達(dá)菲說明書(磷酸奧司他韋膠囊) 達(dá)菲副作用 @用藥助手

龍鳳岡 2013-01-15

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藥品名稱:: 通用名稱：磷酸奧司他韋膠囊
英文名稱：Tamiflu (Oseltamivir Phosphate Capsules)
成分:: 本品主要成分為磷酸奧司他韋。
適應(yīng)癥:: 1．用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療（磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)尚不多）?；颊邞?yīng)在首次出現(xiàn)癥狀48小時以內(nèi)使用。
2．用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。
用法用量:: 磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進(jìn)食同時服藥可提高藥物的耐受性。
流感的治療
在流感癥狀開始的第一天或第二天（理想狀態(tài)為36小時內(nèi)）就應(yīng)開始治療。
劑量指導(dǎo)
成人和青少年
磷酸奧司他韋膠囊在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75mg，每日2次，共5天。
兒童

流感的預(yù)防
磷酸奧司他韋用于與流感患者密切接觸后的流感預(yù)防時的推薦口服劑量為75mg，每日1次，至少10天。同樣應(yīng)在密切接觸后2天內(nèi)開始用藥。磷酸奧司他韋用于流感季節(jié)時預(yù)防流感的推薦劑量為75mg，每日1次。有數(shù)據(jù)表明連用藥物6周安全有效。服藥期間一直具有預(yù)防作用。
特殊人群用藥指導(dǎo)
腎功能不全患者
流感治療：對肌酐清除率大于60ml/分鐘的患者不必調(diào)整劑量。對肌酐清除率大于30ml/分鐘但不大于60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日兩次，共5天。對肌酐清除率大于10ml/分鐘但不大于30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次，共5天。對于定期血液透析患者，如果在透析間期流感癥狀在48小時內(nèi)加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應(yīng)在每次透析結(jié)束后給予30mg劑量。對于腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之后每天30mg，共5天進(jìn)行治療（見【藥代動力學(xué)】和【注意事項(xiàng)】）。尚未研究奧司他韋在不進(jìn)行透析的終末期腎病（即肌酐清除率＜10ml/分鐘）患者中的藥代動力學(xué)。因此，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。
流感預(yù)防：對肌酐清除率大于60ml/分鐘的患者不必調(diào)整劑量。對肌酐清除率大于30ml/分鐘但不大于60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次。對肌酐清除率大于10ml/分鐘但不大于30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，隔日一次。對于定期血液透析病人，如果在透析間期流感癥狀在48小時內(nèi)加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應(yīng)在每兩次透析結(jié)束后給予30mg劑量。對于腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之后每天30mg，共7天進(jìn)行預(yù)防（見【藥代動力學(xué)】和【注意事項(xiàng)】）。尚未研究奧司他韋在不進(jìn)行透析的終末期腎病（即肌酐清除率＜10ml/分鐘）患者中的藥代動力學(xué)。因此，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。
肝功能不全患者
用于輕中度肝功能不全患者治療和預(yù)防流感時劑量不需要調(diào)整（見【藥代動力學(xué)】）。本品用于嚴(yán)重肝功能不全患者的安全性和藥代動力學(xué)尚未研究。
禁忌:: 對本品的任何成分過敏者禁用。
注意事項(xiàng):: 1．在無磷酸奧司他韋顆粒劑可用的情況下，可用本品膠囊配制急用口服混懸劑。以下方法僅用于緊急情況，不得為了方便或在可購買到食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的磷酸奧司他韋顆粒的情況下使用本方法配制混懸劑。
在無磷酸奧司他韋顆?？捎玫那闆r下，不能吞咽膠囊的成人、青少年或兒童可通過打開膠囊將其內(nèi)容物與少量（最多1茶匙）適宜甜味食品混和掩蓋苦味的方法獲取合適劑量的磷酸奧司他韋，甜味食品有如巧克力糖漿、低糖巧克力糖漿、玉米糖漿、焦糖醬以及紅糖水。應(yīng)在充分混和后將全部混和物給病人服用?；旌臀锱渲坪髴?yīng)立即吞服。
混和物配制指導(dǎo)：
對于需要30-60mg劑量的病人，請按下述方法操作以保證劑量的準(zhǔn)確性。
(1)在一個小碗上方手持一粒本品75mg膠囊，小心打開膠囊，將其中的粉末倒入碗中。
(2)用刻度注射器向碗中加入5ml水，攪拌約2分鐘。
(3)用注射器從碗中抽取正確量的混和物。取用混和物的量根據(jù)病人體重計算，請參見下表。不必吸取未溶解的白色粉末，因?yàn)檫@些是非活性成分。推動注射器的活塞，將其中混和物全部注入第二個小碗中。未使用的混和物應(yīng)予丟棄。

(4)推薦劑量為30mg、45mg或60mg，用于治療時每天兩次，連服5天，用于預(yù)防時每天一次。
(5)在第二個碗中加入少量（最多1茶匙）適宜甜味食品，與混和物混勻（掩蓋苦味）。
(6)將混和物攪勻后全部給病人服用?；旌臀锱渲坪髴?yīng)立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水沖洗后給病人喝下。
對于需要75mg劑量的病人，請按下述方法操作。
(1)在一個小碗上方手持一粒本品75mg膠囊，小心打開膠囊，將其中的粉末倒入碗中。
(2)加入少量（最多1茶匙）適宜甜味食品，與混和物混勻（掩蓋苦味）。
(3)將混和物攪勻后全部給病人服用?；旌臀锱渲坪髴?yīng)立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水沖洗后給病人喝下。
每次需要服藥時，請重復(fù)上述操作。
2．精神神經(jīng)性不良事件，流感可能會引起許多神經(jīng)和行為癥狀，包括幻覺、譫妄和行為異常，有些病例中，還會引發(fā)致命性結(jié)果。這些事件可能出現(xiàn)在腦炎或腦病背景下，但也可能出現(xiàn)在無明顯嚴(yán)重疾病的情況下。
接受本品用藥的流感患者中，曾出現(xiàn)過導(dǎo)致受傷的譫妄和行為異常等上市后報告（主要來源于日本），有些病例還導(dǎo)致致命性結(jié)果。由于這些事件是在臨床用藥中自發(fā)報告的，因此，未進(jìn)行發(fā)生頻率的評估，但根據(jù)本品用藥數(shù)據(jù)，這些事件并非常見事件。主要在兒童患者中報告了這些事件，且通常為突發(fā)事件，并迅速消退。尚未確定本品對這些事件有無影響。應(yīng)密切監(jiān)測流感患者的行為異常體征。如果出現(xiàn)精神神經(jīng)性癥狀，應(yīng)對每位患者進(jìn)行繼續(xù)治療的風(fēng)險獲益評價。
3．尚無證據(jù)顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。
4．奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。
5．奧司他韋對13歲以下兒童預(yù)防流感的安全性和有效性尚未確定。
6．在健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。
7．在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預(yù)防流感的安全性和有效性尚不確定。
8．在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發(fā)癥發(fā)生率無差別。
9．磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應(yīng)影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預(yù)防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學(xué)資料顯示社區(qū)出現(xiàn)了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預(yù)防流感。
10.腎功能不全患者的劑量調(diào)整請參閱特殊人群用藥指導(dǎo)（見【藥代動力學(xué)】和【用量用法】）。
11.無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。
12.沒有觀察到藥物對患者駕駛車輛或者操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生影響。但是必須考慮流感本身可能造成的影響。
13.使用本品的流感患者，特別是兒童和青少年中，曾有驚厥和譫妄等類似神經(jīng)精神病學(xué)事件的報道。極少數(shù)情況下，這些事件會導(dǎo)致意外傷害。尚不清楚本品是否為導(dǎo)致這些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有該類事件的報道。3項(xiàng)獨(dú)立的大規(guī)模流行病學(xué)研究證實(shí)，與未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者發(fā)生神經(jīng)精神病學(xué)事件的風(fēng)險不會增加（見【不良反應(yīng)】上市后經(jīng)驗(yàn)）。應(yīng)對患者的異常行為征兆進(jìn)行密切觀察，特別是對兒童和青少年。
14．重度皮膚反應(yīng)/過敏反應(yīng)，本品上市后經(jīng)驗(yàn)報告了過敏反應(yīng)和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合癥和多形性紅斑。如果出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)或懷疑出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)，則應(yīng)停用達(dá)菲，并進(jìn)行適當(dāng)治療。
不良反應(yīng):: 1．臨床試驗(yàn)
由于本品的臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此不能直接將本品在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率與其它藥物在臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，而且該發(fā)生率不能反映本品在實(shí)際治療中的情況。
成年受試者治療研究
參與流感治療成人對照臨床試驗(yàn)的總計1171位受試者接受了本品治療，這些研究中最常報告的不良事件為惡心和嘔吐。出現(xiàn)的這些事件一般為輕度至中度事件，且通常出現(xiàn)在用藥的前2天。只有不足1%的受試者因惡心和嘔吐事件提前退出臨床試驗(yàn)。
在成人治療研究中，接受安慰劑或本品75mg、每日兩次的1440位受試者中，發(fā)生率≥1%的不良事件情況請見表2。該總結(jié)包括945位健康年輕成人和495位“具有風(fēng)險”的受試者（老年患者和慢性心臟病或呼吸系統(tǒng)疾病患者）。服用本品的受試者中，報告的事件發(fā)生率在數(shù)字上高于安慰劑組的有惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠、眩暈。
成年受試者預(yù)防研究
總計4187位受試者（青少年、健康成人和老年人）參與了預(yù)防研究，其中1790人接受75mg推薦劑量、每日一次給藥，連服6周。盡管給藥持續(xù)時間更長，但是出現(xiàn)的不良事件與治療研究中觀察到的在性質(zhì)上十分相似（請見表2）。在預(yù)防研究中，接受本品的受試者更常報告的事件（與安慰劑組相比）、以及比治療研究更常報告的事件有疼痛、鼻液溢、消化不良和上呼吸道感染。但是，在本品用藥組與安慰劑組之間，這些事件的發(fā)生率差異小于1%。接受本品或安慰劑的942位老年受試者的安全性特征與年齡較低成年人患者之間無臨床相關(guān)性差異。

＜1%本品治療患者出現(xiàn)的其他不良事件包括不穩(wěn)定型心絞痛、貧血、假膜性結(jié)腸炎、肱骨骨折、肺炎、發(fā)熱和扁桃體周膿腫。
總計1032名1-12歲兒童受試者（包括698名1-12歲其他方面健康的兒童受試者和334名6-12歲哮喘兒童患者）參與了本品治療流感的臨床試驗(yàn)?？傆?15名兒童受試者接受了本品口服懸液治療。
兒童受試者治療研究
≥1%本品治療兒童受試者出現(xiàn)的不良事件請見表3，最常報告的不良事件為嘔吐。本品治療兒童受試者報告的其他更常見事件包括腹痛、鼻出血、耳病和結(jié)膜炎。這些事件一般僅出現(xiàn)一次，且即使繼續(xù)用藥也很快消退，這些事件導(dǎo)致8/515(2%)病例停藥。
青少年患者的不良事件特征與成年受試者、1-12歲兒童受試者的相似。
2．上市后經(jīng)驗(yàn)
在本品的批準(zhǔn)后使用過程中，己鑒定出以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是由一組不能確定人數(shù)的人群自發(fā)報告的，因此不可能準(zhǔn)確的估算出不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或確立不良反應(yīng)與本品暴露之間的因果關(guān)系。
全身：臉部或舌部腫脹、變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)/過敏樣反應(yīng)、體溫過低
皮膚：皮疹、皮炎、蕁麻疹、濕疹、中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合癥、多形性紅斑
消化系統(tǒng)：肝炎、肝功能檢查異常
心臟：心律失常
胃腸道：胃腸道出血、出血性結(jié)腸炎
神經(jīng)：癲癇發(fā)作
代謝：糖尿病惡化
精神：行為異常、譫妄，包括以下癥狀，如幻覺、易激動、意識水平改變、意識模糊、夢魘、妄想
相互作用:: 與流感疫苗的相互作用：尚無磷酸奧司他韋和減毒活流感疫苗相互作用的評估。但由于兩者之間可能存在相互作用，除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗兩周內(nèi)不應(yīng)服用磷酸奧司他韋，在服用磷酸奧司他韋后48小時內(nèi)不應(yīng)使用減毒活流感疫苗。因?yàn)榱姿釆W司他韋作為抗病毒藥物可能會抑制活疫苗病毒的復(fù)制。三價滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前后的任何時間使用。
藥理學(xué)和藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有顯著的具有臨床意義的相互作用。
磷酸奧司他韋被主要分布在肝臟的酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）。文獻(xiàn)中很少報道有與競爭酯酶有關(guān)的藥物相互作用。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結(jié)合率提示不可能發(fā)生與蛋白結(jié)合相關(guān)的藥物相互作用。
體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的良好底物（見【藥代動力學(xué)】）。
與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機(jī)制。
西咪替丁是細(xì)胞色素P-450同工酶的非特異性抑制劑，且能夠與堿性或者陽離子物質(zhì)競爭腎小管分泌，但對奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度無影響。因此，臨床上與胃內(nèi)pH（抗酸劑）改變相關(guān)的和與腎小管分泌途徑競爭清除相關(guān)的藥物相互作用均不可能發(fā)生。但是尚無磷酸奧司他韋與抗酸劑相互作用的體內(nèi)研究。
與腎小管競爭分泌相關(guān)的藥物相互作用不可能有重要的臨床意義，因?yàn)榇蟛糠炙幬锏陌踩秶^寬，磷酸奧司他韋活性代謝產(chǎn)物的排泄有腎小球?yàn)V過和腎小管分泌兩個途徑，而且這兩個途徑的清除能力是很大的。但與同樣由腎臟分泌且安全范圍窄的藥物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。
與丙磺舒合用，由于腎臟腎小管分泌的能力下降，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的機(jī)體利用度提高2倍。但由于活性代謝產(chǎn)物的安全范圍很寬，與丙磺舒合用時不需要調(diào)整藥物劑量。
與阿莫西林合用時不會改變兩藥的血漿濃度，表明陰離子途徑消除的競爭作用不顯著。
上市后的監(jiān)測中有個案報道與更昔洛韋有相互作用，后者也通過腎小管分泌。
與撲熱息痛（對乙酰氨基酚）合用，奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。與撲熱息痛、乙酰水楊酸、西咪替丁、抗酸藥物（氫氧化鎂和氫氧化鋁和碳酸鈣）、華法林、金剛乙胺或金剛烷胺合用，奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物與這些藥物的藥代動力學(xué)相互作用沒有改變。
同時服用奧司他韋（75mg，每日2次，共4天）和阿司匹林（單劑900mg）未發(fā)現(xiàn)奧司他韋、其活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）或阿司匹林的藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變。同時服用奧司他韋（單劑150mg）和單劑含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸藥物或單劑含有碳酸鈣的抗酸藥物未發(fā)現(xiàn)奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）的藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變。
在流感治療和流感預(yù)防的Ⅲ期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，如ACE抑制劑（依那普利，卡托普利），噻嗪類利尿劑（芐氟噻嗪），抗生素（青霉素，頭孢菌素，阿奇霉素，紅霉素，強(qiáng)力霉素），H₂ 受體阻滯劑（雷尼替丁，西米替?。?，β受體阻滯劑（心得安），黃嘌呤類（茶堿），擬交感神經(jīng)藥（偽麻黃堿），阿片類（可待因），類固醇激素，吸入性支氣管擴(kuò)張劑和止痛劑（阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛）。磷酸奧司他韋與這些藥物合用時沒有觀察到不良事件或使其發(fā)生率改變。

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