糖尿病檢驗(yàn)診斷進(jìn)展和評(píng)價(jià)

上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院  上海市內(nèi)分泌研究所  羅敏

課前問答：
　　下面關(guān)于血漿胰島素的說法中錯(cuò)誤的是？
　　A 正常值為5-20mmol/L，負(fù)荷后升高2-4倍　　B 能反映胰島素B細(xì)胞分泌功能 　　C 是否需要用胰島素治療的指標(biāo)　　D 是糖尿病的診斷依據(jù)之一
　　參考答案
　　下面關(guān)于糖尿病流行病學(xué)的說法正確的是？
　　A 已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家繼心血管疾病和腫瘤之后的第3大非傳染病　　B 預(yù)計(jì)到2010年在發(fā)展中國(guó)家的患病率將上升200%　　C 糖尿病患者比非糖尿病患者在心血管疾病方面死亡率要高10倍　　D 糖尿病患者比非糖尿病患者患下肢潰瘍的幾率大20倍
　　參考答案

概況
　　 糖尿病的發(fā)病率：全世界約有12000萬糖尿病患者，我國(guó)約有2400萬糖尿病患者。
　　 我國(guó)糖尿病發(fā)病率的特點(diǎn)：患病率雖低，總患病數(shù)占世界第二位，但趨勢(shì)逐年增高(約50%-75%未獲診斷)
　　 嚴(yán)重性：死亡率僅次于癌癥、冠心病、高血壓“第四殺手”（表1）

表1 糖尿病發(fā)病率

　　已有慢性并發(fā)癥 (視網(wǎng)膜病變16.6%，微量白蛋白尿21%)；已診斷者目前療效不理想，HbA1c評(píng)估：＜7%僅10%、7% ～ 9%占40%、＞9%占50%；慢性并發(fā)癥發(fā)生率高；下肢神經(jīng)病變38%，白內(nèi)障44%；微量白蛋白尿33%；嚴(yán)重并發(fā)癥0.2% ～ 7% (心肌梗塞、腦血管意外、腎衰、失明、截肢)。

糖尿病的診斷和分型
　　 1、糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前研究認(rèn)為糖尿病是一種終身需要控制的慢性疾病疾病，而且其慢性并發(fā)癥涉及腎臟、眼、心腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)，常導(dǎo)致腦卒中、心肌梗塞、下肢壞疽、腎功能衰竭和雙目失明。因此，糖尿病的診斷和分型至關(guān)重要。
　　 (1)早在1980年世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦由糖尿病專家委員會(huì)提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：若有明顯糖尿病多飲、多食、多尿且體重減輕(即三多一少)時(shí)：①查空腹血糖(FBG)，如果大于7.8 mmol/L (140mg/dl)或口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中服藥后二h(2h PBG)大于11.1 mmol/L (200 mg/dl)即可診斷為糖尿??；若無明顯“三多一少”的癥狀，如果OGTT中服75克糖后1h、2h的血糖值均大于11.1 mmol/L也可診斷；②若空腹血糖值大于5.5 mmol/L (100 mg/dl)而小于7.8 mmol/L (140 mg/dl)或隨機(jī)測(cè)定或OGTT試驗(yàn)中服糖后血糖值大于7.8 mmol/L (140 mg/dl)而小于11.1 mmol/L (200 mg/dl)，即可診斷為糖耐量減退或異常(IGT)；③如果FBG小于5.5 mmol/L (100 mg/dl)或OGTT中2h PBG小于7.8 mmol/L則暫時(shí)可排除患糖尿病。
　　 (2)1985年WHO再次提出了不同血樣的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　 (3)糖尿病新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1997.9. WHO公布)。1997年由美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦的糖尿病新的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：如有明顯糖尿病的三多一少癥狀，當(dāng)其隨機(jī)測(cè)定的血糖值大于11.1 mmol/L (200 mg/dl)；禁食8h后所測(cè)定的FBG大于7.0 mmol/L (126 mg/dl)；口服75克葡萄糖后(OGTT)，2h PBG大于11.1 mmol/L (200 mg/dl)（表2）。

表2 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(按血糖值mmol/L)

　　 以上三條，單獨(dú)符合一條，均可作為診斷依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)，但要求在第一次測(cè)定后，隔一段日期，再用以上任一方法重復(fù)檢查，若結(jié)果仍符合診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，診斷即可確立。應(yīng)注意，如果患者有明顯的三多一少癥狀，尿糖又強(qiáng)陽性(+++以上)，若FBG大于7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖大于11.1 mmol/L。診斷就可確立，不需也不宜再做OGTT。如測(cè)定值在臨界水平，或重復(fù)測(cè)定不完全一致時(shí)，可同時(shí)參考一些附加因素，如糖尿病家族史、年齡、肥胖及伴隨疾病等。

　　 幾點(diǎn)說明：①FBG診斷標(biāo)準(zhǔn)從7.8降為7.0 mmol/L的理由之一為按流行病學(xué)研究表明，根據(jù)OGTT中2hPBG≥11.1 mmol/L作診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)其中有30%以上的患者其FBG＜7.8 mol/L，即若按FBG＞7.8 mmol/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，那么，約有30%左右的患者將被漏診而延誤治療。而定為7.0 mmol/L則假陽性率或假陰性率均＜3%。理由之二，按最近在研究血糖水平與慢性血管并發(fā)癥的關(guān)系時(shí)顯示當(dāng)7.0≤FBG≤7.8時(shí)即已經(jīng)損害了胰島素的快速相分泌，并且發(fā)生進(jìn)行性大血管病變的危險(xiǎn)性顯著增加，而FBG＞11.1 mmol/L是發(fā)生嚴(yán)重代謝異常和發(fā)生遠(yuǎn)期并發(fā)癥的閾值。②當(dāng)FBG＜6.11 mmol/L (110 mg/dl)或OGTT中2hPBG＜7.7 mmol/L (140 mg/dl)暫可排除患糖尿病。③IGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：6.11 mmol/L＜FBG＜7.0 mmol/L或OGTT中7.78 mmol/L＜2h PBG＜11.1 mmol/L。④妊娠糖尿病(GDM)的診斷標(biāo)準(zhǔn)與上述糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)相一致，即FBG≥7.0 mmol/L或OGTT中2h PBG≥11.1 mmol/L。⑤原先由美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦的糖尿病治療中血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)仍然不變，仍要求將FBG控制在6.67 mmol/L (120 mg/dl)以下，糖化血紅蛋白(HbA1c)在7%以下。

　　 2、糖尿病的分型 目前臨床所參照使用的糖尿病分型，是依據(jù)1979年由美國(guó)糖尿病資料組(NDDG)所提出的，WHO所公布的分型法。但是近20年來糖尿病的臨床和基礎(chǔ)研究都反映出，這種主要依據(jù)患者治療學(xué)特點(diǎn)而不是根據(jù)該病的特異性病因、致病機(jī)理、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)所定的分型法，顯然存在許多不合理之處。為此，1996年12月9日至13日，在英國(guó)召開了WHO糖尿病及其并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型咨詢委員會(huì)會(huì)議，有19名糖尿病專家出席會(huì)議。經(jīng)討論研究，由1996年12月向WHO提出下列糖尿病分型法。
新分型法的要點(diǎn)和特點(diǎn)：取消原分型中胰島素依賴型(Ⅰ型或IDDM)和非胰島素依賴型(Ⅱ型或NIDDM)的提法和命名；新的分型法將糖尿病主要分為1型、2型(注意不再用原羅馬數(shù)字而是用阿拉伯?dāng)?shù)字來表示)、(病因較明確的)特殊類型和妊娠糖尿病(GDM)四類。糖耐量減低或異常(IGT)不作為一種糖尿病的類型，而作為糖尿病發(fā)展過程中的一個(gè)階段。刪除原先包括的所謂營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病(MRDM)，以前的MRDM主要包括兩個(gè)亞型：一是蛋白質(zhì)缺乏所致的(PDDM)和胰腺纖維鈣化糖尿病(FCPD)。取消的理由主要有：①地區(qū)性發(fā)病，例數(shù)少；②蛋白質(zhì)缺乏是否可直接引起糖尿病，目前仍缺乏令人信服的證據(jù)等。

　　 (1)1型糖尿病 主要指由于胰島β細(xì)胞破壞而導(dǎo)致內(nèi)生胰島素或C肽水平降低，臨床上易出現(xiàn)酮癥酸中毒等特點(diǎn)，按病因和致病機(jī)理不同又可分為自身免疫性(按病程特點(diǎn)又可分為急性發(fā)病和成年發(fā)病進(jìn)展緩慢性(LADA))和特發(fā)性(至今病因不明)二類亞型。前者，目前的主要實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)為患者血清中存在針對(duì)胰島細(xì)胞的自身抗體如谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體，胰島細(xì)胞抗體(ICA)、胰島細(xì)胞表面抗體(ICAS)、胰島素抗體(IAAS)和新近發(fā)現(xiàn)的酪氨酸磷酸酶抗體(IA2和IA2-β)等。

　　 (2)2型糖尿病 包括多基因遺傳背景下在多種環(huán)境因素作用下造成不同程度的胰島素分泌障礙和胰島素抵抗并存，病程進(jìn)展緩慢或反復(fù)加重，中晚期常伴有一種或多種慢性并發(fā)癥，多數(shù)患者在早中期可用飲食控制和口服降糖藥控制血糖，但有很大一部分患者在中后期仍需給予外源性胰島素始能控制血糖。

　　 (3)特殊類型的糖尿?。杭粗改壳耙阎鞔_病因，包括胰腺內(nèi)外原因和繼發(fā)于其他疾病、藥物所引起的繼發(fā)性糖尿病。包括以下八類：①胰島β細(xì)胞遺傳性功能基因缺陷所致：目前已知有第12號(hào)染色體肝細(xì)胞核因子突變(HNF-1α)所致的MODY 3型；第7號(hào)染色體葡萄糖激酶(GCK)基因突變所致的MODY 2型；第20號(hào)染色體，肝細(xì)胞核因子(HNF-4α)突變所致的MODY 1型；線粒體DNA(mtDNA)突變所致；母系遺傳為主的和其他目前尚不清楚的基因異常所致的。②胰島素生物學(xué)作用有關(guān)基因缺陷所致的，如胰島素受體基因缺陷現(xiàn)知包括A型胰島素抵抗綜合癥、Leprechaunism癥、Rabsonmendenhall綜合征、脂肪萎縮性(Lipotrophic)糖尿病等。③其他胰腺疾患所致繼發(fā)性糖尿病：胰腺炎、胰腺創(chuàng)傷/胰腺切除術(shù)后、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、血色瘤、纖維鈣化性胰腺病等。④其他內(nèi)分泌疾病所致繼發(fā)性糖尿?。喝缰朔蚀蟀Y、庫(kù)欣氏(Cushing's)綜合征、胰高血糖素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢、生長(zhǎng)抑素(SS)瘤、分泌醛固酮的腫瘤等。⑤藥物和化學(xué)品所致糖尿病，如：煙草酸(Nicotinic acid)、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、α和β-腎上腺能拮抗劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、戊雙脒、滅鼠劑Vacor (N-3吡啶甲基N-P硝酸苯尿素)及α-干擾素等。⑥感染：如先天性風(fēng)疹病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染等。⑦免疫介導(dǎo)的非常見類型綜合征所致糖尿病，如胰島素自身免疫綜合征(血清中胰島素抗體陽性)、黑棘皮病Ⅱ型(血清中抗胰島素受體抗體陽性)、僵人("Stiff-man")綜合征(血清中GAD抗體陽性)、α-干擾素治療等。⑧其他遺傳性疾病伴糖尿病，如：down's綜合征；Friedrich共濟(jì)失調(diào)；huntington舞蹈征；Klinefeltor綜合征；Lawrence Moon Beidel綜合征；肌強(qiáng)直性萎縮；卟啉癥；Prader Willin綜合征；Turner綜合征；Wolfram's綜合征等。

　　 (4)妊娠糖尿病(GDM)

糖尿病實(shí)驗(yàn)室診斷
　　1、血漿葡萄糖測(cè)定 空腹(FBG)或餐后(PBG)。主要診斷依據(jù)：空腹：禁食＞9h。葡萄糖氧化酶法或鄰-甲苯胺法。參考正常范圍：3.9-5.6 (70-100)。(注：毛細(xì)血管血糖儀測(cè)定值較之空腹或餐后3h相仿，餐后1-2h略高5-10%。
　　2、尿糖  ，即使血糖＞200ˉ分為四段尿或餐前、餐后測(cè)定法。受腎糖閥的影響，如腎小球硬化時(shí)GFR (11.1)尿糖仍可(-)，腎性糖尿(如范可尼氏綜合癥、腎小管近端功能障礙、慢性腎衰、良性家族性腎性糖尿(男)、孕婦(50%)。
　　3、口服糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT) 用于糖尿病可疑，未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)者。方法：過夜(禁食>9h)?？崭箍诜?st1:chmetcnv w:st="on" TCSC="0" NumberType="1" Negative="False" HasSpace="False" SourceValue="75" UnitName="g">75g (原100g) 葡萄糖(表3)。

表3 OGTT正常上限 mmol/L (mg/dl)

　　4、糖基血紅蛋白(hemoglobulin GHb)測(cè)定 血糖的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，診斷的輔助指標(biāo)，反映5-8周血糖水平。GHb是血中葡萄糖或磷酸葡萄糖等與血紅蛋白中2個(gè)β鏈的N-端氨基酸發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的產(chǎn)物，其主要成分為HbAIc(含葡萄糖)。正常時(shí)，占血紅蛋白總量的4～6%。
　　5、血果糖胺(fructosamine)測(cè)定如同GHb，長(zhǎng)期高血糖可使血中糖與蛋白質(zhì)形成非酶促反應(yīng)酮氨物之一-果糖胺，它反映2-4周血糖水平，正常參考值為1.56±0.64mmol/L。
　　6、血清1,5-脫水山梨醇(1,5-anhydroglucital, 1,5-AG)測(cè)定 1,5-AG與葡萄糖結(jié)構(gòu)類似，是體內(nèi)最多的多元醇。1,5-AG與血糖，24h尿糖，果糖胺，HbAIc均呈明顯的負(fù)相關(guān)，糖尿病者明顯降低，且不受進(jìn)食、年齡、性別等因素的影響，可作為糖尿病篩選，診斷和療效評(píng)估的指標(biāo)，其正常值下限為13mg/L。
　　7、胰島自身抗體測(cè)定 包括谷氨酸脫羧酶抗體(64K蛋白抗體)、胰島細(xì)胞抗體(ICA)、胰島細(xì)胞表面抗原抗體(ICSA)、胰島素抗體(IAA)。
意義：自身免疫性糖尿病的診斷依據(jù)，IDDM的協(xié)助診斷、預(yù)報(bào)，一級(jí)親屬和高危人群的預(yù)防。
　　方法：免疫組織化學(xué)法，ELISA、RIA等
　?。?SPAN lang=EN-US>1）GAD-Ab概述 谷氨酸脫羧酶（GAD）是催化谷氨酸脫羧轉(zhuǎn)化為γ-氨基丁酸（GABA）的限速酶，γ-氨基丁酸是廣泛存在于中樞性神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，而在胰島中可能起旁分泌和自分泌作用，參與β細(xì)胞的胰島素合成和分泌的調(diào)節(jié)。GAD存在于腦和胰島中，一般以腦作為提取、純化GAD的來源。1990年Beak-keskov首次提出在1-DM血清中存在GAD自身抗體（GAD-Ab），且認(rèn)為GAD是1-DM自身免疫性胰島炎的關(guān)鍵靶抗原。1991年，PNAS上Karlsen A.E.發(fā)表分離和克隆人胰島細(xì)胞的GAD的cDNA和其一級(jí)結(jié)構(gòu)。GAD有兩種異構(gòu)體，依其分子量稱為GAD₆₅和GAD₆₇.分別由兩個(gè)基因所編碼，其一基因的cDNA長(zhǎng)約2.0～2.2kb，編碼含585aa的GAD₆₅,其二基因的cDNA編碼594肽的GAD₆₇.二者具高度的同源性（65%），主要不同處在其N端，而抗原決定簇卻在C端。GAD在不同種屬間具有高度的同源性。人與大鼠、小鼠有95%序列相同，與非哺乳類有90%相同。在人的腦和胰島β細(xì)胞中只表達(dá)GAD₆₅,因此1-DM者血清中僅發(fā)現(xiàn)針對(duì)GAD₆₅的自身免疫性抗體。
GAD的生化 分子量約為64.8Kd，等電點(diǎn)（PI）為6.4、6.7和7.1.
　　GAD-Ab的測(cè)定方法

　　GAD-Ab與1-DM 按1997年7月，ADA推薦的DM的新分類法，1-DM中絕大多數(shù)由免疫介導(dǎo)的胰島細(xì)胞損傷，Ins分泌缺陷所致。
　　病程與GAD-Ab：出現(xiàn)早（臨床前期），持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（表4）；發(fā)病年齡與GAD-Ab（表5）。

表4 病程與GAD-Ab

表5 發(fā)病年齡與GAD-Ab

　　小結(jié)：＜10歲，IAA＋ICA；10～40歲，ICA＋GAD-Ab（ICA與GAD-Ab水平成正相關(guān)）；性別與GAD-Ab陽性率和滴度水平：F＞M GAD與GAD-Ab的臨床意義 GAD可能是1-DM引起自身免疫反應(yīng)的起始靶抗原。雖然，自身反應(yīng)性針對(duì)β細(xì)胞特異性T細(xì)胞很可能是1-DM的主要致病因素，但目前尚不能排除GAD—GAD-Ab所引起的體液免疫反應(yīng)的致病因素。實(shí)驗(yàn)研究表明：靜脈或胸腺注射GAD₆₅于NOD小鼠可降低T細(xì)胞對(duì)GAD的增殖反應(yīng)，即引起特異性免疫耐受，（主要是T細(xì)胞（Th1）介導(dǎo)的免疫耐受），可預(yù)防自身免疫性胰島素和1-DM的發(fā)生。 GAD-Ab檢測(cè)的臨床意義 用于DM的分類，1-DM的診斷及鑒別診斷。正如前述，在針對(duì)β細(xì)胞的自身抗體中，GAD-Ab最具特異性，是胰島細(xì)胞自身免疫反應(yīng)的特異性標(biāo)志。而且，與其他自身抗體相比，它明顯具有出現(xiàn)早、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、靈敏度高、特異性好的特點(diǎn)，并且，隨著測(cè)定方法的不斷更新?lián)Q代，測(cè)定十分簡(jiǎn)單、費(fèi)用較低、重復(fù)性佳、易于標(biāo)準(zhǔn)化、自動(dòng)化，適用于臨床應(yīng)用，尤其是大規(guī)模人群篩查的理想指標(biāo)。展望：進(jìn)一步改進(jìn)藥盒，使價(jià)格適應(yīng)中國(guó)國(guó)情；單獨(dú)或聯(lián)合測(cè)定對(duì)1-DM的預(yù)測(cè)價(jià)值：資料表明，在對(duì)2805例兒童中隨訪11.5年，單獨(dú)GAD-Ab或GAD-Ab＋ICA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)1-DM的靈敏度和特異性（表6）

表6 單獨(dú)GAD-Ab或GAD-Ab＋ICA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)1-DM的靈敏度和特異性

　　小結(jié)：對(duì)預(yù)測(cè)和診斷1-DM，GAD-Ab測(cè)定靈敏度高，但若同時(shí)測(cè)定ICA可進(jìn)一步提高特異性或準(zhǔn)確性。GAD-Ab測(cè)定對(duì)LADA的鑒別診斷具有決定性意義，其靈敏度為76%，特異性68%，其特異性優(yōu)于ICA。
　　（2）IA2、IA2β與1-DM

概述

　　IA2、IA2β的結(jié)構(gòu)與功能：
　　生化：均為1型跨膜糖蛋白，屬受體型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族新成員。分子量IA2為106kDa，IA2β為108kDa。IA2基因位于2q35，IA2β位于7q36。均有一胞外結(jié)構(gòu)域，單一跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域所組成，兩者高度同源，全長(zhǎng)有42%，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域有74%的同源性。在胞外結(jié)構(gòu)域均含有一富含半胱氨酸區(qū)，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域均含有具蛋白酪氨酸磷酸酶活性的序列。IA2-cDNA全長(zhǎng)3.6kb，與ICA-512（Rabin）cDNA序列幾乎完全一致，ICA-512基因僅編碼548aa，被認(rèn)為是IA2的一個(gè)片段。另從人胰島cDNA文庫(kù)中篩查到另一個(gè)蛋白，稱Phogrin（phosphatase homologue in granules of insulinoma胰島素瘤顆粒中磷酸化酶類似物），其基因全長(zhǎng)約4.7kb，編碼1015aa，分子量在111KDa。它與來自人胎腦的IA2β有90%的一致性。早先發(fā)現(xiàn)的1-DM血清中有，針對(duì)胰島胰酶消化后分子量為40KDa和37KDa抗原片段的抗體?，F(xiàn)認(rèn)為Phogrin為此40KDa和37KDa兩者的前體物。
分布：IA2、IA2β主要存在于胰腺α、β、δ細(xì)胞、垂體、腦、腎上腺髓質(zhì)等組織。生理意義：至今未明，可能與分泌顆粒的胞吐及跨膜信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)有關(guān)。
　　IA2、IA2β與1-DM：
　　目前認(rèn)為約50%以上新診斷的1-DM患者血清中存在針對(duì)IA2或IA2β的自身抗體。與IAA、GADAb、ICA、ICAS一樣均為1-DM的自身抗體。因其與ICA有交叉抑制活性，故認(rèn)為可能是ICA的自身靶抗原之一，即IA2β或IA2自身抗體可能為ICA多克隆抗體的組成成份。IA2、IA2β有共同抗原表位，均位于胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，即羧基端。各自還有特異性的抗原決定簇。因此，1-DM患者血清中存在的自身抗體對(duì)IA2或IA2β存在明顯的免疫異質(zhì)性。IA2、IA2β致1-DM的可能機(jī)理：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IA2可強(qiáng)烈刺激體外培養(yǎng)的1-DM初診患者或高危人群的外周血單核細(xì)胞的增殖反應(yīng)。此外，IA2可能通過分子模擬機(jī)制，激活針對(duì)β細(xì)胞DR抗原的T細(xì)胞，引起針對(duì)β細(xì)胞的細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致1-DM?？傊壳霸?SPAN lang=EN-US>1-DM自身免疫致病機(jī)理中，ICA、GAD-Ab、IA2和IA2β等自身抗體究竟是起始發(fā)作用（因）還是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性β細(xì)胞破壞后，釋放出自身抗原而繼發(fā)產(chǎn)生這些自身抗體（果和標(biāo)志），還是兩者兼而有之，尚待進(jìn)一步明確。
　　IA2、IA2β抗體測(cè)定及其臨床意義(表7)。

表7 IA2、IA2β抗體測(cè)定及其臨床意義

　　影響IA2、IA2β陽性率的因素：研究發(fā)現(xiàn)，IA2-Ab與IA2β-Ab水平顯著相關(guān)：一般，IA2β-Ab陽性者，IA2-Ab也呈陽性（符合率98%），而IA2-Ab陽性者，卻不一定IA2β也呈陽性，在新診1-DM患者或糖尿病早期血清中有10%IA2β呈陰形。因此，IA2β與自身抗體反應(yīng)性可能是由其分子內(nèi)與IA2高度同源的序列所引起。患者年齡的影響：IA2-Ab陽性率在＜15歲的新診1-DM者中最高。后隨年齡增加而漸下降，其出現(xiàn)率與GAD-Ab、性別、種族無關(guān)； 遺傳因素：男性1-DM患者其子女的IA2-Ab陽性率高于女性患者的子女。在ICAs陽性一級(jí)親屬中，IA2-Ab的出現(xiàn)晚于GAD-Ab，但其出現(xiàn)預(yù)示近期可能發(fā)病，而抗體水平與疾病進(jìn)展速度無關(guān)。病程中改變：DM臨床起病后，IA2-Ab水平較GAD-Ab下降快，因此，長(zhǎng)期患者其IA2-Ab檢出率下降。

　　檢測(cè)方法：①酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），靈敏度較低；②放射配體分析法（RLA），需血量少（7ul），靈敏度高，可半自動(dòng)，快速，適于大規(guī)模篩查

　　IA2-Ab、IA2β-Ab檢測(cè)的臨床意義：預(yù)測(cè)1-DM發(fā)病及確定高危者：ICAs雖檢測(cè)靈敏度高，但需用人胰腺切片作免疫組化，半定量測(cè)定，費(fèi)時(shí)、應(yīng)用受限，IAA在1-DM前期，陽性率較低，GAD-Ab靈敏度、特異性、陽性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但可同時(shí)出現(xiàn)于多種神經(jīng)系統(tǒng)及自身免疫性疾病，如Stiff-man綜合征、不伴1-DM的自身免疫性多內(nèi)分泌腺體綜合征及Graves'病等。而IA2-Ab對(duì)1-DM特異性強(qiáng)，在新診及早期1-DM中陽性率高，在其一級(jí)親屬中該抗體陽性的預(yù)測(cè)1-DM發(fā)病的準(zhǔn)確性可達(dá)75%。近年研究表明：1-DM患者的一級(jí)親屬的發(fā)病危險(xiǎn)度與其外周血中針對(duì)胰島β細(xì)胞的自身抗體的種類數(shù)較之某一自身抗體的水平的關(guān)系更密切、更重要。如98%的新診1-DM患者血清中至少存在IA2-Ab、GAD-Ab或IAA中一種抗體，80%存在兩種以上。而健康對(duì)照組無一例存在兩種以上抗體，而三種均陰性者的1-DM患者一級(jí)親屬其五年發(fā)病危險(xiǎn)性小于5%，僅一種陽性者其發(fā)病危險(xiǎn)性上升至15%，二種陽性者為44%，三種陽性幾乎為100%。妊娠DM患者產(chǎn)后兩年內(nèi)，發(fā)生1-DM的危險(xiǎn)性也隨著抗體種數(shù)增加而增加。因此，目前的趨勢(shì)是GAD-Ab、IA2-Ab和ICA聯(lián)合檢測(cè)，以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和靈敏度。采用IA2＋GAD-Ab聯(lián)合一步檢測(cè)法可完全替代ICAs，且具簡(jiǎn)便、快速、價(jià)低、重復(fù)性好、取樣少（毛細(xì)血管血）、特異性及靈敏度均高等優(yōu)點(diǎn)。DM的分型：IA2如同GAD-Ab在1-DM中陽性率高，而在2-DM中低（約2%），同樣可作為1-DM（LADA）的鑒別診斷依據(jù)和自身免疫性胰島素的標(biāo)志。但在LADA中，其陽性率（約6～12%）顯著低于GAD-Ab，故診斷LADA不如GAD-Ab。1-DM早期的防治：如同GAD，在1-DM的發(fā)病前期（亞臨床期）和早期，及時(shí)給予IA2或IA2β，可誘導(dǎo)特異性免疫耐受，防止1-DM發(fā)生和β細(xì)胞進(jìn)一步免疫損傷，從而預(yù)防、推遲或減輕1-DM的發(fā)生、發(fā)展。

　　8、血清胰島素及C肽測(cè)定 RIA法?？崭购筒秃笱逡葝u素或C肽測(cè)定（表8）。
　　胰島素(C肽)釋放實(shí)驗(yàn)意義：反映胰島素儲(chǔ)備和反應(yīng)能力，根據(jù)血糖和胰島素或C肽的比值可判斷是否存在胰島素抵抗。

表8 胰島素及C肽釋放試驗(yàn)的參考值

　　9、糖尿病慢性并發(fā)癥的有關(guān)檢查：尿微量蛋白測(cè)定。






思考
　　 胰島素的靶組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低，其中，抵抗的主要部位是在？
　　A 骨骼肌　　B 肝臟　　C 脂肪組織　　D 胃腸道
　　答案
　　 如何治療血脂異常的糖尿病患者

如何治療血脂異常的糖尿病患者