冠脈介入治療手段的新進(jìn)展——藥物洗脫球囊

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院  楊樹森　 2012-5-3

    由于對球囊擴(kuò)張后血管壁彈性回縮、血管內(nèi)皮增生及血管平滑肌細(xì)胞移行與增生的良好抑制作用，藥物洗脫支架植入術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)代冠脈介入治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。然而，冠脈藥物支架并未如人們期望的那樣成為冠心病介入治療的終結(jié)者，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)其還存在著多種缺陷，包括晚期支架貼壁不良、支架內(nèi)血栓形成、支架金屬疲勞斷裂、血管內(nèi)皮功能不全，尤其是仍然可以出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄使部分患者不得不接受再次血運(yùn)重建。顯然，上述不良反應(yīng)與承載藥物、金屬支架及將前二者結(jié)合起來的聚合物涂層密切相關(guān)，因此這些不良反應(yīng)是伴隨著藥物洗脫支架優(yōu)異性能而與生俱來的缺陷，要避免藥物洗脫支架的不良反應(yīng)從根本上說就是要采取一種嶄新的治療模式對冠脈病變進(jìn)行處理。

    作為起先未受重視的藥物洗脫球囊順理成章地再次進(jìn)入了人們的視野，介入學(xué)家開始重新審視它的有效性并探討其應(yīng)用的最佳適應(yīng)證。簡單地說藥物球囊技術(shù)就是將藥物承載于球囊表面，在介入治療中通過球囊擴(kuò)張，使藥物與血管壁充分接觸達(dá)到減少再狹窄的目的。然而，在冠脈介入治療中球囊的充盈時間不可能太長，否則會誘發(fā)嚴(yán)重的心絞痛、心力衰竭甚至猝死，那么在這有限的數(shù)分鐘（即便是間斷充盈）內(nèi)，球囊表面的藥物到底有多少能被血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取，而這種短暫而且少量地?cái)z取又會對較長時間內(nèi)都存在的血管修復(fù)起到多大的抑制作用呢？如果球囊攜帶較大劑量藥物，這些藥物是否可能迅速進(jìn)入血液循環(huán)引起全身性副作用呢？藥物球囊簡潔的處理方式給人們留下了種種疑惑。

    那么首先讓我們來看一下目前藥物球囊首選的承載藥物——紫杉醇。這是一種親脂性很強(qiáng)的抗腫瘤藥物，可以在很短的時間內(nèi)被血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取，并在細(xì)胞中停留14天左右。因此不但藥物球囊可以通過短時接觸使血管內(nèi)皮細(xì)胞達(dá)到有效治療濃度，甚至是將造影劑與紫杉醇混合后注入冠脈也能起到一定的抑制再狹窄作用。研究表明藥物的持續(xù)釋放對抑制再狹窄的炎癥反應(yīng)并非必要，短時間（數(shù)十秒鐘）的藥物暴露即可明顯阻斷早期的增生啟動因子，表現(xiàn)為抑制包括微管系統(tǒng)在內(nèi)的細(xì)胞骨架生成，阻斷有絲分裂，從而有效抑制細(xì)胞的快速增殖。同時紫杉醇尚可抑制血管平滑肌的增殖、移行和外分泌，抑制炎癥反應(yīng)，因此，其對參與再狹窄的多種途徑都有抑制作用。從抗腫瘤治療研究中發(fā)現(xiàn)，與低劑量紫杉醇一次接觸就可以在較長時間內(nèi)使腫瘤細(xì)胞的增殖得到有效抑制，而且紫杉醇在抗腫瘤中產(chǎn)生的心臟毒性輕微，而紫杉醇藥物球囊（PCB）的載藥量又遠(yuǎn)小于抗腫瘤治療中的全身用量，因此理論上說PCB不但具有良好的療效而且具有極佳的安全性。那么，事實(shí)果真如此嗎？我們不妨對有關(guān)主要臨床試驗(yàn)作一回顧。

1、 治療支架內(nèi)再狹窄

1.1 PCB與普通球囊對比

    2006年Scheller等在新英國格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了其完成的PACCOCATH ISR I研究結(jié)果。這是一個隨機(jī)、雙盲、多中心研究，共入選了52例支架內(nèi)再狹窄患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：有臨床癥狀的再狹窄、狹窄大于直徑的70％、長度小于30mm、直徑在2.5~3.5mm之間。隨機(jī)分為普通球囊組和PCB組（紫杉醇3μg/mm2）進(jìn)行治療。主要終點(diǎn)是造影所見的管腔丟失。次要終點(diǎn)是6個月再狹窄率、12個月主要不良心臟事件（MACE）。結(jié)果顯示在六個月隨訪造影顯示平均結(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失分別為0.74±0.86mm（普通球囊組），0.03±0.48mm(PCB組)，P=0.002。普通球囊組中接受造影復(fù)查的23人中的10人（43％）出現(xiàn)了再狹窄，而藥物支架組22人中的1人（5％）出現(xiàn)了再狹窄（P=0.002）。12個月時，普通球囊組31％出現(xiàn)了MACE，而PCB組僅有4％發(fā)生了MACE，（P=0.02）。提示PCB在治療冠脈支架內(nèi)再狹窄時明顯優(yōu)于裸支架，從數(shù)據(jù)上看這種處理方法完全有可能替代傳統(tǒng)的再狹窄治療模式——再次植入藥物支架。

    2007年Scheller等又發(fā)布了PACCOCATH ISR II研究結(jié)果。該同樣是一個隨機(jī)、雙盲、多中心研究，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與PACCOCATH ISR I基本相同。共入選56例支架內(nèi)再狹窄患者。隨機(jī)分為普通球囊組和PCB組（紫杉醇3μg/mm2）進(jìn)行治療。主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)同PACCOCATH ISR I。結(jié)果顯示在六個月隨訪造影顯示平均結(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失分別為0.83±0.67mm（普通球囊組），0.16±0.40mm(PCB組)，P=0.001。普通球囊組中接受造影復(fù)查56％出現(xiàn)了再狹窄，而藥物支架組7％出現(xiàn)了再狹窄（P=0.001）。24個月時，普通球囊組57％出現(xiàn)了MACE，而PCB組僅有18％發(fā)生了MACE，（P=0.003）。作者又并對PACCOCATH ISRI和PACCOCATH ISR II隨訪2年的研究結(jié)果進(jìn)行了合并分析(n=108)。結(jié)果：六個月隨訪造影顯示平均結(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失分別為0.80±0.79mm（普通球囊組），0.11±0.44mm(PCB組)，P=0.001。普通球囊組51％出現(xiàn)了再狹窄，而藥物球囊組6％出現(xiàn)了再狹窄，P=0.001。普通球囊組46％出現(xiàn)了MACE，而PCB組僅有11％發(fā)生了MACE，P=0.001。并且在2年隨訪期間未發(fā)生支架內(nèi)血栓事件，PCB顯示出了良好的安全性和有效性。

1.2 PCB與普通球囊+紫杉醇藥物支架對比

    PEPCAD II隨機(jī)對照研究比較了PCB和普通球囊＋Taxus支架治療支架內(nèi)再狹窄的療效。入選標(biāo)準(zhǔn)為病變血管直徑在2.5～3.5 mm，病變長度≤22 mm，管腔狹窄＞70％的再狹窄患者，主要終點(diǎn)為6個月時的管腔丟失，次要終點(diǎn)主要是6個月的再狹窄發(fā)生率，6個月、1年、3年的MACE；其中PCB治療組入選66例，普通球囊＋Taxus支架組入選60例，PCB組術(shù)后服用氯吡格雷（75 mg/日）3個月，而普通球囊＋Taxus支架組術(shù)后服用氯吡格雷6個月。雖然手術(shù)即刻造影結(jié)果顯示普通球囊＋Taxus支架組要優(yōu)于PCB，而6個月的隨訪結(jié)果顯示，與植入Taxus支架比較，單純PCB而不植入支架組效果更好，并且安全。植入Taxus支架組1例因?yàn)橹Ъ軆?nèi)血栓而再發(fā)心肌梗死，單純PCB組無心肌梗死發(fā)生，晚期管腔丟失分別為(0.45±0.69)mm和(0.19±0.39)mm，P=0.01；再狹窄率分別為20.8％（11/53）和3.7％（2/54），P=0.02；MACE事件分別為22％(13/59)和4.8％(3/62)，P=0.007。靶病變再次血運(yùn)重建率分別為18.6％(11/59)和3.2％(2/62)，P=0.008。這項(xiàng)研究表明，對于支架內(nèi)再狹窄，PCB優(yōu)于普通球囊擴(kuò)張后植入紫杉醇藥物支架。

2、治療原發(fā)小血管病變

    PEPCAD I是一個比較PCB與PCB+裸支架治療小血管病變的前瞻性、非隨機(jī)、多中心研究。共入選了114例患者，其中PCB治療組入選82例，32例入選PCB+裸支架組，病變血管直徑在2.25～2.8 mm，長度＜22 mm,管腔直徑狹窄＞70％，隨訪3年，主要終點(diǎn)為6個月時的管腔丟失，次要終點(diǎn)主要是6個月的再狹窄發(fā)生率，6個月、1年、3年的MACE。其中單純PCB組術(shù)后服用氯吡格雷（75 mg/日）1個月，而PCB+裸支架組術(shù)后服用氯吡格雷3個月。隨訪定量冠脈造影顯示，PCB組與PCB+裸支架組相比，晚期管腔丟失分別為(0.18±0.38)mm和(0.67±0.67)mm， P＜0.01；再狹窄率分別為5.5％和40％；MACE事件分別為6.1％和33.3％，靶病變再次血運(yùn)重建率分別為4.9％和30％。提示在處理小血管病變時單用PCB優(yōu)于PCB+裸支架。

3、治療原發(fā)常見直徑血管病變

    PEPCAD III是在歐洲進(jìn)行的一個前瞻性、隨機(jī)、多中心研究。它比較了PCB+裸金屬支架（n=312）與Cypher支架（n=325）治療原發(fā)常見直徑血管病變的療效。該研究入共入選了637例穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛患者（STEMI和NSTEMI除外），2.5mm≤狹窄直徑≤3.5mm，長度＜24mm。609例進(jìn)行了9個月的臨床隨訪，542例進(jìn)行了9個月的造影隨訪。PCB+裸金屬支架組和Cypher組9個月時MI發(fā)生率分別為4.6％和0.3％（P＜0.001）。此外，按照ARC定義的支架血栓標(biāo)準(zhǔn)分別為2.0％和0.3％（P＜0.05）。造影隨訪結(jié)果顯示PCB/裸金屬支架組9個月支架段內(nèi)的晚期丟失明顯高于Cypher支架組（0.41±0.51 mm比0.16±0.39 mm，P＜0.001）。該研究提示在處理常見直徑原發(fā)病變時，PCB+裸金屬支架與雷帕霉素支架相比無論是療效還是安全性都略遜一籌。

4、 治療分叉病變

    2009年TCT大會公布的PEPCAD V研究入選了28例左冠狀動脈分叉病變的患者，該研究旨在評估PCB處理分叉病變的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示術(shù)后9個月主支和側(cè)支的狹窄率分別為29％ 對15％（P<0.001）及30％ 對16％（P=0.44）。術(shù)后9個月隨訪時，在PCB組晚期管腔丟失為0.12～0.20mm，而DEB+BMS組患者晚期管腔丟失為0.38～0.73mm，且主要心血管事件發(fā)生率較高。提示在絕大多數(shù)情況下處理分叉病變對側(cè)枝的處理僅用PCB足矣。

    嶄新的給藥方式賦予了藥物球囊許多獨(dú)特的優(yōu)勢，包括：可使藥物均勻分布于病變血管壁；沒有聚合物基質(zhì)，從而減少了晚期支架內(nèi)血栓及血管壁的慢性炎癥；無金屬支架不改變血管壁的生理結(jié)構(gòu)，不削弱內(nèi)皮功能；明顯縮短雙重抗血小板的時間等。目前普遍認(rèn)為藥物球囊在治療支架內(nèi)再狹窄（2010年歐洲心臟病學(xué)會的冠脈介入指南Ⅱa類推薦）、小血管病病變、分叉病變的分支病變等具有明顯的優(yōu)勢，值得推廣。

顯然，任何一項(xiàng)治療方法都不可能是十全十美的，藥物球囊也不例外。首先藥物球囊不具有抑制血管壁彈性回縮的作用，而后者在冠脈再狹窄中起著重要的作用，因此它不可能完全取代藥物支架。其次，目前所公布的相關(guān)試驗(yàn)樣本量太小，觀察時間也還較短，其證據(jù)強(qiáng)度還有待于進(jìn)一步加強(qiáng)。最后，目前的文獻(xiàn)均為國外經(jīng)驗(yàn)（非亞洲人種），其結(jié)論是否可以直接指導(dǎo)國內(nèi)的臨床實(shí)踐尚需有待進(jìn)一步商榷。但不可否認(rèn)，藥物球囊是近年介入治療的又一次飛躍，隨著制作工藝的進(jìn)步、相關(guān)試驗(yàn)結(jié)論的公布以及更為有效承載藥的開發(fā)，藥物球囊一定會迎來更為美好的明天。