蛋白質(zhì)HNF-4α的3D結(jié)構(gòu)

　　綜合外電3月15日報道，近日來自美國桑福德伯納姆的糖尿病和肥胖研究中心的研究者通過研究解析了一種名為HNF-4α的蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，HNF-4α可以控制肝臟和胰腺中基因的表達(dá)，可以根據(jù)需要來對基因進(jìn)行開關(guān)。年輕人中發(fā)現(xiàn)的成年型糖尿病(MODY1)是一種罕見的糖尿病，這些患者體內(nèi)遺傳了突變的HNF-4α蛋白質(zhì)，這項研究對該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了首次揭示，這就為解開其功能，并且開發(fā)新型緩解MODY1的療法或藥物提供了思路和希望，相關(guān)研究刊登于國際雜志Nature上。

　　研究者Fraydoon Rastinejad說道，此前對HNF-4α及相關(guān)的細(xì)胞核受體的研究僅僅揭示了較小切分離的蛋白質(zhì)片段，由于這些研究僅僅看到了HNF-4α許多分離的小片段，因此很多人質(zhì)疑在不同區(qū)域的蛋白質(zhì)之間并沒有任何協(xié)調(diào)關(guān)聯(lián)性。但是在這項研究中我們揭示了蛋白質(zhì)HNF-4α的結(jié)構(gòu)域從某種程度上來講是具有高度組織性的，而且這就為我們理解MODY1的發(fā)病及其療法的開發(fā)提供了幫助。

　　MODY1的含義

　　研究者Rastinejad的研究幫助我們解釋了為什么改變HNF-4α蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的遺傳性突變具有如此強(qiáng)的破壞性，引發(fā)MODY1的突變通常僅僅在HNF-4α蛋白質(zhì)的一塊小的特殊的區(qū)域內(nèi)發(fā)生，而這塊小的區(qū)域是和DNA結(jié)合區(qū)域是分開的。研究者發(fā)現(xiàn)，盡管其具有較遠(yuǎn)的距離，但是這種突變可以發(fā)送信號至DNA結(jié)合區(qū)域，促使HNF-4α功能失常而且MODY1的發(fā)生。

　　研究小組同時發(fā)現(xiàn)，HNF-4α新的蛋白質(zhì)槽(pockets)可以作為新型藥物的靶點。和其它細(xì)胞核受體一樣，HNF-4α也有一個結(jié)合天然信號分子的槽，或者說是其可以被合成型藥物作為靶點來結(jié)合。但是在這項研究闡述了HNF-4α其它區(qū)域的許多結(jié)合槽，研究人員認(rèn)為，一種結(jié)合遠(yuǎn)距離槽的藥物可以影響DNA的結(jié)合作用，目前研究者正在MODY1患者中尋找能偶恢復(fù)DNA結(jié)合能力的分子。如果研究者可以修復(fù)突變，那么他們就能夠發(fā)送信號分子來挽救受體結(jié)合DNA的能力。

　　蛋白質(zhì)HNF-4α的更多信息

　　HNF-4α是一種特殊類型的蛋白質(zhì)，其是一種細(xì)胞核受體，在細(xì)胞中以DNA為靶點，通過對成千上萬個基因的開關(guān)來控制其表達(dá)以及功能。細(xì)胞核受體可以作為良好的藥物靶點是因為其一個區(qū)域可以被綁到DNA上，當(dāng)其一個槽位點打開蛋白質(zhì)的另一部分時，就僅僅需要等待信號分子來結(jié)合。治療性藥物同樣也可以與這些槽位點進(jìn)行結(jié)合，從而通過開關(guān)細(xì)胞核受體的表達(dá)來改變基因的表達(dá)。

　　HNF-4α在肝臟和胰腺細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的比較多，在這些細(xì)胞中，其可以開啟所需的基因的表達(dá)。HNF-4α也可以控制碳水化合物的代謝、葡萄糖的調(diào)節(jié)、胰島素的產(chǎn)生以及其它重要的細(xì)胞過程。