一、持續(xù)性房顫導(dǎo)管消融治療的前景與定位

　　近年來(lái)，持續(xù)性房顫的導(dǎo)管消融治療例數(shù)持續(xù)攀升，目前在國(guó)內(nèi)較為領(lǐng)先的房顫治療中心，持續(xù)性房顫已經(jīng)占到所有房顫消融例數(shù)的50％以上。然而，從消融策略上講，過(guò)去幾年基本沒(méi)有新的消融策略問(wèn)世，目前仍是以法國(guó)波爾多Haissaguerre教授團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)的“遞進(jìn)式”消融策略為主。但在此基礎(chǔ)上，一些大的電生理中心開(kāi)始對(duì)“遞進(jìn)式”消融策略進(jìn)行了一定的改良。比如，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Marchlinski團(tuán)隊(duì)現(xiàn)采用的是“肺靜脈隔離＋肺靜脈外局灶”消融的策略，北京安貞醫(yī)院馬長(zhǎng)生教授團(tuán)隊(duì)正在踐行“肺靜脈隔離＋心房線”消融的策略等等。值得一提的是，上述任何一種持續(xù)性房顫消融策略，都存在這樣一種現(xiàn)象，即隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，成功率越低！

　　根據(jù)最近發(fā)表的來(lái)自兩家國(guó)際著名中心的關(guān)于持續(xù)性房顫消融5年隨訪的研究報(bào)告，持續(xù)性房顫單次消融后隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，竇性心律維持率持續(xù)降低，至第5年時(shí)僅20％～30％。在這兩篇報(bào)告中，即使經(jīng)過(guò)多次消融，持續(xù)性房顫的遠(yuǎn)期隨訪成功率也只是在45％～63％。如何最大程度的提高持續(xù)性房顫消融的成功率？哪些持續(xù)性房顫患者才是導(dǎo)管消融的最適宜人群？

　　在筆者看來(lái)，回答這兩個(gè)問(wèn)題至少需要在以下三個(gè)方面取得突破：

1. 如何破解持續(xù)性房顫的維持機(jī)制？

　　持續(xù)性房顫的維持機(jī)制至今未明，實(shí)際上這已經(jīng)成為影響持續(xù)性房顫導(dǎo)管消融成功率進(jìn)一步提高的重要因素。雖然房顫維持的“多發(fā)子波折返”學(xué)說(shuō)現(xiàn)在仍有一定市場(chǎng)，但越來(lái)越多的證據(jù)顯示，就像肺靜脈局灶的驅(qū)動(dòng)作用是陣發(fā)性房顫得以維持的最關(guān)鍵因素一樣，持續(xù)性房顫的維持很可能是由心房?jī)?nèi)多個(gè)時(shí)空上并存的局灶“集體”驅(qū)動(dòng)所致。這一假說(shuō)前些年已經(jīng)在動(dòng)物模型和計(jì)算機(jī)模擬模型得到驗(yàn)證，最近又剛在人類房顫上得以證實(shí)。

　　近期發(fā)表的一項(xiàng)通過(guò)一種新型標(biāo)測(cè)系統(tǒng)對(duì)持續(xù)性房顫患者的左右心房進(jìn)行同步標(biāo)測(cè)的結(jié)果顯示，房顫維持時(shí)超過(guò)90％的患者都可標(biāo)測(cè)到一個(gè)或多個(gè)驅(qū)動(dòng)灶，后者70％表現(xiàn)為圍繞一個(gè)核心連續(xù)運(yùn)行的“轉(zhuǎn)子”，剩余的30％則表現(xiàn)為局灶快速放電，通過(guò)消融這些驅(qū)動(dòng)灶不僅可以使房顫直接終止為竇性心律，且竇性心律還會(huì)長(zhǎng)期維持，從而反證了其標(biāo)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。筆者認(rèn)為，持續(xù)性房顫維持的“轉(zhuǎn)子學(xué)說(shuō)”很可能是徹底解開(kāi)其機(jī)制面紗的關(guān)鍵一步。

2. 如何實(shí)現(xiàn)持續(xù)性房顫消融的個(gè)體化？

　　毋庸置疑，一例持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年的房顫患者和一例持續(xù)僅1個(gè)月的房顫患者雖然根據(jù)定義都可稱為持續(xù)性房顫，但二者的病理生理基礎(chǔ)多半是不同的。因此，采用固定的消融術(shù)式去治療所有的持續(xù)性房顫固然方法簡(jiǎn)單，但其弊端也顯而易見(jiàn)。然而，現(xiàn)階段對(duì)持續(xù)性房顫采用個(gè)體化消融雖然理論上可行，在臨床實(shí)踐中也有成功的例子，但系統(tǒng)施行卻殊非易事。此事的難點(diǎn)在于目前尚無(wú)一種可靠的方法能定量評(píng)估持續(xù)性房顫的維持基質(zhì)，即缺乏一種能準(zhǔn)確識(shí)別持續(xù)性房顫維持關(guān)鍵部位的方法。在北京朝陽(yáng)醫(yī)院房顫中心，我們現(xiàn)在采用的是導(dǎo)管消融和小劑量伊布利特聯(lián)用的方法來(lái)評(píng)估持續(xù)性房顫維持基質(zhì)的強(qiáng)弱，通過(guò)高密度標(biāo)測(cè)來(lái)判斷持續(xù)性房顫維持的關(guān)鍵部位，繼而施以個(gè)體化消融，從近期的隨訪結(jié)果看，這一消融策略的效果令人滿意。

3. 如何預(yù)先識(shí)別房顫導(dǎo)管消融治療的“無(wú)反應(yīng)者”？

　　從費(fèi)用／效益比值分析的角度，部分持續(xù)性／永久性房顫采用導(dǎo)管消融治療似乎并不適合，因?yàn)榧词菇?jīng)過(guò)多次消融，其最終結(jié)局仍是失敗。但目前還沒(méi)有一種方法能夠提前識(shí)別出這部分導(dǎo)管消融治療的“無(wú)反應(yīng)者”。正是因?yàn)檫€存在上述不完善的地方，未來(lái)幾年持續(xù)性房顫的導(dǎo)管消融治療仍將繼續(xù)在摸索中前行，最終有多大比例的持續(xù)性／永久性房顫患者適于接受消融治療目前還不好說(shuō)，但估計(jì)不會(huì)超過(guò)50％。一直以來(lái)，筆者堅(jiān)持這樣一種觀點(diǎn)，即對(duì)于陣發(fā)性房顫的導(dǎo)管消融治療態(tài)度應(yīng)積極，而對(duì)于持續(xù)性／永久性房顫的導(dǎo)管消融則應(yīng)審慎，而且現(xiàn)階段最好在有經(jīng)驗(yàn)的房顫中心施行。

二、新型口服抗凝劑在房顫治療中的總體評(píng)價(jià)

　　目前已經(jīng)應(yīng)用于房顫患者治療的新型口服抗凝劑包括：直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯（Dabigatran）和直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班（Rivaxaban）、阿哌沙班（Apixaban）、依杜沙班（Edoxaban）等。在RE-LY研究中達(dá)比加群酯150mg Bid與華法林相比，能減少房顫患者卒中和周圍血管栓塞34％的發(fā)生率而不增加嚴(yán)重出血；而達(dá)比加群酯110 mg Bid口服預(yù)防卒中與周圍血管栓塞療效不亞于華法林，但嚴(yán)重出血率比華法林減少20％。利伐沙班是第一個(gè)獲批的直接Ⅹa因子抑制劑，在ROCKET AF研究中房顫患者服用利伐沙班與華法林預(yù)防卒中的療效相似，但引起顱內(nèi)出血和致死性出血較少。AVERROE研究中，阿哌沙班與阿司匹林相比，顯著降低房顫患者卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)而不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。ARISTOTLE研究中，阿哌沙班較華法林減少房顫患者卒中或全身性栓塞21％發(fā)生率。

　　綜合已發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果，這些新型口服抗凝劑與華法林相比，無(wú)須頻繁地進(jìn)行抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整，具有服用簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)（達(dá)比加群酯和阿哌沙班為每日2次，利伐沙班和依杜沙班則只需每日1次），而且劑量的有效性和安全性亦得到了大規(guī)模試驗(yàn)的證實(shí)。因此，在2012年ESC的房顫管理指南更新中有了如下建議：對(duì)于大多數(shù)非瓣膜性房顫患者推薦口服抗凝藥時(shí)，可以考慮使用一種新型口服抗凝藥代替需要進(jìn)行劑量調(diào)整的維生素K拮抗劑。這標(biāo)志著新型抗凝藥正在成為心房顫動(dòng)患者預(yù)防卒中與血栓栓塞的一線用藥選擇之一。

　　然而，目前尚沒(méi)有足夠的證據(jù)表明新型口服抗凝藥具體品種之間的優(yōu)劣。當(dāng)患者要從華法林轉(zhuǎn)到新型口服抗凝藥時(shí)，應(yīng)在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）降到2.0以下方可應(yīng)用，其抗凝作用可快速起效。當(dāng)患者要從新型口服抗凝藥轉(zhuǎn)化到華法林時(shí)，應(yīng)該依據(jù)腎功能重疊2～3天，以待華法林起效。雖然新型抗凝劑藥物間的相互反應(yīng)少，但其中大部分經(jīng)肝臟的細(xì)胞色素P450 3A4代謝，或是經(jīng)P糖蛋白代謝。房顫患者多數(shù)為老年患者，多合并其他心血管疾病或其他系統(tǒng)疾病，可能存在共同經(jīng)上述途徑代謝的合并用藥。指南中指出達(dá)比加群酯合并維拉帕米、胺碘酮、奎尼丁服藥的安全性尚不明確；和華法林相比未必費(fèi)用/效益比值占優(yōu)；盡管這類新型抗凝藥物不需要像華法林那樣反復(fù)監(jiān)測(cè)INR，但是缺少醫(yī)務(wù)人員的經(jīng)常關(guān)注和必要的監(jiān)測(cè)，也可能會(huì)影響患者服藥的依從性，而依從性對(duì)于這類藥物非常重要。主要原因是此類藥物的優(yōu)點(diǎn)之一是起效快、半衰期短，但如依從性不好導(dǎo)致漏服則會(huì)顯著增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。這些都是未來(lái)幾年在房顫新型口服抗凝劑治療方面需要回答的問(wèn)題。

三、未來(lái)幾年里持續(xù)性房顫治療格局會(huì)否出現(xiàn)根本性的改變？

　　眾所周知，房顫是最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，僅在我國(guó)估計(jì)就有逾千萬(wàn)的患者。根據(jù)新近發(fā)表的一項(xiàng)世界房顫注冊(cè)的資料，在其總計(jì)9816例房顫患者中，陣發(fā)性房顫僅占26.5％，而持續(xù)性房顫和永久性房顫則分別占到23.8％和49.6％。據(jù)此，我國(guó)持續(xù)性/永久性房顫患者的人數(shù)應(yīng)該超過(guò)700萬(wàn)。目前，我國(guó)年房顫消融例數(shù)僅2萬(wàn)例左右，而且其中多數(shù)還是陣發(fā)性房顫患者。所以，即使我國(guó)現(xiàn)有的房顫消融“產(chǎn)能”短期內(nèi)能提高幾倍也最多只是治療所有持續(xù)性房顫患者中極小的一部分。在此背景下，傳統(tǒng)的針對(duì)房顫心律的藥物，包括節(jié)律控制藥物和室率控制藥物，主導(dǎo)持續(xù)性房顫治療的局面不會(huì)因?qū)Ч芟谥委煹呐d起而受到挑戰(zhàn)。

　　在抗凝治療方面，目前的主流觀點(diǎn)仍是認(rèn)為，即使患者已經(jīng)接受了導(dǎo)管消融治療，如其具有抗凝指征，那么仍宜接受抗凝治療。傳統(tǒng)的抗凝藥物華法林縱然有諸多缺點(diǎn)，但其短期內(nèi)被新型口服抗凝藥全面替代似乎也沒(méi)有可能，至少在我國(guó)是如此。有以下三點(diǎn)原因：

　　1. 在房顫抗凝領(lǐng)域，我國(guó)目前存在的最大問(wèn)題是抗凝率的提高和抗凝過(guò)程的規(guī)范，而非如何替代華法林。在北京朝陽(yáng)醫(yī)院房顫中心，我們通過(guò)建立專業(yè)的抗凝門(mén)診，配備專門(mén)的醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)房顫患者的華法林抗凝治療，初步實(shí)踐的結(jié)果顯示，將近80％的房顫患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值可以穩(wěn)定地維持在2～3之間。

　　2. 目前已經(jīng)上市的這幾種新型口服抗凝劑價(jià)格都非常昂貴，我國(guó)絕大多數(shù)房顫患者都無(wú)法承受。如果進(jìn)行費(fèi)用/效益分析很可能遠(yuǎn)遜于華法林。

　　3. 新型口服抗凝固然有用藥方便等優(yōu)點(diǎn)，但某些不足之處可能仍未得到足夠重視。譬如，它們?cè)谥小⒅囟饶I功能不全患者中的應(yīng)用問(wèn)題；一旦出現(xiàn)嚴(yán)重出血，現(xiàn)階段尚缺乏有效的逆轉(zhuǎn)藥物；因其半衰期短暫，故一旦出現(xiàn)漏服情況，后果反而會(huì)更嚴(yán)重等等。此外，由于其臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，或許這些藥物還有一些其它的缺點(diǎn)有待發(fā)現(xiàn)。

　　據(jù)上所述，筆者認(rèn)為新型口服抗凝劑的問(wèn)世必將令房顫抗凝治療的舞臺(tái)變得日益熱鬧，但華法林在短期內(nèi)不會(huì)在這個(gè)舞臺(tái)上退出。

四、總結(jié)

　　未來(lái)幾年在持續(xù)性房顫的治療領(lǐng)域，無(wú)論是導(dǎo)管消融治療還是新型口服抗凝劑治療雖然都必將獲得更大的發(fā)展，但兩者都暫時(shí)不會(huì)取代傳統(tǒng)的藥物治療。在針對(duì)房顫節(jié)律的治療方面，導(dǎo)管消融治療和抗心律失常藥物治療最終會(huì)找到二者的適應(yīng)人群。而在我國(guó)房顫患者的抗凝治療方面，新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用無(wú)疑會(huì)獲得快速發(fā)展，但規(guī)范的華法林抗凝治療相信也會(huì)讓更多的房顫患者從中受益。

　　【編后】毋庸置疑，新指南的導(dǎo)管消融適應(yīng)證有所放寬，但并未顯著放寬。目前，射頻消融治療房顫成功率明顯提高，并發(fā)癥進(jìn)一步降低，在指南中的地位也逐步提升，但仍缺乏大型有力的臨床試驗(yàn)結(jié)果。此外，患者是否適合接受導(dǎo)管消融治療應(yīng)考慮房顫類型、左心房大小、房顫病史、合并心血管疾病的嚴(yán)重程度、AAD或心室率控制是否到位以及患者意愿等因素。

　　到目前為止，達(dá)比加群酯和利伐沙班已在國(guó)外取得房顫抗凝治療適應(yīng)證，阿哌沙班正在申請(qǐng)中，另一個(gè)新藥依度沙班正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。新型抗凝藥與華法林的比較目前還主要在臨床試驗(yàn)層面上，尚缺乏大量臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)其安全性還要進(jìn)行長(zhǎng)期考驗(yàn)。盡管這些新藥安全性好，但還是會(huì)造成出血，而至今為止，尚無(wú)臨床可使用的拮抗劑。新型抗凝藥的迅速成長(zhǎng)是一個(gè)不可阻擋的趨勢(shì)，必將逐步取代華法林而開(kāi)啟一個(gè)房顫抗凝的新時(shí)代。

　　導(dǎo)管消融治療房顫技術(shù)仍在快速發(fā)展中，有些能回答目前疑問(wèn)的循證醫(yī)學(xué)還在進(jìn)行中，這些新的研究結(jié)果對(duì)導(dǎo)管消融治療房顫的作用與地位將有進(jìn)一步的影響。同時(shí)，高效、低毒性抗心律失常藥物仍是美好的理想，應(yīng)不懈地追求。