抗精神病藥的聯(lián)合應(yīng)用

《中國(guó)精神分裂癥防治指南》明確寫(xiě)明抗精神病藥以單一用藥為原則，如果已達(dá)治療劑量仍無(wú)效者，考慮換藥，仍以單一治療為主，這也是多數(shù)專(zhuān)家和同道的共同看法，是應(yīng)該遵守的。但對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的難治性病例，或在難治性病例中，過(guò)去用藥僅有部分療效而不能滿(mǎn)意，既不能完全解決問(wèn)題而又當(dāng)珍惜，則可考慮加用另一種藥物聯(lián)合治療。

抗精神病藥的聯(lián)合應(yīng)用，大致有以下情況，不一定恰當(dāng)，供參考:

1 2 種抗精神病藥聯(lián)合

  低效價(jià)抗精神病藥是指治療量≥100 mg /d 的抗精神病藥( 如氯丙嗪和氯氮平) ，高效價(jià)抗精神病藥是指治療量＜ 100 mg /d 的抗精神病藥( 如奮乃靜和利培酮) ［1］，一般主張低效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合，不主張高效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合，也不贊成低效價(jià)與低效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合。

 1 低效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合

 1． 1 為什么可以聯(lián)合低效價(jià)藥物阻斷多巴胺D2受體較弱，故需要較高治療劑量，通常肝損害和骨髓抑制較重，“三抗”( 抗α1、抗膽堿、抗H1 受體)效應(yīng)較強(qiáng)，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較重。相反，高效價(jià)抗精神病藥阻斷D2受體較強(qiáng)，故錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥較重，“三抗”效應(yīng)較弱，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較輕，需要治療劑量較低，故肝損害( 利培酮例外) 和骨髓抑制效應(yīng)不明顯，故當(dāng)?shù)托r(jià)與高效價(jià)藥物聯(lián)合時(shí)，抗精神病療效相加，不良反應(yīng)分擔(dān)，患者容易耐受。

 1． 2 可以聯(lián)合的種類(lèi)

可與氯丙嗪、氯氮平、奎硫平和氯普噻噸低效價(jià)抗精神病藥合用的高效價(jià)抗精神病藥有奮乃靜、氟哌啶醇、五氟利多、氟奮乃靜癸酸酯、利培酮、奧氮平和阿立哌唑等。齊拉西酮使用經(jīng)驗(yàn)不足，暫未列入，但應(yīng)該說(shuō)明，氯丙嗪、氯氮平和利培酮都可能對(duì)肝功能有損害氯丙嗪、氯氮平和奧氮平致鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加、高血脂的作用較強(qiáng)，合用時(shí)應(yīng)加注意。

1． 3 聯(lián)合注意事項(xiàng)除了上述情況要小心外，氯氮平或奎硫平與高效價(jià)藥物可分別用到或接近用到治療量上限。氯丙嗪的情況不同，它在中、高劑量時(shí)錐體外系反應(yīng)較明顯，故與高效價(jià)藥物只能分別用到中等劑量，氯普噻噸的錐體外系反應(yīng)比氯丙嗪小，故與高效價(jià)藥物可分別用到比中等劑量稍高一些的劑量。

下面介紹常用的4 種聯(lián)合。

奮乃靜聯(lián)合奎硫平: 一位精神分裂癥男性患者服奮乃靜12 mg，每日2 次，苯海索2 mg，每日2 次，幻聽(tīng)明顯減少，但已出現(xiàn)不可耐受的錐體外系反應(yīng)，奮乃靜減至8 ～ 10 mg，每日2 次，直至錐體外系反應(yīng)剛剛消失，同時(shí)加用奎硫平，漸增至150 ～ 200mg /d，既消除幻聽(tīng)，又不引起錐體外系反應(yīng)。

氯氮平聯(lián)合阿立哌唑: 一位精神分裂癥患者服氯氮平300 mg /d，幻覺(jué)妄想緩解，但思睡，缺乏活力，不想出門(mén)，這時(shí)可將氯氮平遞次減至250 ～ 200mg /d，同時(shí)漸加阿立哌唑至5 ～ 10 mg /d，以圖既不引起陽(yáng)性癥狀復(fù)燃，又能減輕思睡，增加活力。

利培酮聯(lián)合奎硫平: 一位精神分裂癥患者服利培酮4 mg /d，引起閉經(jīng)，可將利培酮漸減至3 ～ 2mg /d，奎硫平漸加至50 ～ 100 mg /d，閉經(jīng)消失，癥狀未惡化。

氯氮平聯(lián)合奧氮平: 對(duì)興奮、攻擊的精神分裂癥患者來(lái)說(shuō)，這種藥物聯(lián)合是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，但這2 種藥物的鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加、高血脂和高血糖效應(yīng)較重，短期聯(lián)合問(wèn)題不大，長(zhǎng)期聯(lián)合這些問(wèn)題突出，故穩(wěn)定1個(gè)月以后酌情減藥。

2 高效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥不主張聯(lián)合

2． 1 為什么不主張聯(lián)合高效價(jià)藥物阻斷多巴胺D2受體強(qiáng)，2種高效價(jià)藥物聯(lián)合療效相加，錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥也相加，當(dāng)2 種藥物都用到足量時(shí)，患者不能耐受。

2． 2 不主張聯(lián)合的種類(lèi)如: 奮乃靜、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相互之間聯(lián)合，以及各自與氟奮乃靜癸酸酯、利培酮等聯(lián)合。

2． 3 利培酮聯(lián)合舒必利　舒必利是多巴胺D2 /D3受體選擇性阻斷劑，之所以治療量較大，是因?yàn)樗灰状┻^(guò)血腦屏障，而它并沒(méi)有低效價(jià)藥物的“三抗”效應(yīng)，故還是高效價(jià)藥物的特征多，歸為高效價(jià)藥物處理，利培酮和舒必利均無(wú)鎮(zhèn)靜性，均改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙，對(duì)有陰性癥狀和認(rèn)知障礙的年輕患者，可選用這種藥物聯(lián)合，但這2 種藥物導(dǎo)致高催乳素血癥均最重，很容易引起女性閉經(jīng)，故年輕女性應(yīng)避免這種聯(lián)合。

2． 4 阿立哌唑可以聯(lián)合利培酮　利培酮引起高催乳素血癥很重，而阿立哌唑不引起高催乳素血癥，甚至降低催乳素，二者聯(lián)合既可強(qiáng)化改善陰性癥狀，又可降低高催乳素血癥風(fēng)險(xiǎn)。

2． 5 阿立哌唑聯(lián)合氟奮乃靜癸酸酯　　盡管單用阿立哌唑的靜坐不能效應(yīng)不像宣傳的那樣輕，但在用氟奮乃靜癸酸酯這種多巴胺D2

受體阻斷劑的背景下，阿立哌唑發(fā)揮D2受體部分激動(dòng)劑效應(yīng)，可能減輕氟奮乃靜癸酸酯的錐體外系反應(yīng)，故可以聯(lián)用。以氟奮乃靜癸酸酯抗陽(yáng)性癥狀，以阿立哌唑抗陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。同理，阿立哌唑聯(lián)合其他高效抗精神病藥也無(wú)多大顧慮。

3 低效價(jià)與低效價(jià)抗精神病藥不贊成聯(lián)合

3． 1 為什么不贊成聯(lián)合: 低效價(jià)藥物的“三抗”效應(yīng)強(qiáng)，故鎮(zhèn)靜和心血管效應(yīng)強(qiáng)，治療量高，故肝損害和骨髓抑制重，當(dāng)?shù)托r(jià)與低效價(jià)藥物聯(lián)合時(shí)，療效相加，不良反應(yīng)也相加，患者不能耐受。

3． 2 低效價(jià)與低效價(jià)抗精神病藥不贊成聯(lián)合的種類(lèi)如: 氯丙嗪、氯氮平、氯普噻噸和奎硫平等相互之間的聯(lián)合。

3． 3 不贊成不是杜絕使用如果氯丙嗪、氯普噻噸或奎硫平能部分代替氯氮平，降低氯氮平用量，不致復(fù)燃，又能減輕不良反應(yīng)，那是贊成聯(lián)用的，2 種藥物各不要超過(guò)治療量的半量。所謂不贊成，是指不要將這2 種低效價(jià)藥物都用到或接近用到治療量上限，以免不良反應(yīng)不能承受。

3． 4 氯氮平可以聯(lián)合奎硫平　當(dāng)患者服氯氮平療效好，但流涎或鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)較大時(shí)，可部分換成奎硫平，以奎硫平75 mg 換氯氮平50 mg，這樣雖有擔(dān)心復(fù)燃的顧慮，但肯定能減輕流涎或鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)。

４　 3 種抗精神病藥聯(lián)合

４． 1　 何時(shí)3 種藥物聯(lián)合　當(dāng)2 種抗精神病藥聯(lián)合時(shí)，第2 種藥物加上去無(wú)明顯改善，再換用另一種抗精神病藥聯(lián)合。如果部分有效，又不能增量，或已出現(xiàn)不良反應(yīng)不得不減量，這時(shí)可聯(lián)合第3 種抗精神病藥，以期進(jìn)一步改善。

４． 2　 3 種藥物聯(lián)合的顧慮當(dāng)聯(lián)合第3 種抗精神病藥時(shí)，醫(yī)生心里會(huì)有些壓力，一是離單一用藥原則過(guò)遠(yuǎn)，恐同行議論其用藥過(guò)雜，二是3 種藥物聯(lián)合擔(dān)心引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，如惡性綜合征。但當(dāng)患者確實(shí)難治時(shí)，這也是一種不得已的用法。

４． 3　 2 種高效價(jià)藥物加1 種低效價(jià)藥物主要是擔(dān)心錐體外系反應(yīng)加重，阿立哌唑或奧氮平加1 種高效價(jià)藥物加1 種低效價(jià)藥物，可能是良好選擇; 因?yàn)榘⒘⑦哌蚧驃W氮平雖系高效價(jià)藥物，但錐體外系反應(yīng)都較輕。

４． 4 　2 種低效價(jià)藥物加1 種高效價(jià)藥物2 種低效價(jià)藥物聯(lián)合要考慮“三抗”、肝功能損害和骨髓抑制不良反應(yīng)的相加，這時(shí)鎮(zhèn)靜效應(yīng)已放在次要地位，因?yàn)殡y治性患者多有沖動(dòng)和攻擊，鎮(zhèn)靜對(duì)之有益。鎮(zhèn)靜導(dǎo)致思睡，急性期睡眠稍多不必處理。每天睡眠超過(guò)14 h，才應(yīng)減藥; 每天睡眠12 h，可以等一等; 每天睡眠10 h，就是理想狀態(tài)。待到恢復(fù)期才考慮將每天睡眠調(diào)整到8 ～ 10 h。

４． 5 搭配　當(dāng)3 種藥物聯(lián)用時(shí)，已是難治性，多數(shù)已用氯氮平，奎硫平聯(lián)合氯氮平雖比氯丙嗪聯(lián)合氯氮平安全，但對(duì)難治性患者治療力度往往有限，3 /10 患者反而會(huì)因此而加重激越和沖動(dòng)癥狀。氯氮平加奧氮平加氟奮乃靜癸酸酯對(duì)幻覺(jué)妄想和沖動(dòng)攻擊是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。有證據(jù)表明，所有抗精神病藥的效果以氯氮平最好，奧氮平次之，其他抗精神病藥效果不分伯仲。而氟奮乃靜癸酸酯作為長(zhǎng)效藥物，可對(duì)付快代謝者。

４． 6 陰性癥狀一般用不到3 種藥物　聯(lián)合陰性癥狀為主的難治性精神分裂癥患者，抗精神病藥聯(lián)合不會(huì)超過(guò)2 種，多選非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥，如阿立哌唑聯(lián)合利培酮，無(wú)效，改阿立哌唑聯(lián)合舒必利，無(wú)效，則考慮用有去甲腎上腺素能的抗抑郁藥強(qiáng)化，不會(huì)使用第3 種抗精神病藥聯(lián)合__