項(xiàng)目名稱：L-(+)-硒代蛋氨酸(L-(+)-Selenomethionine)

所屬領(lǐng)域：醫(yī)藥、保健中間體  食品、飲料、飼料添加劑

一、硒改變世界
世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的人和動(dòng)物必須的微量元素有14種，硒是其中之一。據(jù)最新科學(xué)研究成果表明，世界上40多種疾病都與缺硒有關(guān)，已經(jīng)研究證實(shí)硒具有清除自由基、預(yù)防癌癥、養(yǎng)顏抗衰、保護(hù)肝臟、抵抗有害重金屬、抗輻射、免疫調(diào)節(jié)等方面的重要作用。硒對(duì)癌癥、糖尿病、哮喘、高脂質(zhì)血病、動(dòng)脈硬化、皮膚不良、白內(nèi)障、腎臟病、心臟病、肝病、風(fēng)濕病，過(guò)敏性體質(zhì)、關(guān)節(jié)炎、胃潰瘍、肥胖、高血壓等都具有很高的防治效果。
    1973年，世界衛(wèi)生組織向全球宣布，硒是人和動(dòng)物生命活動(dòng)中必須的微量元素，每天定量補(bǔ)硒，對(duì)人類健康必不可少。1974年，美國(guó)官方機(jī)構(gòu)食品與衛(wèi)生管理局規(guī)定，為保證人能獲得足夠的硒，可食用動(dòng)物的飼料中，必須添加一定量的硒。1989年，美國(guó)官方又兩次擴(kuò)大和提高了硒的添加范圍和劑量，并將人的每日攝取量定為200微克。美國(guó)著名科學(xué)家，康乃爾大學(xué)終身教授柯姆斯博士通過(guò)對(duì)3000美國(guó)人，歷時(shí)13年的補(bǔ)硒臨床實(shí)驗(yàn)，最后得出這樣一個(gè)結(jié)論：定量補(bǔ)硒能降低癌癥發(fā)病率50%以上，同時(shí)美國(guó)的達(dá)托馬斯醫(yī)科大學(xué)的研究員發(fā)現(xiàn)，硒有延長(zhǎng)人類壽命的作用。用老鼠做實(shí)驗(yàn)表明，定量補(bǔ)硒，老鼠的壽命超過(guò)了鼠類的最高壽命。中國(guó)科學(xué)家調(diào)查發(fā)現(xiàn)百歲老人的硒水平是一般人的3—6倍。  

專家建議人體每日最佳攝硒量為100-200ug，涵蓋了10種功效：

1.硒能提高人體抵抗力；

2.硒可清除血管中的有害物質(zhì)脂質(zhì)過(guò)氧化物，避免心臟病的發(fā)生；
3.硒的抗氧化性及抑制細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸和蛋白質(zhì)的合成的功能在抗癌方面發(fā)揮了重大作用；
4.硒還可調(diào)節(jié)人體內(nèi)糖份，緩解糖尿??；
5.補(bǔ)硒同時(shí)還可阻抗病毒性肝炎的傳播；
6.硒對(duì)胃腸道、呼吸道疾病也有很好的效果；
7.硒能催化并消除對(duì)眼睛有害的自由基物質(zhì)，為白內(nèi)障患者帶來(lái)福音；
8.硒的抗氧化性同時(shí)也為化療患者減輕了很大痛苦；
9.硒還能防止艾滋?。?span lang="EN-US">
10.硒對(duì)男性前列腺增生及女性不孕均有良好效果。
   最近美國(guó)、英國(guó)、丹麥、瑞典、芬蘭五國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)被稱為“硒改變世界”的臨床試驗(yàn)，參加人員達(dá)52500人。中國(guó)農(nóng)科院的科學(xué)家們組織全國(guó)力量進(jìn)行了調(diào)查測(cè)定，確定有代表性的采樣點(diǎn)，有代表性的作物品種，在全國(guó)（除臺(tái)灣?。?span lang="EN-US">30個(gè)省、市、自治區(qū)的1094個(gè)縣市（約占全國(guó)的半數(shù)）布設(shè)了1782個(gè)采樣點(diǎn)，采集和測(cè)定了11473個(gè)作物樣品的硒含量，以及805個(gè)土壤樣品的硒含量，繪制成中國(guó)作物含量硒量分布圖。根據(jù)各地區(qū)的實(shí)際硒含量可見(jiàn)，我國(guó)主要作物中含硒量低于0.05微克/克的縣有785個(gè)，即約有4/5的地區(qū)屬國(guó)際上公認(rèn)的缺硒地區(qū)。

貧硒地區(qū)的居民尤其要防止缺硒，關(guān)系到億萬(wàn)人民健康的大事，著名營(yíng)養(yǎng)專家于若木在談到中國(guó)硒缺乏問(wèn)題時(shí)強(qiáng)調(diào)：。
目前美國(guó)國(guó)家健康研究所和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所[the National Institute of Health’s (NIH)， National Cancer Institute (NCI)]正在進(jìn)行預(yù)防和治療前列腺癌和老年前期癡呆（Alzheimer disease）的研究。

二、硒與人體健康

1. 硒的抗氧化、防衰老作用

千百年來(lái)，人類一直苦尋人為什么會(huì)衰老、為什么會(huì)生病的根源。有的疾病是傳染病像“SARS”、禽流感，那都是細(xì)菌病毒引起來(lái)的。有的就是你體內(nèi)免疫力減少了，或者你的細(xì)胞變異了。那么這個(gè)變異的原因是什么呢？這里頭有很多理論：有基因理論，衰老的理論，還有代謝的理論，另外一個(gè)就是自由基的理論。到目前為止，自由基的理論的到了廣泛的承認(rèn)和運(yùn)用。

自由基的理論認(rèn)為自由基是萬(wàn)病之源。自由基每個(gè)人體都會(huì)存在，自由基的存在對(duì)身體是很不好的。如果你的免疫能力降低了，自由基在體內(nèi)存在過(guò)多，就會(huì)攻擊你的細(xì)胞，跟你的細(xì)胞爭(zhēng)奪氧，使蛋白質(zhì)、脂內(nèi)DNA被氧化，。這樣的話，就會(huì)引起腫瘤、肝病、心腦血管疾病、胃潰瘍、糖尿病等各種各樣的疾病。所以說(shuō)，它就是萬(wàn)病之源。

硒是人體谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的組成部分。這種酶能夠抗氧化，阻斷自由基的反應(yīng)，是一個(gè)很強(qiáng)的抗氧化劑。硒的抗氧化能力比維生素要高出500倍。所以吃了補(bǔ)硒產(chǎn)品以后，由于含硒酶可以清楚自由基，清除了自由基就是提高了免疫力，等于對(duì)人體進(jìn)行了全面的保護(hù)。

2. 硒的抗癌作用

     美國(guó)對(duì)46個(gè)州的土壤、植物和食物硒含量和癌癥發(fā)病率進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：低硒地區(qū)發(fā)癌癥率比較高。而高硒地區(qū)癌癥發(fā)病率比較低。

   同樣，抽查江蘇啟東縣肝癌高發(fā)區(qū)人們的血清發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)病率及死亡率與血硒水平成負(fù)相關(guān)：就是血需含量越低，癌癥死亡率越高。而我國(guó)高硒地區(qū)肝癌發(fā)病率低、死亡率也是比較低的。

   硒抗癌有四個(gè)方面的作用。即（1）硒可以防止細(xì)胞變異，（2）硒可以抑制變異細(xì)胞，（3）硒能抑制癌細(xì)胞DNA的合成，（4）硒能提高人體免疫力，增強(qiáng)T細(xì)胞和B細(xì)胞的免疫能力。

2003年9月美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了一項(xiàng)重大的決議，認(rèn)可硒是抑癌劑。這是美國(guó)政府對(duì)硒能和抑癌的正式醫(yī)學(xué)聲明。

3. 硒對(duì)肝臟的保護(hù)作用

在人體中，肝臟是含硒量最多的器官之一，而檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝硬化患者，血清硒濃度量顯著比正常人低。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均表明，乙肝遷延不愈與缺硒有很大的關(guān)系；肝癌的發(fā)生率與硒水平呈負(fù)相關(guān)，肝癌高發(fā)區(qū)的居民血液中的硒含量均低于肝癌低發(fā)區(qū)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所著名專家于樹(shù)玉教授帶領(lǐng)科研隊(duì)伍以江蘇啟東縣民主鄉(xiāng)2萬(wàn)多人中實(shí)行補(bǔ)硒，連續(xù)觀察3年，發(fā)現(xiàn)民主鄉(xiāng)的肝炎發(fā)生率顯著低于周圍6個(gè)對(duì)照鄉(xiāng)，肝炎發(fā)生率下降56%。

4. 硒與心血管疾病

體內(nèi)硒水平不足可引發(fā)心肌損傷、動(dòng)脈粥樣硬化和紅細(xì)胞膜變性等一系列病患；體內(nèi)硒水平充分則可修復(fù)已出現(xiàn)的損傷，保護(hù)心血管系統(tǒng)，起到維護(hù)心血管系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)和正常功能的作用。

在美國(guó)的缺硒地區(qū)，死于高血壓、中風(fēng)及其他與心血管病有關(guān)的人，比富硒地區(qū)高3倍。一些富硒地區(qū)的心臟病發(fā)病率比全美國(guó)的平均水平低67%，而在缺硒地區(qū)，心臟病發(fā)病率比全美國(guó)的平均發(fā)病率要高。調(diào)查美國(guó)19個(gè)州的冠狀動(dòng)脈、高血壓、心臟病死亡率與血硒濃度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這些病死亡率高的州，其血硒濃度則低。在哥倫比亞的缺硒地區(qū)，心臟病的死亡率比平均水平高22%。

芬蘭和新西蘭曾是心肌梗塞死亡率最高的兩個(gè)國(guó)家，但恰恰也是土壤中硒含量最低的地方。

在芬蘭，飲水中含硒量為0.1毫微克／克的地區(qū)，每1730人中有一個(gè)人得心臟病,而在飲水中硒含量低于0.05毫微克/克的地區(qū)，每224人中就有一個(gè)人得心臟病。

在我國(guó)王月華等測(cè)定了46例冠心病患者的血清硒水平為42.3微克/升，92例正常對(duì)照的為126微克/升,差異顯著，表明冠心病人的血清硒平均值明顯低于正常人。

王郁文等研究硒與心血管疾病的關(guān)系是，24例冠心病患者的血清硒含量為101微克/升，8例心肌梗塞患者的血清硒含量為95微克/升，105例正常對(duì)照者的血清硒含量為114微克/升，表明心血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn)因素與硒有密切關(guān)系。

山東省泰安療養(yǎng)院的心臟病科大夫陳國(guó)威等一行4人，因看到許多缺硒引起畜禽眾多病變的報(bào)道，而親臨缺硒嚴(yán)重、居民血硒偏低的青藏高原，調(diào)查缺硒以居民健康的影響。他們?cè)谇嗪ｉT源縣上西灘村的255人中查出28人患心血管病（10.98%），幾乎每10人就有一名心臟病患者，28名患者中有17人為心肌病患者；在貴德縣斜馬浪村的365人中，查出17人患心血管?。?span lang="EN-US">4.77%），其中9人為心肌病患者。

5. 硒對(duì)糖尿疾病的防治作用

糖尿病是21世紀(jì)的主要疾病。近年來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血硒含量明顯低于健康的人，而且谷光肝肽過(guò)氧化物酶的活性處于比較低的狀態(tài)。一般而言，人體的胰島素β細(xì)胞抗氧化性能低，就會(huì)導(dǎo)致胰島素β細(xì)胞功能障礙，胰島素分泌減少而造成糖代謝失調(diào)，最終引發(fā)糖尿病。

補(bǔ)硒可以提高谷光肝肽過(guò)氧化物酶的活性，增強(qiáng)肌體清除自由基的能力，保護(hù)胰島素β細(xì)胞結(jié)構(gòu)不受損傷，從而保證胰臟正常功能，能夠正常分泌胰島素，改善糖尿病患者的癥狀。

6. 硒對(duì)胃的保護(hù)作用

世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全球胃病發(fā)病率高達(dá)80%，并以每年17%速度遞增。其中，5%的胃病患者有發(fā)生癌變的可能。

缺硒是導(dǎo)致胃潰瘍病等胃部疾病的一個(gè)重要因素。人體內(nèi)硒水平的降低，會(huì)造成免疫功能卻失及抗氧化能力的下降，引起胃粘膜屏障不穩(wěn)定，黃嘌呤氧化酶在應(yīng)急情況下會(huì)持續(xù)升高，造成胃粘膜卻血性損傷，氧自由基增多，導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍等消化系統(tǒng)病變。

醫(yī)學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：人體內(nèi)的硒含量越低，胃部患病的可能性越大；淺表性胃炎患者體內(nèi)含硒量你健康人要低；血液中含硒量低的萎縮性胃炎患者“癌變”的可能性大大增加；多數(shù)胃癌病人處于缺硒狀態(tài)。

硒是一種天然抗氧化劑，補(bǔ)硒能迅速提高人體含硒酶活性，能有效抑制活性氧生成，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化功能，清除人體代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的自由基，阻止胃粘膜壞死，促進(jìn)粘膜的修復(fù)和潰瘍的愈合，預(yù)防癌變。

7. 硒對(duì)視覺(jué)器官的保護(hù)作用

在地球上，鷹的視力敏銳，它為什么視力那么好呢。其中一個(gè)原因，它的眼睛里硒的含量達(dá)到700多微克，而人的眼睛只有7微克，兩者相差100倍。硒對(duì)視覺(jué)器官的作用非常重要。視網(wǎng)膜細(xì)胞、虹膜細(xì)胞的均含有極為豐富的硒?，F(xiàn)在孩子視力不好的特別多，凡是視力不好的孩子，我們采用補(bǔ)硒的方法來(lái)治療，一年以后近視、遠(yuǎn)視、斜視好轉(zhuǎn)率達(dá)到了85%，另外糖尿病不可怕，可怕的是并發(fā)癥——心腦血管病、眼睛模糊等。糖尿病人通過(guò)補(bǔ)硒，可以得到視力改善。在大鼠的身上，醫(yī)學(xué)家還觀測(cè)到缺硒與白內(nèi)障有著密切的關(guān)系，白內(nèi)障也是導(dǎo)致失明一個(gè)很重要的原因。

8. 提升生育能力

硒是長(zhǎng)久以來(lái)被畜牧產(chǎn)業(yè)認(rèn)為是能夠成功使家畜繁殖的必要元素。自然流產(chǎn)也與硒缺乏有關(guān)系，補(bǔ)充硒可以預(yù)防早期流產(chǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，懷孕前三個(gè)月流產(chǎn)或是習(xí)慣性的婦女，其血中硒含量都過(guò)低。
    硒對(duì)于男性的生殖力也很重要。硒對(duì)男性睪丸酮生物合成，以及健康精蟲的形成與發(fā)展是必要的。如果體內(nèi)缺乏硒，會(huì)造成精蟲出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性的異常，連帶導(dǎo)致精蟲活動(dòng)力降低，以及尾部容易斷裂，影響受孕的幾率。精子生育力會(huì)降低，使胚胎發(fā)育不良甚至產(chǎn)生畸形。胚胎及胎兒缺少硒，抗自由基的能力減弱，自身保護(hù)機(jī)制也會(huì)降低，造成胚胎發(fā)育受損。

9. 增強(qiáng)男性精子動(dòng)能

根據(jù)美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，精子細(xì)胞里的硒含量特別高。持續(xù)性的研究則顯示，男性所服下的硒，有25%到40%集中在生殖器，也有許多國(guó)際知名大學(xué)研究都證實(shí)，硒確實(shí)擁有增強(qiáng)精力和性機(jī)能的功效。

此外，硒對(duì)治療哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、大骨節(jié)病、更年期綜合癥、不育癥都有很好的效果。同時(shí)，硒作為帶負(fù)電荷的非金屬離子，在人體內(nèi)可以與帶正電荷的有害重金屬，如鉛、鎘、汞、砷等離子結(jié)合，形成“重金屬－硒－蛋白質(zhì)”的復(fù)合物，把誘發(fā)癌變的有害重金屬直接排出體內(nèi)，消除重金屬的毒性，起到解毒、排毒與抗癌的作用。

三、無(wú)機(jī)硒與有機(jī)硒

硒在自然界中一般以“有機(jī)”與“無(wú)機(jī)”兩種型態(tài)存在。有機(jī)硒較無(wú)機(jī)硒更容易被生物利用，也是最佳的硒補(bǔ)充形式。表一給出了有機(jī)硒與無(wú)機(jī)硒的特點(diǎn)。

表一 有機(jī)硒與無(wú)機(jī)硒的比較

動(dòng)物組織內(nèi)的硒型態(tài)主要為硒代蛋氨酸（也稱硒甲硫胺酸）與硒半胱胺酸。硒遍布于人體各組織器官和體液中，腎中硒濃度最高，肝臟次之，血液中相對(duì)低些。肌肉中的硒占人體總硒量的一半。肌肉、腎臟、肝臟和血液是硒的組織貯存庫(kù)。人體硒量的不同與地區(qū)膳食硒攝入量的差異有關(guān)。血硒和發(fā)硒常可反映體內(nèi)硒的營(yíng)養(yǎng)狀況。

硒代蛋氨酸于1984年首次合成，2006年其固體結(jié)構(gòu)完全確定。

四、硒代蛋氨酸的獲取

硒代蛋氨酸雖然是自然界中存在的一種氨基酸，但是含量很低，不適合從天然產(chǎn)物中提取，因此，尋求高效的硒代蛋氨酸制備方法一直是合成化學(xué)家和生物學(xué)家的研究熱點(diǎn)之一。目前，獲取硒代蛋氨酸的方法主要有兩種，即生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法，前者主要是以無(wú)機(jī)硒亞硒酸鈉為原料，通過(guò)生物發(fā)酵，將無(wú)機(jī)硒轉(zhuǎn)化為硒代蛋氨酸，該方法存在的主要問(wèn)題是在發(fā)酵過(guò)程中無(wú)機(jī)硒轉(zhuǎn)化率低，大量無(wú)機(jī)硒以廢水形式排出，造成嚴(yán)重環(huán)境污染，同時(shí)產(chǎn)品的形態(tài)、純度不穩(wěn)定，質(zhì)量很難得到保證；采用化學(xué)方法合成的硒代蛋氨酸性質(zhì)穩(wěn)定，純度高，是補(bǔ)充有機(jī)硒的最有效方法。

五、目前合成硒代蛋氨酸的國(guó)內(nèi)外狀況

由于硒代蛋氨酸的合成工藝復(fù)雜和產(chǎn)率低等原因，目前在世界上尚無(wú)工業(yè)化生產(chǎn)，僅有美國(guó)的Sigma - Aldrich公司只提供試劑級(jí)的產(chǎn)品。

國(guó)際上最新的關(guān)于硒代蛋氨酸合成工藝是由T. Koch 和 O. Buchardt開(kāi)發(fā)，即從蛋氨酸出發(fā)經(jīng)過(guò)7步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，總收率不到30％，工藝中使用甲基鋰和三丁氧基硼等幾種高昂的化學(xué)試劑，而且工藝中有一步在強(qiáng)酸性條件下使用氫溴酸鹵代，還有一步需要無(wú)水無(wú)氧條件，對(duì)設(shè)備和操作的要求非常高，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

國(guó)內(nèi)宋連卿等也對(duì)硒代蛋氨酸的合成工藝進(jìn)行了研究，即從γ-丁內(nèi)酯出發(fā)，經(jīng)過(guò)溴化、氨基化、加成等5個(gè)步驟，總收率約33％，該工藝使用較為便宜的γ-丁內(nèi)酯為起始原料，得到的是D、L－硒代蛋氨酸混合物，分離困難，而且該合成路線需要在接近溴的沸點(diǎn)的溫度下加入劇毒的液體溴，操作難度大，設(shè)備要求高；

冉學(xué)光等報(bào)道了從二甲基二硒醚和4-溴-a-氨基酸為原料，合成路線雖然較為簡(jiǎn)單，但沒(méi)有說(shuō)明4-溴-a-氨基酸的來(lái)源，因?yàn)?span lang="EN-US">4-溴-a-氨基酸沒(méi)有商品化，合成4-溴-a-氨基酸的工藝同T. Koch工藝。

六、我們的技術(shù)

我們課題組對(duì)硒代蛋氨酸合成工藝進(jìn)行了有效簡(jiǎn)化，從基本化工原料蛋氨酸出發(fā)，經(jīng)烷基化、脫硫水解，關(guān)環(huán)，和加成開(kāi)環(huán)三步合成硒代蛋氨酸。使用原料均有工業(yè)化生產(chǎn)，合成工藝簡(jiǎn)便易行，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、純度達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（≥98%）。該合成工藝已獲得國(guó)家發(fā)明專利，具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)。