二、GnRH-a用于子宮肌瘤

GnRH -a治療的依據(jù)：子宮肌瘤是育齡婦女最常見的良性腫瘤，青春期前少見，絕經(jīng)后肌瘤縮小或減退，提示肌瘤的生長依賴于女性性激素的作用。

GnRH-a在子宮肌瘤治療中的優(yōu)點(diǎn)：

A 其可明顯縮小子宮體積和子宮肌瘤的體積

1）術(shù)前應(yīng)用3~6個(gè)月，可使子宮和子宮肌瘤的體積縮小52%~77%。

2）子宮和肌瘤的縮小，降低了手術(shù)的難度，如可以選擇經(jīng)陰道手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、宮腔鏡手術(shù)。

B 其可減少子宮的血流，使術(shù)中出血量明顯下降，可減少50%。

C 改善貧血，減少了輸血的幾率：貧血的患者，術(shù)前應(yīng)用GnRHa后，閉經(jīng)，飲食調(diào)理提高血紅蛋白，避免輸血。

GnRH-a用于子宮肌瘤治療中的局限性：

l      雖然GnRHa可以縮小肌瘤，但停藥后4個(gè)月，肌瘤會(huì)恢復(fù)到以前的大小。因此，不能代替手術(shù)。

l      對于接近絕經(jīng)年齡的患者，可能有一定價(jià)值。Imai等研究了21例年齡大于45歲、月經(jīng)規(guī)律的子宮肌瘤患者，用GnRHa6個(gè)月，停止治療25周后，21例中僅2例月經(jīng)恢復(fù)，其余19例未再來月經(jīng)。說明GnRHa對圍絕經(jīng)患者有導(dǎo)致絕經(jīng)的趨勢——用藥后可提前進(jìn)入圍絕經(jīng)期，如雌激素及孕激素水平下降，導(dǎo)致患者圍絕經(jīng)期癥狀，需要激素反加治療。

三、治療“功血”

l      功血是常見的婦科疾病之一

l      首選是藥物治療（孕激素、雌激素、雄激素、止血藥、宮縮劑等），如無效或反復(fù)發(fā)作，可采取手術(shù)（子宮內(nèi)膜電切、子宮切除）

l      GnRHa可用于子宮內(nèi)膜電切術(shù)前的預(yù)處理——a）宮腔鏡選擇的最佳時(shí)機(jī)為子宮內(nèi)膜最薄時(shí)，才能有效的保證切除子宮內(nèi)膜基底層及破壞宮腔病變組織；b）GnRHa通過抑制子宮內(nèi)膜生長，減少內(nèi)膜層血管數(shù)目而使內(nèi)膜厚度薄化，便于手術(shù)操作；c）該類藥物對于內(nèi)膜的抑制至少在用藥后的6～8周才能顯效，而且藥物作用必須與月經(jīng)周期同步，因此，手術(shù)只能在藥物治療后的特定時(shí)期內(nèi)實(shí)施 ，給臨床施術(shù)帶來了很大不便；d）目前，段華教授等建議采用負(fù)壓吸宮薄化子宮內(nèi)膜厚度，具有不受月經(jīng)周期限制，不影響手術(shù)時(shí)機(jī)選擇．避免了藥物對機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾和影響，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對不愿接受藥物治療或急性大出血期的患者仍可施術(shù)。為官腔鏡術(shù)前子宮內(nèi)膜預(yù)處理開辟了一條新的途徑

l      對癥狀嚴(yán)重而不能立即手術(shù)的患者，也是有效的姑息治療措施（改善貧血）。

四、GnRHa在生殖中的應(yīng)用

近10年來許多生殖中心采用促性腺激素釋放激動(dòng)劑( GnRH-a)使垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)后，再加上FSH及hMG，可減少周期取消率，增加卵細(xì)胞采集率、受精率，提高妊娠率，是一種值得重視的誘導(dǎo)排卵方案。

GnRHa治療性早熟

l      性早熟的危害已受到越來越多的重視，兒童性早熟不僅使性征過早發(fā)育，導(dǎo)致心理與實(shí)際生理年齡不匹配，且性早熟患兒發(fā)育時(shí)身高往往低于正常發(fā)育兒童身高水平，骨齡超前，生長空間縮小，最終影響成年最終身高。

l      性早熟是指由各種原因?qū)е聝和园l(fā)育特征出現(xiàn)年齡比正常兒童平均年齡提前2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，即兒童性發(fā)育啟動(dòng)年齡顯著提前的內(nèi)分泌疾病，目前普遍認(rèn)為男孩9歲前，女童8歲前出現(xiàn)第二性征可判斷為性早熟。中樞性性早熟又稱真性性早熟，是由于下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素(GnRH),激活了性腺軸,使垂體分泌促性腺激素以致性腺發(fā)育,從而導(dǎo)致的內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)，大部分是因?yàn)橄虑鹉X的神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)所致，多為女童；少數(shù)是由于顱內(nèi)腫瘤等器質(zhì)性病變所致，多為男孩。藥物治療性早熟的主要目的是以改善成年身高為核心,同時(shí)防止早熟和早初潮帶來的心理問題。

l      促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑是80年代中后期開始應(yīng)用于中樞性性早熟，GnRH-a的應(yīng)用曾被認(rèn)為是中樞性性早熟治療的重大革命。它通過使促性腺激素釋放激素(GnRH)受體的降調(diào)節(jié)，最大程度地降低／消除垂體分泌黃體生成素(LH)的細(xì)胞對其敏感性，使LH分泌受抑，而達(dá)到使患兒的青春發(fā)育在治療期間被抑制的目標(biāo)?，F(xiàn)已證實(shí)，治療停止后，發(fā)育進(jìn)程重新啟動(dòng)，并發(fā)育至正常成熟個(gè)體。

l      2008年歐洲、美國和加拿大的兒科內(nèi)分泌專家對國際上在1990～2007年間應(yīng)用GnRH-a治療性早熟的資料進(jìn)行了循證分析評價(jià)，達(dá)成了一個(gè)共識文件。該文件并非實(shí)用指南，目的是為建立一個(gè)研究和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。“國際共識”認(rèn)為CPP女孩應(yīng)用GnRH-a治療期間能有效抑制患者的HPOA，作為改善患兒成年身高的目的對<6歲開始發(fā)育的女孩有肯定療效，總體上具安全性。至今未發(fā)現(xiàn)CPP患兒GnRH-a治療后有較遠(yuǎn)期的HPOA功能受損。但是對遠(yuǎn)期心理影響，骨量減少，體重增加和其他遠(yuǎn)期的問題并未達(dá)成共識，還需要更長期的隨訪。CPP患兒GnRH-a治療后是否增加PCOS發(fā)生率尚需進(jìn)一步更長時(shí)間的追蹤。

五、GnRHa治療卵巢癌

l      卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，病死率位于婦科惡性腫瘤的首位。雖然近年來在治療方面取得很大進(jìn)展，但療效仍不令人滿意。

l      早在1983年Cramer和Welch就提出“促性腺激素理論”，提示促性腺激素能促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。相關(guān)的研究也證實(shí)大約80%以上的卵巢上皮性癌表達(dá)有GnRH受體，使得GnRH -a的抗腫瘤作用成為可能。

l      卵巢癌是一種激素依賴性腫瘤，而促性腺激素釋放激素類似物能特異性地結(jié)合GnRH受體抑制促性腺激素的釋放，從而抑制卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，又稱為卵巢癌的靶向性治療

l      雖然目前GnRH類似物對卵巢癌的內(nèi)分泌治療不能作為治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，但仍可作為有效的輔助治療藥物之一。

l      1988年Parmar等開始用GnRH-a治療復(fù)發(fā)的卵巢癌，41例常規(guī)治療后復(fù)發(fā)的Ⅲ或Ⅳ期卵巢癌患者，每月接受GnRH-a曲普瑞林(Triptorelin)治療1次，在治療期間，5例患者腫瘤未增大；6例患者病情緩解，腫瘤縮小超過50%，平均緩解期達(dá)10個(gè)月。

l      2005年Hasan等報(bào)道了用GnRH-a戈舍瑞林(Goserelin) 3.6mg每月1次皮下注射聯(lián)合他莫西芬20 mg；2次／d口服治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗(yàn)。結(jié)果3.8%的患者得到完全緩解，部分緩解率7.7%，38.5%的患者病情穩(wěn)定。沒有治療相關(guān)性毒副作用發(fā)生。

l      近年來，隨著GnRH類似物對卵巢癌細(xì)胞的增殖、凋亡等作用的進(jìn)一步闡明，GnRH類似物的抗癌治療也已成為研究的熱點(diǎn)。許多學(xué)者將GnRH類似物作為載體結(jié)合化療藥等細(xì)胞毒性藥物，可以提高藥物療效、降低毒副作用，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

六、GnRHa用于化療的卵巢功能保護(hù)

化療在治療惡性腫瘤的同時(shí)也給婦科臨床工作帶來了新的難題。據(jù)報(bào)道，64%的成年女性患者在經(jīng)歷化療后，她們的卵巢功能會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p害，從而可能喪失生育能力和女性內(nèi)分泌功能，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，如何在腫瘤治療的同時(shí)保護(hù)婦女的卵巢功能，是一個(gè)值得研究的重要課題。已有的研究結(jié)果表明，在各類化療藥物對卵巢的毒性作用中，以烷化劑（包括環(huán)磷酰胺、白消安、美法侖、氮芥）最為明顯，其次為順鉑、阿霉素；對卵巢毒性最小的化療藥為氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放線菌素D、博來霉素、長春新堿和巰嘌呤。

在一項(xiàng)長期臨床研究中，共隨訪240例≤15歲的因霍奇金病接受化療的兒童，其中83%的男孩罹患無精癥，而只有13%的女孩發(fā)生卵巢功能早衰。提示化療藥物對青春期前卵巢功能的影響較小，提示臨床上可以為必須接受化療的生育期女性創(chuàng)造暫時(shí)的青春期前環(huán)境，以保護(hù)卵巢功能。

曾有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用口服避孕藥物模擬這一狀態(tài)，而起到卵巢保護(hù)的作用，但患者依從性差，效果也不太顯著，而使用GnRH-a來替代之前所使用的口服避孕藥,應(yīng)用更方便、有效，目前已得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

早在1985年，Ataya等在大鼠模型上觀察到長效GnRH-a 曲普瑞林可以保護(hù)環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的卵泡耗竭。隨后，Meirow、袁光文等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)，0. 25 mg GnRH-a可以最大程度地抑制大鼠卵巢功能，保存大部分初級卵泡，使處于靜止期的卵泡免受化療藥物損害，卵巢組織纖維化程度較化療組減輕，無明顯出血、壞死，從而保護(hù)其卵巢的儲(chǔ)備功能。

有學(xué)者分析了9項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共366例女性因不同疾病接受化療。其中178例患者化療同時(shí)使用GnRH-a，其中93%患者保留了卵巢功能；188例患者化療時(shí)未使用GnRH-a，僅有48%保留了卵巢功能。但GnRH-a減少卵泡丟失的作用只限于年輕、卵巢儲(chǔ)備功能良好的女性；因?yàn)殡S著年齡的上升，女性卵巢儲(chǔ)備功能逐漸下降，應(yīng)用GnRH-a保護(hù)卵巢功能的作用相應(yīng)減弱。

需要強(qiáng)調(diào)的是，在垂體-卵巢受抑制前，GnRH-a可刺激促性腺激素短暫增高，即所謂“點(diǎn)火”作用時(shí)期，約l-2周，可促使原始卵泡發(fā)育為成熟卵泡（即分裂活躍的細(xì)胞），而化療藥物恰恰作用于分裂活躍的細(xì)胞，這樣可能使卵巢對化療藥物更為敏感。為減少這一短暫的“點(diǎn)火”作用，應(yīng)盡可能在化療前1-2周使用GnRH-a，才能夠發(fā)揮GnRH-a可靠的長時(shí)間的抑制促性腺激素的分泌作用。也有學(xué)者通過總結(jié)臨床報(bào)道資料后認(rèn)為目前尚無足夠證據(jù)證明GnRH-a對卵巢功能有保護(hù)作用

七、GnRHa用于子宮內(nèi)膜癌

I型子宮內(nèi)膜癌與雌激素密切相關(guān)，正常子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜癌組織中均有GnRH受體的表達(dá)。

研究證實(shí)， GnRHa可直接或間接作用于內(nèi)膜癌組織。近年有文獻(xiàn)報(bào)道，GnRHa對晚期或復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌輔助治療有13%~27%的緩解率。

但GnRHa對子宮內(nèi)膜癌的治療，多集中于晚期或復(fù)發(fā)的病理，而且多是附加用藥，混雜因素很多，難以進(jìn)行客觀評價(jià)，尚缺乏足夠的證據(jù)。

八、GnRHa用于子宮腺肌病（瘤）

作用機(jī)制與子宮肌瘤相似，一般的子宮腺肌?。ㄗ訉m體積?。?，可以放置“曼月樂”

對子宮體積大（大于10cm）的患者，直接放置“曼月樂”，脫落率較高，本人采用放環(huán)前先應(yīng)用GnRHa，待子宮縮小后再聯(lián)合“曼月樂”，但效果不是很理想。

九、GnRHa治療侵襲性血管粘液瘤

侵襲性血管粘液瘤是一種少見的腫瘤，多見于外陰、陰道，其GnRH受體可能陽性。術(shù)后應(yīng)用GnRHa治療有效。本人治療一例以大量腹水為主要癥狀的腹膜的侵襲性血管粘液瘤，效果很好。

GnRHa治療的不良反應(yīng)和對策

l      低雌激素癥狀（圍絕經(jīng)期）：

l      骨質(zhì)疏松：長期應(yīng)用

l      血脂：中性影響或有利的影響

l      對胰島素、血糖及糖耐量無影響

l      妊娠早期用藥，可影響黃體功能，因此孕期不能應(yīng)用。

l      對策：反加治療（Add-back)——

注意的問題

適應(yīng)癥應(yīng)嚴(yán)格掌握，參照藥品說明書。

不在說明書內(nèi)的，要向患者說明利弊，屬于經(jīng)驗(yàn)治療（患者知情同意）

群學(xué)習(xí)問題總結(jié)：

1、GnHR對于性早熟沒有月經(jīng)來潮女童的治療方法及療效及副作用？

答：可以隨機(jī)應(yīng)用，建議用量不同此類藥物用量不同，每隔4周一次，常規(guī)治療6-15個(gè)月，治療過程中，每月復(fù)查身高、性征,每6個(gè)月復(fù)查骨齡,第3個(gè)月重復(fù)LHRH 激發(fā)試驗(yàn)。療效確切，可以明顯改善性早熟所致癥狀及激素水平的改變，除外體重增加及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，無明顯副作用。

2、子宮內(nèi)膜切除術(shù)預(yù)處理使用GNRH-A的目的是什么及用藥時(shí)機(jī)及臨床使用局限性？

答：a）宮腔鏡選擇的最佳時(shí)機(jī)為子宮內(nèi)膜最薄時(shí)，才能有效的保證切除子宮內(nèi)膜基底層及破壞宮腔病變組織；b）GnRHa通過抑制子宮內(nèi)膜生長，減少內(nèi)膜層血管數(shù)目而使內(nèi)膜厚度薄化，便于手術(shù)操作；c）該類藥物對于內(nèi)膜的抑制至少在用藥后的6～8周才能顯效，而且藥物作用必須與月經(jīng)周期同步，因此，手術(shù)只能在藥物治療后的特定時(shí)期內(nèi)實(shí)施 ，給臨床施術(shù)帶來了很大不便；d）目前，段華教授等建議采用負(fù)壓吸宮薄化子宮內(nèi)膜厚度，具有不受月經(jīng)周期限制，不影響手術(shù)時(shí)機(jī)選擇．避免了藥物對機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾和影響，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對不愿接受藥物治療或急性大出血期的患者仍可施術(shù)。為官腔鏡術(shù)前子宮內(nèi)膜預(yù)處理開辟了一條新的途徑。

3、在治療子宮肌瘤時(shí)使用該藥會(huì)加速絕經(jīng)，而在女性腫瘤治療中能起保護(hù)卵泡的作用。二者是否有矛盾？

答：不矛盾。在子宮肌瘤的治療中，對于非圍絕經(jīng)期女性，主要是用于術(shù)前準(zhǔn)備，縮小子宮肌瘤體積而便于微創(chuàng)手術(shù)的操作，對于圍絕經(jīng)期女性子宮肌瘤，可以提前進(jìn)入絕經(jīng)期，而起到治療作用。在女性腫瘤化療中，所起到保護(hù)卵巢的作用，原理是這樣的，有實(shí)驗(yàn)證明，化療藥物對青春期前卵巢功能的影響較小，提示臨床上可以為必須接受化療的生育期女性創(chuàng)造暫時(shí)的青春期前環(huán)境，以保護(hù)卵巢功能。又有實(shí)驗(yàn)證明，GnRH-a可以最大程度地抑制大鼠卵巢功能，保存大部分初級卵泡，使處于靜止期的卵泡免受化療藥物損害，卵巢組織纖維化程度較化療組減輕，無明顯出血、壞死，從而保護(hù)其卵巢的儲(chǔ)備功能。

4、GnHRa在女性腫瘤化療中可以起保護(hù)卵巢的作用，具體用藥時(shí)機(jī)是何時(shí)？

答：在垂體-卵巢受抑制前，GnRH激動(dòng)劑可刺激促性腺激素短暫增高，即所謂“點(diǎn)火”作用時(shí)期，約1～2周，可促使原始卵泡發(fā)育為成熟卵泡(即分裂活躍的細(xì)胞)，而化療藥物恰恰作用于分裂活躍的細(xì)胞，這樣可能使卵巢對化療藥物更為敏感。為減少這一短暫的“點(diǎn)火”作用，應(yīng)盡可能在化療前1～2周使用GnRH激動(dòng)劑，或首次選用GnRH拮抗劑。到目前為止，已有大量研究證實(shí)了GnRHa對化療患者的卵巢功能具有保護(hù)作用。2002年，Recchia等報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，64例絕經(jīng)前(年齡27～50歲)的 期乳腺癌患者，在外科手術(shù)后3周，于化療前和化療同時(shí)應(yīng)用戈舍瑞林(長效GnRH激動(dòng)劑)，每隔28天注射1次，共用1年?；煼桨钢芯捎铆h(huán)磷酰胺600 mg/m2，平均隨訪55個(gè)月，結(jié)果86％ 患者恢復(fù)正常月經(jīng)，84％患者治愈，94％的患者存活，因而提示，GnRH激動(dòng)劑輔助化療，既不影響療效，同時(shí)又起到保護(hù)卵巢功能的作用。

5、我們有的內(nèi)分泌老師推薦在黃體高峰期應(yīng)用達(dá)菲林，夏雨老師推薦GnRHa在月經(jīng)周期第幾天應(yīng)用？

答：建議在月經(jīng)周期的第1-5天開始肌注。一次1支，每4周注射一次。

6、該藥的應(yīng)用，可以導(dǎo)致卵巢功能的減退，建議必要時(shí)應(yīng)用反加添加治療，具體如何治療呢？

答：單純使用GnRH-a治療后，血雌二醇水平往往降至20pg/ml以下，因此需要外源性增加小劑量的雌激素，將體內(nèi)雌激素升高并維持在“窗口”水平，可在不影響療效的前提下，減少藥物的副作用。這種添加小劑量雌激素的方法稱為“反向添加（add-back）”治療。為了對抗持續(xù)應(yīng)用雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激，有子宮的患者在補(bǔ)充雌激素的同時(shí)，還可補(bǔ)充適量的孕激素。常用的反向添加方案為：倍美力 0.3mg～0.625mg 每日一次+安宮黃體酮2mg～4mg, 或者利維愛1.25mg～2.5mg 每日一次。