腫瘤標志的基礎與臨床應用

1 概述

腫瘤是當今世界嚴重威脅人類健康的疾玻在上世紀50年代以后，隨著抗生素的開發(fā)，感染性疾病逐漸得到控制，而人們生活水平的提高，生活習慣的改變以及環(huán)境污染等因素導致了心血管疾病和腫瘤發(fā)病率的上升，這兩種疾病已經(jīng)成為目前發(fā)達國家的主要死因。據(jù)WHO報道，2000年全球癌癥發(fā)病人數(shù)達1 000萬，死亡人數(shù)達620萬。過去10年間，全球癌癥的發(fā)病與死亡增長了約22%。腫瘤也成為美國的主要死因，年發(fā)病人數(shù)138萬，大體上每三個美國人中有一個人會患癌癥，每四個人中有一個人死于癌癥。據(jù)估計，2000年我國死亡人數(shù)約150萬，發(fā)病人數(shù)為200萬，在城市人口中，腫瘤、腦血管并心血管病所致的死亡率分別為135.6/10萬，111/10萬，95.8/10萬，占死因的第一、二、三位，占全部死亡率（544/10萬）的24.9%、20.4%和17.6%（合計63%）。2002年召開的國際抗癌聯(lián)盟大會（UICC）預計，2020年全世界的癌癥發(fā)病人數(shù)將從2000年的1 000萬人增加到1500萬人，癌癥死亡人數(shù)將由2000年的620萬上升至1 000萬。

腫瘤是失去了正常的生物調(diào)控，異常生長、分化的細胞和組織。對于腫瘤，我們至今尚無診治良法。與其他疾病比較，腫瘤有兩個明顯的特點：一是腫瘤具有轉移特性，在用手術切除原發(fā)部位腫瘤后，常在其他臟器出現(xiàn)新的腫瘤病灶。臨床發(fā)現(xiàn)，正是轉移導致了治療的失敗。二是早、中期腫瘤癥狀不明顯，有臨床癥狀而來就診者，往往腫瘤已長大，或已經(jīng)轉移，病屬晚期。

早期發(fā)現(xiàn)的腫瘤，體積小，較少轉移，如適時進行手術治療就能徹底清除病灶，有效地控制腫瘤發(fā)展，收到事半功倍的效果。據(jù)WHO估計，早期腫瘤治愈率可達83%，因此腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療是很重要的。

目前圖像診斷（包括CT和核磁共振診斷）、化學診斷（包括癌反應、血清學和免疫學指標診斷）以及細胞學和組織學診斷是腫瘤診斷三大支柱，后二者均以腫瘤標志物（Tumour Markers）作為觀察的指標。腫瘤標志對于臨床上診斷腫瘤、檢測腫瘤的復發(fā)和轉移、判斷腫瘤診斷治療效果和預后以及群體隨訪觀察等均有較大的實用價值。腫瘤標志的研究，還可以為早期發(fā)現(xiàn)腫瘤和從理論上系統(tǒng)探討腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的機理開辟新的前景。

2 腫瘤標志的發(fā)展概況 

1848年Henry Bence-Jones在多發(fā)性骨髓瘤患者的尿中發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白，后來被稱為本周蛋白（Bence-Jones蛋白），可作為診斷多發(fā)性骨髓瘤的指標。1963年Abelev從肝細胞癌患者血清中發(fā)現(xiàn)了甲胎蛋白（AFP），1965年Gold和Freeman從結腸癌組織中發(fā)現(xiàn)了癌胚抗原（CEA），從而建立了在臨床上能廣泛應用的腫瘤標志物。1975年KOhler和Milstein成功創(chuàng)建了淋巴細胞雜交瘤技術，人們利用此生物高技術制備了許多單克隆 抗體。1979年Koprowski用結腸癌細胞制備出單克隆抗體，能識別糖類抗原（CA19-9），從此開始了應用各種癌細胞和與癌有關的可溶性抗原制備單克隆抗體，從而建立了一系列特異性較強的腫瘤標志，為腫瘤標志的應用開辟了廣闊的前景。1976年Rose發(fā)現(xiàn)雞正常細胞中有V-src同源基因，稱之為細胞基因或原癌基因，而這些癌基因與腫瘤發(fā)生有關，是腫瘤的基因標志。Bishop因為在癌基因研究中做出了卓越貢獻，獲得了1989年度諾貝爾醫(yī)學獎，其研究將腫瘤標志的研究從分子水平提高到基因水平，為將腫瘤基因（包括腫瘤標志）應用于腫瘤的診斷和治療奠定了基矗

隨著人類基因組計劃（HGP）的順利實施及人類基因組序列草圖的完成，生命科學的研究進入了一個嶄新的后基因組時代?；蚪M學研究的重點也從結構基因組學轉向功能基因組學，而蛋白質學（proteomics）是功能基因組學研究的核心內(nèi)容。目前，蛋白質學廣泛應用于生命科學領域，并已成為尋找疾病分子標志和藥物靶標最有效的方法之一。腫瘤標志的發(fā)現(xiàn)簡史見表1。

表1 腫瘤標志發(fā)現(xiàn)簡史

1846 H.Bence-Jones 本周蛋白（Bence-Jones protein ）

1930 B.Zondek 絨毛膜促性腺激素（hCG）

1932 H.Cushing 促腎上腺皮質激素（ACTH）

1949 K.Oh-Uti 血中某組抗原的消失（Deletion of blood group antigen）

1959 C.Markert 同工酶（Isoenzymes）

1963 G.I.Abelev 甲胎蛋白（AFP）

1965 P.Gold, S.freeman 癌胚抗原（CEA）

1969 R.Heu er 癌基因（oncogene）

1975 H.Kohler, G.Milstein 單克隆抗體（Monoclonal antibodies）

1980 G.Cooper, R.Wei erg, 原癌基因探針（Oncogene probes and tra fection）

腫瘤標志是1978年Herberman在美國國立癌癥研究院（NCI）召開的人類免疫及腫瘤免疫診斷會議上提出的，次年在英國第七屆腫瘤發(fā)生生物學和醫(yī)學會議上被大家確認，并公開開始在醫(yī)學中應用。近年來隨著免疫學、生物化學、分子生物學、細胞工程學和遺傳工程學及其相應技術的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性抗原及相關抗原、激素、受體、酶和同工酶、癌基因、抗癌基因腫瘤相關基因及其產(chǎn)物以及有關的單克隆抗體等100多種腫瘤標志物。

為了促進我國腫瘤標志研究和應用的發(fā)展，趕上國際先進水平，上世紀80年代末，國內(nèi)從事腫瘤標志研究和應用的科技工作者和臨床醫(yī)務工作者，積極創(chuàng)造條件開展這一領域的科研工作，并積極開展組建和籌備中國腫瘤標志專業(yè)委員會的工作。1992年1月14日，經(jīng)中國抗癌協(xié)會二屆四次常務理事會議決定，批準成立 “中國抗癌協(xié)會腫瘤標志專業(yè)委員會”。近年來腫瘤生物學標志在科研與臨床應用中發(fā)展迅速，已被臨床醫(yī)務工作者和患者普遍接受，成為腫瘤檢查的主要指標。在腫瘤臨床診斷與治療中，各種腫瘤標志的測定和應用不斷發(fā)展。

3 腫瘤標志概念分類及內(nèi)容

3.1腫瘤標志概念

腫瘤標志物是指腫瘤組織和腫瘤細胞由于癌基因或抗癌基因和其他腫瘤相關基因及其產(chǎn)物異常表達所產(chǎn)生的抗原和生物活性物質，在正常組織或良性疾病時有一定程度表達或產(chǎn)量甚微，它反映了癌的發(fā)生和發(fā)展過程以及腫瘤相關基因的激活或失活程度，可在腫瘤患者組織、體液和排泄物中檢出。此外，在患者機體中，由于腫瘤組織浸潤正常組織，引起機體免疫功能和代謝異常，產(chǎn)生一些生物活性物質和因子，雖然這些物質和因子特異性低，但與腫瘤發(fā)生和發(fā)展有關，也可用于腫瘤的檢測，因此也將其稱為腫瘤標志物。

人們希望有理想的腫瘤標志能對腫瘤進行明確的診斷，而理想的腫瘤標志概念應符合以下條件：（1）敏感性高；（2）特異性高；（3）腫瘤標志物濃度和腫瘤轉移、惡性程度有關，能協(xié)助腫瘤分期和預后判斷；（4）腫瘤標志物濃度和腫瘤大小有關，標志半衰期短，有效治療后很快下降，較快反映體內(nèi)腫瘤的實際情況；（5）存在于體液特別是血液中，易于檢測。遺憾的是，至今所有的一百余種腫瘤標志物，只有少數(shù)能完全滿足上述要求。

對于存在于組織和細胞中的腫瘤標志物，需要取得細胞和組織的標本，利用基因分析法和組織化學法測定，屬病理學檢查的范疇，而臨床生化法測定的大多是血液中的腫瘤標志。美國臨床腫瘤學會（ASCO）最近發(fā)表的腫瘤標志應用指南，特別強調(diào)測定血液中的腫瘤標志。

絕大部分體液中的腫瘤標志既存在于腫瘤患者中，也存在于正常人和非腫瘤患者中，只是在腫瘤患者中的濃度高于非腫瘤患者。只有AFP和前列腺特異性抗原（ A）等幾個極少數(shù)的腫瘤標志物和特定的器官相關聯(lián)，呈現(xiàn)器官特異性。大多數(shù)腫瘤標志物在某一組織類型的多個腫瘤中呈陽性，但陽性率不一。學術界往往把陽性率較高的一種腫瘤或一類腫瘤看成這一標志的主要應用對象，表2提示了一些腫瘤標志物的相對特異性表達的器官。

表2 一些腫瘤標志及其主要應用范圍

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腫瘤標志 主要應用范圍

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甲胎蛋白（AFP） 肝癌和精原細胞瘤

CA125 卵巢癌

CA19-9 胰腺癌

CA15-3 乳腺癌

CA72-4 胃癌

降鈣素(Calcitonin) 髓性甲狀腺癌

癌胚抗原(CEA) 直結腸癌

絨毛膜促性腺激素(hCG) 非精原細胞瘤, 絨毛膜上皮細胞癌, 葡萄胎,精原細胞癌 

雌激素受體 乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效估計和預后判斷

孕激素受體 乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效估計和預后判斷

前列腺特異性抗原( A) 前列腺癌

鱗狀細胞癌抗原(SCCA) 鱗狀細胞癌

組織多肽性抗原(TPA) 膀胱癌和肺癌

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除少數(shù)腫瘤外，某一特定腫瘤常有多個腫瘤標志可呈陽性。即使一個特定的腫瘤如肺癌，在不同時期、不同的腫瘤細胞類型、不同的預后，呈現(xiàn)陽性的腫瘤標志可能不同，或相同的標志陽性率不同，增加了腫瘤標志應用的復雜性。

（未完待續(xù)）

參考文獻備索

測 試：

1. 據(jù)WHO報道，2000年全球癌癥發(fā)病人數(shù)達:

A. 500萬；

B. 620萬；

C. 800萬；

D. 1000萬。

2. 有關腫瘤標志發(fā)現(xiàn)歷史，下列內(nèi)容正確的是:

A. 1846年，H.Bence-Jones發(fā)現(xiàn)AFP；

B. 1963年，G.I.Abelev發(fā)現(xiàn)AFP；

C. 1969年，R.Heu er等發(fā)現(xiàn)CEA；

D. 1980年，G.Cooper等發(fā)現(xiàn)抑癌基因。

3. 有關腫瘤標志物，哪項錯誤：

A. 腫瘤標志物是指腫瘤組織和腫瘤細胞由于癌基因或抗癌基因和其他腫瘤相關基因及其產(chǎn)物異常表達所產(chǎn)生的抗原和生物活性物質；

B. 腫瘤標志物在正常組織或良性疾病時沒有任何表達；

C. 腫瘤標志物反映了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程以及腫瘤相關基因的激活或失活程度；

D. 腫瘤標志物可在腫瘤患者組織、體液和排泄物中檢出。

4. 有關理想的腫瘤標志，下述說法錯誤的是:

A. 理想的腫瘤標志敏感性高;

B.

理想的腫瘤標志特異性高; 

C. 理想的腫瘤標志能較快反映體內(nèi)腫瘤的實際情況；

D. 目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物大多能完全滿足理想的腫瘤標志的要求。

5. 下列腫瘤標志與其主要的應用范圍對應正確的是：

A. 甲胎蛋白（AFP）——肝癌；

B. CA19-9——胃癌；

C. 降鈣素(Calcitonin)——膀胱癌;

D. 組織多肽性抗原（TPA）——直結腸癌。

1 概述

腫瘤是當今世界嚴重威脅人類健康的疾玻在上世紀50年代以后，隨著抗生素的開發(fā)，感染性疾病逐漸得到控制，而人們生活水平的提高，生活習慣的改變以及環(huán)境污染等因素導致了心血管疾病和腫瘤發(fā)病率的上升，這兩種疾病已經(jīng)成為目前發(fā)達國家的主要死因。據(jù)WHO報道，2000年全球癌癥發(fā)病人數(shù)達1 000萬，死亡人數(shù)達620萬。過去10年間，全球癌癥的發(fā)病與死亡增長了約22%。腫瘤也成為美國的主要死因，年發(fā)病人數(shù)138萬，大體上每三個美國人中有一個人會患癌癥，每四個人中有一個人死于癌癥。據(jù)估計，2000年我國死亡人數(shù)約150萬，發(fā)病人數(shù)為200萬，在城市人口中，腫瘤、腦血管并心血管病所致的死亡率分別為135.6/10萬，111/10萬，95.8/10萬，占死因的第一、二、三位，占全部死亡率（544/10萬）的24.9%、20.4%和17.6%（合計63%）。2002年召開的國際抗癌聯(lián)盟大會（UICC）預計，2020年全世界的癌癥發(fā)病人數(shù)將從2000年的1 000萬人增加到1 500萬人，癌癥死亡人數(shù)將由2000年的620萬上升至1 000萬。

腫瘤是失去了正常的生物調(diào)控，異常生長、分化的細胞和組織。對于腫瘤，我們至今尚無診治良法。與其他疾病比較，腫瘤有兩個明顯的特點：一是腫瘤具有轉移特性，在用手術切除原發(fā)部位腫瘤后，常在其他臟器出現(xiàn)新的腫瘤病灶。臨床發(fā)現(xiàn)，正是轉移導致了治療的失敗。二是早、中期腫瘤癥狀不明顯，有臨床癥狀而來就診者，往往腫瘤已長大，或已經(jīng)轉移，病屬晚期。

早期發(fā)現(xiàn)的腫瘤，體積小，較少轉移，如適時進行手術治療就能徹底清除病灶，有效地控制腫瘤發(fā)展，收到事半功倍的效果。據(jù)WHO估計，早期腫瘤治愈率可達83%，因此腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療是很重要的。

目前圖像診斷（包括CT和核磁共振診斷）、化學診斷（包括癌反應、血清學和免疫學指標診斷）以及細胞學和組織學診斷是腫瘤診斷三大支柱，后二者均以腫瘤標志物（Tumour Markers）作為觀察的指標。腫瘤標志對于臨床上診斷腫瘤、檢測腫瘤的復發(fā)和轉移、判斷腫瘤診斷治療效果和預后以及群體隨訪觀察等均有較大的實用價值。腫瘤標志的研究，還可以為早期發(fā)現(xiàn)腫瘤和從理論上系統(tǒng)探討腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的機理開辟新的前景。

2 腫瘤標志的發(fā)展概況 

1848年Henry Bence-Jones在多發(fā)性骨髓瘤患者的尿中發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白，后來被稱為本周蛋白（Bence-Jones蛋白），可作為診斷多發(fā)性骨髓瘤的指標。1963年Abelev從肝細胞癌患者血清中發(fā)現(xiàn)了甲胎蛋白（AFP），1965年Gold和Freeman從結腸癌組織中發(fā)現(xiàn)了癌胚抗原（CEA），從而建立了在臨床上能廣泛應用的腫瘤標志物。1975年KOhler和Milstein成功創(chuàng)建了淋巴細胞雜交瘤技術，人們利用此生物高技術制備了許多單克隆抗體。1979年Koprowski用結腸癌細胞制備出單克隆抗體，能識別糖類抗原（CA19-9），從此開始了應用各種癌細胞和與癌有關的可溶性抗原制備單克隆抗體，從而建立了一系列特異性較強的腫瘤標志，為腫瘤標志的應用開辟了廣闊的前景。1976年Rose發(fā)現(xiàn)雞正常細胞中有V-src同源基因，稱之為細胞基因或原癌基因，而這些癌基因與腫瘤發(fā)生有關，是腫瘤的基因標志。Bishop因為在癌基因研究中做出了卓越貢獻，獲得了1989年度諾貝爾醫(yī)學獎，其研究將腫瘤標志的研究從分子水平提高到基因水平，為將腫瘤基因（包括腫瘤標志）應用于腫瘤的診斷和治療奠定了基矗隨著人類基因組計劃（HGP）的順利實施及人類基因組序列草圖的完成，生命科學的研究進入了一個嶄新的后基因組時代?；蚪M學研究的重點也從結構基因組學轉向功能基因組學，而蛋白質學（proteomics）是功能基因組學研究的核心內(nèi)容。目前，蛋白質學廣泛應用于生命科學領域，并已成為尋找疾病分子標志和藥物靶標最有效的方法之一。