替諾福韋已經批準上市，翻一翻《乙肝頻道》中的跟帖會發(fā)現(xiàn)，其實不少患者已經在服用此藥了。國外在2008年上市，我已用此藥近3年，估計近400人。我從跟帖互動中可以約略窺視乙肝治療形勢，恩替卡韋降價后近期服用的患者數(shù)猛增。預期替諾福韋2年后藥費也會降低，在我國一線藥也將成為乙肝抗病毒治療的主流藥物，許多患者用二線核苷類藥療效不高耐藥高的苦惱將逐漸遠去。

我從事乙肝臨床和研究半個多世紀，最初的藥物只有酵母片，然后有了聯(lián)苯雙酯降酶，這樣應付了三十多年，很是無奈。1990年有了普通干擾素，2000年有了拉米夫定，04年派羅欣上市，05年阿德福韋、06年恩替卡韋臨床應用，現(xiàn)在又有了替諾福韋，我國的醫(yī)保正在發(fā)展，乙肝患者缺錢少藥的情況正在改變。作為一名老醫(yī)生，有生之年能使用這樣的好藥，自己的治療能力倍增，感到無比興奮。

替諾福韋與阿德福韋比較，療效有多大提高？

替諾福韋與阿德福韋是同類，都屬于核苷類藥中的核苷酸，兩者性質相近，兩者的抗病毒活性卻非常懸殊。一個原因是阿德福韋因腎毒性現(xiàn)在只用最佳劑量的三分之一，替諾福韋每天300mg，阿德福韋每天10mg，血漿濃度相差：2.29 ：0.22μg/h/ml，體外實驗兩者藥效相差1000倍。

在2008年做的國際臨床試驗，與阿德福韋對照治療12個月比較：病毒轉陰（<</SPAN>400cp/ml）在“小三陽”患者中替諾福韋有93%而阿德福韋只有63%；在“大三陽”患者中分別為76% 和.13%，替諾福韋比阿德福韋要好很多。

但作為核苷類藥的共性，血清E抗原轉換為E抗體都很低，替諾福韋1年只有20%多一點，阿德福韋只有12%。HBsAg轉陰的也很少。

在2010年英國報告的一項多藥臨床試驗，獲得HBV DNA轉陰的概率，替諾福韋 顯著較高，認為是抗病毒活性更強的核苷類藥。

替諾福韋與恩替卡韋比較，有什么差別？

替諾福韋和恩替卡韋由于很強的抗病毒活性、很低的耐藥性和較好的安全性，與干擾素中的派羅欣，都算做抗乙肝病毒的一線藥。

兩藥未經同一臨床試驗比較，孰強孰弱難以斷言。

選取20篇隨機對照臨床試驗的文獻，經統(tǒng)計學處理的薈萃分析， HBeAg(+)病例治療12個月，HBV DNA<1000cp/ml 的病例，替諾福韋：恩替卡韋為 88% ：61%。

恩替卡韋治療抗病毒效應不佳的病例(指治療1年病毒降到4次方不再下降，約占10%)，改用替諾福韋常使HBV DNA迅速轉陰。

在日常臨床應用中，不少學者提到替諾福韋是迄今藥效最強的核苷類藥。

替諾福韋治療代償性肝硬化療效如何？

抗病毒治療可能會阻止病變繼續(xù)進展；已有不少文獻報道如治療有效會使肝纖維化逆轉，但拉米夫定和阿德福韋藥效弱而耐藥多，療程難以太長，限制其抗纖維化作用。

最近英國最高分的醫(yī)學期刊《柳葉刀》報告：長期替諾福韋治療促使肝纖維化緩解更為顯著。HBeAg(+)和(?)分別注冊的大組病例，用替諾福韋與阿德福韋隨機雙盲對照治療1年，繼續(xù)開放用替諾福韋至5年，基于HBV DNA抑制、ALT降低和HBeAg陰轉，與Knodell炎癥積分降低同時，才有肝纖維化的逆轉。治療前、1年和5年經肝活檢348例，其中肝硬化(纖維化積分5-6分)96例，除1例外至少減少2分，56例至少減少3分，作者認為近半數(shù)肝硬化逆轉。

替諾福韋會耐藥嗎？

在三項III期臨床試驗TDF426例144周，HBeAg(+)或HBeAg(?)、初治或曾經LMV治療，治療后經耐藥基因檢查，未發(fā)現(xiàn)基因耐藥和臨床耐藥。

曾在艾滋病毒和乙肝病毒混合感染的2例檢出rtA194T變異，早年認為是其耐藥位點。在體外研究，rtA194T變異單一或與拉米夫定耐藥變異聯(lián)合，實驗結果不能證明替諾福韋耐藥。

此外，體外研究曾發(fā)現(xiàn)一些變異位點可降低對替諾福韋的靈敏性，但未被臨床證實；臨床治療病毒反彈時發(fā)現(xiàn)的一些變異，在體外又不影響對TDF的效應。

作為核苷類藥總是會耐藥的，但替諾福韋耐藥的門檻特別高，國外從2008年開始用于慢性乙型肝炎，到現(xiàn)在還沒有原發(fā)性耐藥的報告。

哪些耐藥患者需要替諾福韋救助？

拉米夫定耐藥如換恩替卡韋，因其交叉耐藥，需每天2片，超過6個月仍有發(fā)生耐藥的風險。加用阿德福韋因其藥效較低，對病毒水平較高的患者可能發(fā)生雙耐藥。所以替諾福韋是最佳選擇，對先加用阿德福韋療效不佳者可能有效。

拉米夫定耐藥加阿德福韋聯(lián)用無效病例，由于阿德福韋藥效不足、或也已耐藥，換用替諾福韋單藥救助，病毒水平也能逐漸下降，但并非均能奏效。一組此類病例59例, 其中LMV耐藥20例、ADV耐藥17例, 換藥前中位數(shù)HBV DNA5.33 log₁₀IU/ml，治療48周和96周時超敏檢查，病毒持續(xù)低于80cp/ml的分別只有46%和64%。

 替諾福韋和恩替卡韋聯(lián)合，適用于救助經多線核苷類藥治療的多藥耐藥。一組曾在4年中用過多種核苷類藥的患者57人，近半數(shù)是肝硬化或失代償性肝病，此類患者耐藥常促使病情加重、甚至災難性后果。兩藥聯(lián)合治療，90%在6 個月內HBV DNA<400 cp/ml ，對防治復雜耐藥有效。

替諾福韋怎樣保護妊娠？

對胎兒和乳兒

替諾福韋對妊娠的安全性屬B級。胎盤通透性95-99%，19倍劑量對大鼠或家兔無胎兒毒害或生育損害。

迄今國外對替諾福韋或拉米夫定已有不少妊娠應用的臨床經驗，尚無證據有致畸性或對妊娠有不良反應。胚胎無毒性，對胎兒也不引起畸形。

替諾福韋或拉米夫定都能乳汁中分泌，但對新生兒無害。

對肝炎的母親

替諾福韋對妊娠全過程有保護作用，服藥后3、4個月轉氨酶降至正常，就可開始備孕。到妊娠末期，大多數(shù)人血清病毒陰性，能阻斷宮內傳播和分娩期傳播。

替諾福韋的藥效強過拉米夫定，幾乎沒有耐藥；拉米夫定1年內的耐藥率20%，全妊娠期服用有耐藥風險。

對慢性攜帶的母親

血清病毒水平超過6次方(copies/ml)，可能發(fā)生宮內或分娩中的傳播，出生后的乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白不能預防。應該從妊娠第28周開始服拉米夫定到分娩停藥，國內外已經實施10年還多，安全可靠。

用替諾福韋更強效，但不如用拉米夫定，理由需要從頭說起：

1. 胎兒有一半基因來自父親，這一半對孕婦好比是異體移植，為避免母體免疫系統(tǒng)對胎兒的排斥反應，必須降低孕婦的免疫排斥(清除)反應。分娩以后等于移植體不在了，免疫清除反應增強，有40%對母親攜帶者會發(fā)生分娩后肝炎。

2. 拉米夫定藥效較弱，只用藥3個月，停藥后反彈很少；替諾福韋藥效強，停藥后反彈也可能較強。

替諾福韋有什么不良反應？

替諾福韋治療也有7%的患者發(fā)生肌酸激酶升高，還沒有見過肌溶癥。

替諾福韋也有較小的腎毒性，可從腎清除率降低到腎小管缺陷，都非常少見。

許多人看了過去對說明書，把替諾福韋的腎毒性說的嚇人，如可引起糖尿、鈣磷流失而發(fā)生骨病等等，但那是在艾滋病人中發(fā)生的。

對慢性乙型肝炎或肝硬化患者的腎毒性十分輕微，臨床試驗最長5年，沒有明顯的腎損害；國外上市5年多，也沒有這方面的報告。

常規(guī)的腎功是檢出腎小球的損害。阿德福韋和替諾福韋的毒性是對腎小管的損害，腎小管的損害使從腎小球濾出的一些有用的物質、本來應在腎小管再吸收卻沒有吸收，而從尿排出。這與常規(guī)腎功檢查是不同的：血肌酐不一定升高；血尿酸不升高反而降低；血磷也應該降低，但受食物和代謝的影響不一定降低；可能最能反映腎小管的毒性的方法是收集24小時尿液檢查β2微球蛋白減少。

博主鄭重聲明：本文根據國際文獻和本人經驗寫作，本人無任何利益關系。