被認為具有細胞學(xué)特異性?？捎兴柘迪嚓P(guān)抗原CD13和CD33表達，但這些表達并不能排除B-ALL的診斷。前驅(qū)B淋巴母細胞的分化程度具有臨床和遺傳學(xué)的相關(guān)性。在最早階段，即所謂早前驅(qū)B-ALL，母細胞表達CD19，胞漿CD79a，胞漿CD22，核TdT。在中期，即所謂的普通ALL，母細胞表達CD10。在最成熟的前驅(qū)B分化階段，即所謂的前B-ALL，母細胞表達胞漿mu鏈(cyt-mu)。表面Ig陰性是其重要的特征。但當(dāng)出現(xiàn)陽性時不能完全排除B-ALL/LBL。 遺傳學(xué) B-ALL/LBL的細胞遺傳學(xué)異?？煞譃閹捉M：低二倍體(hypodiploid)，高二倍體(hypeidiploid)<50，高二倍體>50，異位和假二倍體。 ALL—t(9;22)(q34;q11.2)；BCR/ABL ALL—(v;11q23)；MLL重排 ALL—t(12;21)(p13;q22)；TEL/AML1 ALL—t(1;19)(q23;p13.3)；PBX/E2A ALL—低二倍體 ALL—高二倍體>50 這些發(fā)現(xiàn)對了解預(yù)后很重要，并且用于調(diào)整兒童病例的治療方案。目前治療預(yù)后較好組別是：①51和65之間的高二倍體，與流式細胞學(xué)DI1.16至1.6一致；② t(12;21)(p13;q22)。后者是12 p13位TEL基因與21q22位轉(zhuǎn)錄因子編碼的AML1基因融合而成；由于標(biāo)準(zhǔn)的細胞遺傳學(xué)方法不能檢測到這種異常，所以要用分子技術(shù)才能識別。 治療預(yù)后較差的基因型有：① t(9;22)，這是22 q11.2位BCR基因與9 q34位ABL基因融合的結(jié)果，多見于成人。在多數(shù)t(9;22) ALL兒童病例中，存在一種P190kdBCR/ABL融合蛋白。大約1/2的t(9;22) ALL成人病例產(chǎn)生P210kd融合蛋白，該蛋白見于CML。其余病例有P190蛋白。從臨床看二者沒有絕對的差異。②早期分化階段的B-ALL可以存在t(4;11)，11q23位的MLL基因與4q21位AF4基因融合。11q23位的其他異位是由于MLL與其他伙伴基因融合。11q23異常的ALL也可以發(fā)生。③ t(1;19)見于25%兒童B-ALL伴胞漿mu表達，19p13.3位E2A與1q23位PBX的融合，這與某些治療預(yù)后不良有關(guān)。④高二倍體與預(yù)后不良有關(guān)。其他異常（6q、9p、12p缺失，少于50的高二倍體，近似三倍體和近似四倍體）與預(yù)后中等有關(guān)。 上面有些遺傳學(xué)上的實體(entity)具有特征性的免疫表型。MLL重排的白血病具有CD10—的特點，并常見CD24—，CD15+。t(1;19)的B-ALL呈CD10+，CD34—，CD20—或不清晰并且胞漿型mu+。t(12;21)的B-ALL呈CD10和HLA-DR強陽性，而CD19和CD20通常陰性。 細胞起源 可能是前驅(qū)B淋巴母細胞 鑒別診斷 B-ALL應(yīng)鑒別的疾病有：T-ALL、有輕微分化的急性髓性白血?。ˋML）、原始造血細胞增多的反應(yīng)性骨髓。只靠免疫表型就可以區(qū)分T-ALL、B-ALL和輕微分化的AML。 原始造血細胞增多可見于幼兒和伴有多種疾病的成年人，這些病包括：缺鐵性貧血、神經(jīng)母細胞瘤、血小板減少性紫癜以及細胞毒性治療后的反應(yīng)。這些細胞的核漿比很高，染色質(zhì)一致，核可有凹陷或裂痕。核仁通常不清楚；即使存在核仁也不易辨認。外周血中通常沒有原始造血細胞。在骨髓活檢中，原始造血細胞均勻分布在間質(zhì)中。染色質(zhì)非常粗，核仁和核分裂象罕見。 從免疫表型很難區(qū)別原始造血細胞和白血病B淋巴母細胞。這兩種細胞都表達TdT和CD10。然而，多參數(shù)流式細胞學(xué)的檢查有所區(qū)別，原始造血細胞的特點是表達CD10、CD19、CD20、CD34、CD45。這些連續(xù)系列性表達表明原始造血細胞有一定分化成熟。分為中期（CD10+、CD19+、TdT—、SIg—）和晚期（CD19+、CD20+、SIg+）免疫表型為主的兩種表型。相反，B-ALL中的淋巴母細胞不同于正常情況而出現(xiàn)不成熟細胞占優(yōu)勢（TdT+、CD19+、SIg—、CD20—）以及少量成熟細胞。兒童的淋巴母細胞瘤主要應(yīng)鑒別Burkitt淋巴瘤。成人的淋巴母細胞瘤的鑒別還包括MCL的母細胞變異型。TdT容易將這些淋巴瘤區(qū)分開。 淋巴母細胞淋巴瘤是唯一一個能表達TdT的淋巴瘤，髓母細胞浸潤呈氯乙酸酯酶、MPO(髓過氧化物酶)和溶菌酶陽性。 預(yù)后及預(yù)測因素 一般來講，這是預(yù)后比較好的白血病。在兒童組，完全緩解率近95%，在成人組達60-85%，兒童的無病存活率是70%。約80%的兒童B-ALL似乎是可治愈的。根據(jù)細胞遺傳學(xué)譜、年齡、白細胞計數(shù)、性別及初次治療反應(yīng)來確定是否為B-ALL的兒童危險組。嬰兒病例常有11q23位MLL基因異位，其預(yù)后差。在兒童，50%以上病人有高二倍體核型或t(12;21)異常，其預(yù)后較好，85-90%病人可長期生存。 長期緩解或生存的因素包括：4—10歲、高二倍體、特別是含有三T4和/或10和/或17的54-62、t(12;21)(p13;q22)及在診斷時低或正常白細胞計數(shù)。預(yù)后不好因素包括：<1歲、t(9;22)(q34;q11.2)及t(4;11)(q21;q23)細胞遺傳學(xué)異常。 成人B-ALL還沒有遺傳學(xué)的特殊改變；25%病例有t(9;22)(q34;q11.2)異常，與預(yù)后不良有關(guān)；11q23異位較兒童更常見；高二倍體伴51-65染色體和t(12;21)不常見。 B-LBL緩解率很高，中位生存率達約60個月。 本來是想只介紹幾種常見的B細胞淋巴瘤，至此就應(yīng)該結(jié)束了。但應(yīng)大家的要求，希望也能介紹T細胞淋巴瘤。為了觸類旁通，首先介紹T細胞淋巴瘤的總論。接下來介紹兩種在中國最常見的T細胞淋巴瘤：外周T細胞淋巴瘤（未定類）和T/NK細胞淋巴瘤（鼻型）。 T/NK細胞淋巴瘤分類 1、前驅(qū)T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL） 2、母細胞性NK細胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴細胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL） 4、顆粒淋巴細胞白血?。═-LGL） 5、侵襲性NK細胞白血?。ˋNKCL） 6、成人T細胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 7、節(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 8、腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL） 9、肝脾γδT細胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 11、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS) 12、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細胞, 原發(fā)性皮膚型 13、周圍T細胞淋巴瘤(PTL)（未定類） 14、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITCL) 15、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B細胞, 原發(fā)性全身型 第1、2是前驅(qū)或中樞性T細胞淋巴瘤。第3-15是成熟（外周）T細胞淋巴瘤。第13是外周T細胞淋巴瘤（未定類）。 成熟T/NK細胞腫瘤 總論 定義： 成熟T細胞腫瘤起源成熟T細胞或胸腺后T細胞。由于NK細胞與T細胞密切相關(guān)，并且具有部分相同的免疫表型和功能，因此，兩類腫瘤放在一起介紹。 發(fā)病率： 成熟T/NK細胞腫瘤相對少見，一項由美國、歐洲、亞洲和南非組成的國際淋巴瘤研究顯示T/NK細胞腫瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的12%。最常見的成熟T細胞淋巴瘤類型是外周T細胞淋巴瘤（未特化的）（3.7%）和間變性大細胞淋巴瘤（2.4%）。 流行病學(xué)： T/NK細胞腫瘤的發(fā)病率隨地區(qū)、人種的不同有顯著差異。一般在亞洲常見，一方面發(fā)病率確實高，另一方面B細胞相對較少。特別是濾泡性淋巴瘤較少，而在歐洲、北美常見。在日本，T細胞淋巴瘤主要危險因素是HTLV-1病毒。在日本西南地區(qū)，HTLV-1的血清學(xué)檢查達8~10%。HTLV-1陽性的男性發(fā)生T細胞白血病/淋巴瘤的累計生存危險是6.9%，女性是2.9%。其它HTLV-1感染高的地區(qū)包括加勒比海沿岸國家，該地區(qū)黑人較其他人種更具易感性。鼻和鼻型NK/T細胞淋巴瘤，侵襲性NK/T細胞白血病在亞洲比地區(qū)常見得多。在香港鼻型NK/T細胞淋巴瘤是最常見的類型之一，占所有淋巴瘤的8%，在北美和歐洲則不到1%。其它高危人群包括中南美洲和墨西哥的土著人后裔。這些人在遺傳學(xué)上與亞裔人有關(guān)，相信是從亞洲移民到了美洲。總之，雖然沒有長期流行病調(diào)查資料（因為，近年才有區(qū)分T和B細胞淋巴瘤的免疫組化和分子技術(shù)），但NK/T細胞腫瘤的發(fā)病率似乎沒有改變。 病理生理學(xué)： 成熟T細胞腫瘤具有胸腺后T細胞免疫表型，它們主要分為兩種細胞：αβT細胞和γδT細胞。這種差異是源于T細胞受體基因結(jié)構(gòu)。每一個αβ和γδ鏈都是由一個可變區(qū)（V）和恒定區(qū)（C）組成。二者均與CD3有關(guān)，CD3在二種T細胞中是相同的。CD3含有γ、δ、ε三種鏈。它們共同形成了T細胞受體復(fù)合物。NK細胞不具備完整的T細胞受體復(fù)合物，但胞漿中常常表達CD3的ε鏈，用CD3多克隆抗體可將其辨認出。γδT細胞不表達CD4和CD8，通常也不表達CD5，僅一亞群表達CD8。γδT細胞代表了免疫反應(yīng)較早的類型。占所有正常T細胞總數(shù)不到5%，分布局限，主要在脾臟紅髓、小腸上皮及其他上皮部位。值得注意的是這些部位也是少見的γδT細胞淋巴瘤的好發(fā)部位。γδT細胞淋巴瘤的抗原表達也很有限。在功能上它們不屬于限制性MHC，而代表一線防御體系，抵御細菌多肽，如熱休克蛋白。它們常常參與分枝桿菌感染和黏膜免疫的反應(yīng)。 αβT細胞分成兩大類，CD4+ 和CD8+。在正常淋巴組織中CD4+細胞多于CD8+細胞，腫瘤的情況也相似。CD4+T細胞或“Helper T cells（輔助）”是主要的淋巴因子分泌細胞。 |
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