根據(jù)GINA指南，支氣管哮喘治療主要包括吸入激素聯(lián)合吸入B受體激動劑，經(jīng)過規(guī)范的吸入治療后，大部分患者能達到指南所規(guī)定完全控制和部分控制標準，但仍有少部分患者效果不佳，加大吸入激素用量后仍是如此，這樣就應(yīng)考慮到以下幾種情況。

l.首先確定哮喘診斷是否正確

許多疾病的呼吸道癥狀和氣道阻塞類似哮喘，如COPD、支氣管擴張、支氣管內(nèi)膜結(jié)核、原發(fā)性細支氣管炎、結(jié)節(jié)病、充血性心力衰竭、上氣道阻塞、異物、神經(jīng)肌肉無力、聲帶功能失常、高通氣綜合征等類似哮喘或與哮喘伴隨。我國是結(jié)核的高發(fā)國家，肺部結(jié)核屬于常見病和多發(fā)病，支氣管內(nèi)膜結(jié)核也經(jīng)常被誤診為哮喘。故如果“哮喘”患者中吸入激素喘憋改善有限，盡管胸片未見明顯異常，也應(yīng)加做胸部CT、PPD試驗、血沉、ADA、結(jié)核抗體、痰找抗酸桿菌等，必要時行支氣管鏡內(nèi)膜活檢，除外支氣管內(nèi)膜結(jié)核的可能。上氣道阻塞原因有腫瘤、外傷后瘢痕狹窄或異物等。本院曾經(jīng)收治一位在當?shù)蒯t(yī)院診斷“哮喘”達2年之久的患者，大劑量吸入激素效果不佳，仍有頻繁的“哮喘急性發(fā)作”，發(fā)作間歇喘憋也很嚴重，而且逐漸加重，經(jīng)過胸部CT和支氣管鏡檢查結(jié)果證實為支氣管腫瘤，在全身麻醉下行硬支氣管鏡氬氣刀切除，病理顯示為少見的良性神經(jīng)鞘瘤，目前已隨訪3年余，未見復發(fā)，預后良好。結(jié)節(jié)病肺實質(zhì)累及的患者中l(wèi)／3有氣道阻塞。FEV1／FVG降低的氣道阻塞是其生理學上常見的異常。一些患者的乙酰甲膽堿激發(fā)試驗陽性，氣道反應(yīng)性高，這些患者吸入激素和支氣管擴張劑的治療有一定效果，應(yīng)注意鑒別。急性心衰患者出現(xiàn)類似于哮喘的癥狀，其氣道阻塞可能與肺血管壓力增加有關(guān)，而此時可能沒有顯著的肺水腫征象，利尿治療心衰情況得到糾正，氣道阻塞情況也得到相應(yīng)的改善。另外其氣道反應(yīng)性也是增加的，使之類似于哮喘。而哮喘的治療由于增加的心率、減少充血時間可使心臟舒張功能情況惡化。心臟彩超、腦鈉素的增高有助于心衰的診斷。聲帶功能障礙為吸氣時聲帶異常關(guān)閉，導致功能性的上氣道阻塞。吸氣氣流受限導致喘息、氣短和勞力性呼吸困難。這些患者常被誤診為哮喘，癥狀難以控制，常因發(fā)作而急診就醫(yī)，甚至氣管插管。這些患者常接受大量的哮喘藥物治療，包括口服激素。肺功能顯示吸氣氣流減少與患者用力和聲帶功能障礙有關(guān)，而無呼氣氣流異常。流量一容量環(huán)則顯示患者吸氣氣流減少，吸氣支平坦提示本病。喉鏡檢查可以確定在運動后或激發(fā)試驗后出現(xiàn)矛盾性聲帶運動。但不幸的是有1／3的患者合并有哮喘而使病情變得更加復雜。治療很困難，有些患者對反復安慰、談話和按需使用B激動劑有效。所以難治性哮喘的鑒別診斷非常重要，至少需要做以下檢查：血常規(guī)包括嗜酸性粒細胞、PPD試驗、肺功能及可逆試驗(注意流量-容量環(huán))、PEF變異率，乙酰甲膽堿激發(fā)試驗、胸片或胸部CT、纖維支氣管鏡、超聲心動圖、腦鈉素、痰找抗酸桿菌、痰的嗜酸性粒細胞計數(shù)、ESR、甲狀腺功能檢查等。

2.應(yīng)考慮是否合并了其他疾病

如變應(yīng)性支氣管肺曲霉病、嗜酸性粒細胞肺炎、Churg—straus綜合征、阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征等疾病與哮喘同時存在，單純治療哮喘癥狀不能控制。肥胖與哮喘也有關(guān)，尤其是女性。那么這時哮喘的治療是一方面，最重要的是檢查和治療合并疾病才能使癥狀得以控制?！孕枰鲅侷gE及煙曲霉菌特異性IgE、睡眠檢查、自身免疫抗體、ANCA、胸部CT等，必要時做肺活檢。

3.難治性哮喘的診斷確立

經(jīng)過相關(guān)檢查除外了其他引起喘息的疾病，確立了哮喘的診斷，而規(guī)范吸入激素等仍然效果不佳，則應(yīng)考慮難治性哮喘。難治性哮喘目前仍采用美國胸科協(xié)會(ATS)2000年難治性哮喘的定義，要根據(jù)使用的藥物、癥狀、急性發(fā)作的頻率以及氣流受限的程度，有2個主要標準和7個次要標準，難治性哮喘必須滿足至少l~2個主要標準和2個次要標準，見表l。難治性哮喘包括了致死性或接近致死性哮喘、重癥哮喘、激素依賴和(或)激素抵抗性哮喘、難以控制性哮喘、控制不佳的哮喘、脆性哮喘、不可逆性哮喘。而其中誤診率達到10％，需要做以上檢查除外其他疾病和合并疾病。難治性哮喘包括了出現(xiàn)嚴重、危及生命的急性發(fā)作，或者需要頻繁住院，或者需要長期口服激素及最大劑量的吸入藥物后仍不能控制病情的哮喘。這些情況約占5％。

難治性哮喘的診斷標準：主要標準：持續(xù)或近似持續(xù)(1年中>50％的時間)口服激素治療；需要高劑量吸入激素治療。次要標準：控制藥物除吸入激素外，尚需加用長效B受體激動劑、茶堿緩釋片、白三烯受體拮抗劑；需要每天或接近每日使用短效B受體激動劑來緩解癥狀；存在持續(xù)的氣道阻塞(FEV1<80％預計值或PEF變異率>20％)；每年因哮喘看急診1次或以上；因哮喘急性發(fā)作加用口服激素3次或以上；在口服或吸入激素減少<25％時引起哮喘急性發(fā)作；在過去有致死性的哮喘發(fā)作。

4.引起哮喘反復加重的因素未去除——觸發(fā)因素

觸發(fā)因素包括吸煙、可卡因的使用，接觸塵螨、貓、蟑螂等過敏原，阿司匹林及其他消炎鎮(zhèn)痛藥物、B受體阻滯劑的應(yīng)用，少數(shù)患者還包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物等。而職業(yè)性哮喘、女性月經(jīng)前惡化的哮喘、精神因素等為不易被發(fā)現(xiàn)的觸發(fā)因素。未控制的過敏性鼻炎、鼻竇炎也是哮喘惡化的一個原因，胃食管反流病則是另一個少見的原因。吸煙既是哮喘急性發(fā)作的觸發(fā)因素，也是哮喘藥物治療效果不佳的一個原因。因哮喘急性發(fā)作而去急診的患者中吸煙者占35％，所以哮喘患者必須戒煙。對一些患者來講環(huán)境因素有時很重要，曾經(jīng)收治1名發(fā)病幾十年的嚴重哮喘患者，經(jīng)常急性哮喘發(fā)作，并且因此而氣管插管搶救治療，但就是這位患者在搬離了常年居住的潮濕的平房，住進樓房后哮喘癥狀逐漸減輕，哮喘藥物逐漸減少，目前僅用少量的哮喘維持藥物，肺功能接近正常。所以環(huán)境因素在哮喘病情加重方面起了重要的作用。觸發(fā)因素中應(yīng)考慮到職業(yè)哮喘的可能，尤其是成年后發(fā)病的哮喘病人。成年之前發(fā)病者由于工作時吸入刺激物也可使哮喘惡化。據(jù)報道有300多種物質(zhì)可引起職業(yè)哮喘。診斷應(yīng)由客觀的哮喘試驗來確定，并確立哮喘與工作環(huán)境的相關(guān)性，包括相關(guān)的病史和氣道阻塞，如果肺容積正常則由激發(fā)試驗來證實。離開工作場所和吸入激素可改善預后。所以應(yīng)仔細、詳細的了解職業(yè)病史。最近的研究顯示女性的激素在哮喘的發(fā)生和嚴重程度中起了作用，性激素替代治療的研究中顯示女性絕經(jīng)后從未使用性激素替代治療者其哮喘的危險性減低，在過去和現(xiàn)在使用性激素治療者其哮喘的危險性顯著增加，且使用的時間越長，劑量越大，則危險性越大。哮喘的嚴重程度還與女性的體重指數(shù)有關(guān)，而且月經(jīng)初潮早發(fā)者其體重指數(shù)與哮喘嚴重程度相關(guān)性更強。在一項研究中，因哮喘急性發(fā)作而急診就醫(yī)者50％發(fā)生在月經(jīng)前。月經(jīng)前哮喘定義為月經(jīng)周期開始前2～5天癥狀加重，PEF下降，原因不清，但與激素介導的氣道功能和炎癥變化有關(guān)。一些患者哮喘嚴重程度較輕，加大吸入激素用量有效。而另一些患者較嚴重，吸入激素抵抗，據(jù)報道胃腸外使用大量孕酮有效。精神緊張和情緒因素可加重哮喘。最近的研究顯示，哮喘和焦慮密切相關(guān)，尤其是不穩(wěn)定性哮喘。一項研究顯示有輕度哮喘的大學生期末考試時其氣道的嗜酸性粒細胞炎癥增加，對過敏原激發(fā)試驗反應(yīng)增強。部分患者精神干預治療有效。呼吸類型異常者做呼吸鍛煉有效。哮喘患者80％合并鼻炎，過敏性鼻炎是哮喘發(fā)生和惡化的一個危險因素，鼻炎的治療可改善哮喘的控制水平?？诜菇M胺藥物是過敏性鼻炎的一線治療用藥，可改善哮喘癥狀，但不能改善肺功能。鼻用激素比抗組胺藥更有效，治療上呼吸道疾病時可改善哮喘控制情況，研究顯示還可改善肺功能?？诜に卦谥委熒?、下呼吸道疾病時均有效?？诜菇M胺藥物加白三烯調(diào)節(jié)劑可改善哮喘患者的PEF和過敏性鼻炎。胃食管反流病(GERD)與哮喘有關(guān)，與控制良好的哮喘病人相比，哮喘控制不佳者多有胃食管反流病的癥狀，并與呼吸道癥狀相關(guān)。所以一些作者認為哮喘合并GERD時有必要予以長時間大劑量的質(zhì)子泵抑制劑治療。另外，應(yīng)注意是否同時服用了p受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物、阿司匹林性過敏患者錯誤地使用了包括阿司匹林在內(nèi)的消炎止痛藥物。因此，觸發(fā)因素的評估包括：藥物、吸煙、職業(yè)、環(huán)境和月經(jīng)史，要求患者記哮喘日記，記錄哮喘癥狀、B激動劑的使用和PEF的監(jiān)測與工作、月經(jīng)周期的關(guān)系，許多患者需要測過敏試驗、鼻竇cT、耳鼻喉評估，以幫助確定和治療過敏性鼻炎和哮喘。一旦確定下來，就應(yīng)去除和治療觸發(fā)因素。

5.難治性哮喘的治療

5％～10％的哮喘患者盡管接受了最佳治療，仍不能控制哮喘，成為難治性哮喘(GINA第4級)，GINA推薦高劑量吸入激素+長效B激動劑+其他控制藥物，如白三烯受體拮抗劑、茶堿緩釋片、口服激素和抗IgE抗體，這些患者常需要持續(xù)口服最低劑量的激素。炎癥標志物如血漿和痰的嗜酸粒細胞以及ECP、NO呼出氣有助于檢測藥物的反應(yīng)。白三烯受體拮抗劑可減輕氣道嗜酸性粒細胞炎癥，并改善哮喘的控制水平，尤其對于阿司匹林過敏的重度哮喘患者有效。過敏性哮喘患者，血IgE水平升高，抗lgE單克隆抗體可減輕氣道炎癥，改善氣道控制水平，減少激素用量，效果良好。為減少口服激素用量，可使用替代治療，包括氨甲蝶呤、金制劑、環(huán)孢A、靜脈丙種球蛋白、秋水仙堿，但療效有限，且不良反應(yīng)較大。

難治性哮喘的病理過程不清，給治療帶來困難。目前有嚴格的系統(tǒng)的方法來評估和治療難治性哮喘。重要的是確定是否為哮喘；明確是否合并了其他疾??；評估和治療加重哮喘的觸發(fā)因素；使標準的哮喘藥物治療最佳化。