卓-艾綜合征(Zollinger-Ellison syndromeZES)系由發(fā)生在胰腺的一種非β胰島細(xì)胞瘤（II型）或胃竇G細(xì)胞增生所引起的上消化道慢性難治性潰瘍（I型）。1955年Zollinger及Ellison首先報(bào)道2例此類病人1956年由Eiseman和Maynard提出將此癥候群稱為卓-艾綜合征。以后隨著對本病認(rèn)識的不斷加深，又出現(xiàn)了許多其他命名如胃泌素瘤、胰源性潰瘍、原發(fā)性胃泌素增多癥胰腺非β細(xì)胞瘤等。
        流行病學(xué)　　本病為少見病目前資料尚不足以統(tǒng)計(jì)本病的發(fā)病率。據(jù)估計(jì)在美國，消化性潰瘍的病人中，有0.1%～1%屬ZES，這一數(shù)字高低相差10倍，真實(shí)的發(fā)病率尚難清楚，在中國則更不清楚因?yàn)樵谥袊?A target=_blank>胃泌素的測定，僅限制在少數(shù)大城市醫(yī)院可以進(jìn)行但從臨床病人來看，中國的發(fā)病率要低于美國，這僅是一種推測。

　　促胃液素瘤的發(fā)病年齡多見于30～50歲，男性較女性為多，性別之比為1.5∶1～2∶1。

　　促胃液素瘤不僅好發(fā)于胰腺，也好發(fā)于十二指腸，1990年以后的美國文獻(xiàn)報(bào)道，十二指腸的這種腫瘤占促胃液素瘤總數(shù)的33%～38%有的報(bào)道為40%～50%，中國國內(nèi)文獻(xiàn)尚未見報(bào)道促胃液素瘤又是多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型(MEN-Ⅰ)的組成部分MEN-Ⅰ型病例發(fā)病年齡偏輕，約20%的促胃液素瘤為MEN-Ⅰ型。胰的促胃液素瘤通常發(fā)現(xiàn)確診時已偏晚，有肝轉(zhuǎn)移灶的可高達(dá)40%～60%，而十二指腸的促胃液素瘤常較小，且常為多發(fā)。

        病因　　

         1.胃竇部G細(xì)胞增生 原因不明可能是促胃液素分泌失去正常的反饋調(diào)節(jié)，胃竇部G細(xì)胞分泌促胃液素增加，反復(fù)發(fā)生以致G細(xì)胞增生對G細(xì)胞的刺激主要是進(jìn)食后食物中的蛋白質(zhì)及其消化產(chǎn)物、迷走神經(jīng)興奮，刺激促胃液素分泌正常情況下，促胃液素刺激壁細(xì)胞分泌胃酸，胃酸達(dá)到胃竇部，當(dāng)pH＜3時，可抑制促胃液素分泌這一反饋機(jī)制的被打破，致促胃液素不斷分泌，一方面G細(xì)胞因不斷分泌而致增生，一方面促胃液素不斷分泌而導(dǎo)致潰瘍病發(fā)生，且為頑固性潰瘍，臨床出現(xiàn)ZES，胃竇部當(dāng)然也可以發(fā)生促胃液素瘤，增生的結(jié)果終于導(dǎo)致發(fā)生促胃液素瘤也是可能的但所占比例很少。

　　2.胰腺和十二指腸的促胃液素瘤 可以單發(fā)在胰腺，也可以胰腺和十二指腸同時有促胃液素瘤也可以僅位于十二指腸十二指腸的常有小而多發(fā)的特點(diǎn)。

　　3.MEN-Ⅰ型 有甲狀旁腺功能亢進(jìn)，同時有促胃液素瘤等甲狀旁腺功能亢進(jìn)多為甲狀旁腺增生，但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道個別的也有僅是甲狀旁腺單個腺瘤的，在發(fā)病機(jī)制上甲狀旁腺功能亢進(jìn)時，血鈣顯著升高和促胃液素瘤的發(fā)病機(jī)制可能有關(guān)。

 

　　促胃液素瘤分泌大量的促胃液素，這是一種多肽激素，包括含17個氨基酸(G17)和34個氨基酸(G34)的多肽等5種成分，其中G17作用最強(qiáng)。促胃液素瘤的瘤組織中和患者的血清中均有很多G17當(dāng)然還有其他多肽，這種G17多肽不斷刺激壁細(xì)胞，分泌大量胃酸，終于造成胃十二指腸黏膜損傷，發(fā)生糜爛和潰瘍，由于是腫瘤的緣故，這一過程始終在進(jìn)行，故一般消化性潰瘍藥物的治療難以得到好的效用，包括H2受體阻滯劑，H＋-K＋-ATP酶阻滯劑等。而采用一般的外科手術(shù)如胃次全切除術(shù)等，術(shù)后易發(fā)生吻合口潰瘍，這就是頑固性潰瘍名稱的來源，也是外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)這是由于促胃液素瘤所致的發(fā)病機(jī)制。

　　對于小腸，促胃液素可抑制其對水和電解質(zhì)的吸收和促進(jìn)小腸蠕動增快，故促胃液素瘤患者可有水樣腹瀉，同時促胃液素也可促進(jìn)胰腺外分泌增加，也有增加膽汁十二指腸液分泌增加的作用。這些都加強(qiáng)了腹瀉的因素，但最主要的還是腫瘤不斷大量分泌而致頑固性潰瘍合并出血、穿孔等嚴(yán)重結(jié)果。

　　(1)腫瘤的部位：據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)腫瘤的部位，有80%以上的促胃液素瘤發(fā)生在促胃液素瘤三角內(nèi)三角的范圍為：以膽囊管和膽總管交界點(diǎn)為1；胰頭、體部交界中心點(diǎn)為2；十二指腸二、三部交界處為3。這12、3三點(diǎn)相連并自1點(diǎn)垂直向下，在十二指腸外側(cè)沿延長，此線與2、3點(diǎn)相連線延長相交，即成為一個三角形(圖1)。據(jù)1990年以后美國文獻(xiàn)報(bào)道，位于胰頭部的促胃液素瘤多為單發(fā)，約占50%，而位于十二指腸壁的可達(dá)50%，且常為多發(fā)，少數(shù)發(fā)生在胃竇部，有報(bào)道原發(fā)于淋巴結(jié)的極少數(shù)原發(fā)于肝的。后二者有爭論，認(rèn)為原發(fā)仍在胰或十二指腸，但小而不易發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和肝的病變是轉(zhuǎn)移灶，下面還要論及。

　　(2)腫瘤大小的病理特點(diǎn)：腫瘤大易有惡變和轉(zhuǎn)移，小則反之，這是一般腫瘤的規(guī)律，促胃液素瘤也符合這一規(guī)律，所特殊的是促胃液素瘤大的常位于胰腺，而小的多位于十二指腸這不是說胰腺中的胃液素瘤一長就是大的，而是發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)較大而已，但位于胰腺而容易長大且發(fā)生轉(zhuǎn)移，這是和十二指腸的促胃液素瘤小而不易長大，故轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)較原發(fā)于胰腺的為低，有某種根本性的不同，也影響著兩個部位促胃液素瘤的不同處理。

　　據(jù)美國Werber等150例經(jīng)驗(yàn)，胰的促胃液素瘤平均大小為3.8±0.3cm2，只有6%小于1cm2，而十二指腸的瘤體平均大小為0.93±1.14cm2。另一文獻(xiàn)報(bào)道平均直徑為0.8cm，77%的瘤體直徑在1cm以下。瘤體大小是決定促胃液素瘤良惡性的主要標(biāo)志，病理組織學(xué)上常難以區(qū)別，即使肝轉(zhuǎn)移的促胃液素瘤的病理形態(tài)學(xué)也不能鑒別良惡性。這也是文獻(xiàn)報(bào)道，胰促胃液素瘤發(fā)現(xiàn)時已有60%病例有肝轉(zhuǎn)移而原發(fā)于十二指腸者肝轉(zhuǎn)移率只有4%的原因。另一統(tǒng)計(jì)即使十二指腸的促胃液素瘤如直徑為1.1～2.9cm者肝轉(zhuǎn)移率亦可達(dá)28%，直徑達(dá)3cm者即可高達(dá)60%，和胰促胃液素瘤一樣但較少見。

　　(3)消化性潰瘍：以十二指腸和胃竇部為多見。同一般潰瘍病，但在潰瘍病外科治療后，只要還留有部分胃組織，仍好發(fā)吻合口潰瘍?nèi)缧忻宰呱窠?jīng)切除加幽門成形術(shù)，則仍復(fù)發(fā)十二指腸潰瘍，本病所致的潰瘍在形態(tài)上和一般消化性潰瘍無區(qū)別。

　　如促胃液素瘤位于胃竇部或潰瘍是由于胃竇部G細(xì)胞增生所致，則胃次全切除術(shù)后可以痊愈，但往往這種病例標(biāo)本未作術(shù)后仔細(xì)的病理學(xué)檢查而被忽略了當(dāng)然這種情況是很少見的。

　　(4)組織學(xué)檢查：促胃液素瘤系A(chǔ)PUD細(xì)胞腫瘤，在形態(tài)學(xué)上，光鏡下和其他APUD細(xì)胞腫瘤包括類癌均不易區(qū)別，即使在電鏡下可看到細(xì)胞內(nèi)有分泌顆粒，但也不能確定為何種激素從病理學(xué)角度上，可以應(yīng)用免疫組化染色法來確定，當(dāng)然測定腫瘤內(nèi)促胃液素水平更可確定，但臨床上實(shí)際已作了術(shù)前的測定，摘除腫瘤后臨床癥狀病變消失，術(shù)后病理的促胃液素測定就非必需了。

　　促胃液素的腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征是不統(tǒng)一的，這和胰島素瘤一樣。分泌促胃液素的細(xì)胞分化良好，有內(nèi)分泌腫瘤所特有的組織學(xué)標(biāo)志，如鉻粒素、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和酪氨酸羥化酶，腫瘤的超微結(jié)構(gòu)可發(fā)現(xiàn)和胃竇G細(xì)胞類同的顆粒和胰島素瘤一樣，腫瘤內(nèi)除主要是本腫瘤的G細(xì)胞顆粒外，還可以有A、D等細(xì)胞顆粒，這幾乎是內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的共性也有以檢查出這種病人的腫瘤中還含有一系列的內(nèi)分泌多肽包括如生長激素、胰多肽、ACTH和血管活性腸肽，臨床上還報(bào)道過有庫欣綜合征的促胃液素瘤病例。

 

　　85%的病例有頑固性的潰瘍病。易發(fā)生并發(fā)病且屬于外科處理的并發(fā)病，如多次潰瘍出血、穿孔，胃切除術(shù)后吻合口潰瘍、出血、穿孔等應(yīng)用常規(guī)外科手術(shù)療法病情在短期內(nèi)即可復(fù)發(fā)，這是本病最突出的表現(xiàn)，但在一些小的十二指腸促胃液素瘤病例，有的并不表現(xiàn)為頑固性的潰瘍病。

　　促胃液素抑制小腸對水的吸收和促進(jìn)小腸蠕動增快，使臨床有水樣腹瀉，發(fā)生腹瀉可以和潰瘍病癥狀同時存在，也可獨(dú)立存在。腹瀉的特點(diǎn)為：瀉出物呈稀水樣，夜間多發(fā)可導(dǎo)致患者代謝性酸中毒等。在有MEN-Ⅰ型時因有甲狀旁腺功能亢進(jìn)，且促胃液素瘤的癥狀也偏輕，腹瀉較少，低血鉀也不易發(fā)生。

　　文獻(xiàn)報(bào)道有20%～25%的患者促胃液素瘤是MEN-Ⅰ型綜合征的一部分。MEN-綜合征是常染色體顯性遺傳病常累及甲狀旁腺胰腺和垂體等。Ballerd等報(bào)道85例MEN-Ⅰ型患者81%累及胰腺，以促胃液素瘤生長為主，且這種病人的死亡也主要和促胃液素瘤有關(guān)，約1/3的MEN-Ⅰ型患者促胃液素瘤是首發(fā)的癥狀，個別病例在促胃液素瘤發(fā)病20年以后才出現(xiàn)MEN-Ⅰ型的其他內(nèi)分泌腺疾病。MEN-Ⅰ型患者常有家族史，故這種患者的近親調(diào)查很必要，以便發(fā)現(xiàn)新的患者。

 

　　根據(jù)胃液分析與胃泌素測定進(jìn)行，符合下列標(biāo)準(zhǔn)可考慮本?。孩賴?yán)重的消化性潰瘍；②明顯增高的基礎(chǔ)排酸量＞15mmol/h或術(shù)后＞10mmol/h；③基礎(chǔ)血清胃泌素＞1000ng/L；④基礎(chǔ)血清胃泌素＞200ng/L，鈣激發(fā)試驗(yàn)后測定值增高295ng/L或促胰素試驗(yàn)后增高200ng/L。

　　通過B超、磁共振成像等明確胃泌素瘤的準(zhǔn)確位置。

　　為了對ZES有更加明確的認(rèn)識，Zollinger將ZES分為4種類型：

　　(1)典型的ZES：有急劇、頑固的潰瘍病的典型癥狀，并有腹瀉或脂肪瀉，多次測定血清胃泌素均有明顯增高

　　(2)臨界型：發(fā)病歷史、胃液檢查及X線檢查均支持ZES的診斷，但多次測定血清胃泌素濃度均波動在正常上下(200～500pg/ml)。

　　(3)延遲或隱匿型：標(biāo)準(zhǔn)的潰瘍病手術(shù)后，仍持續(xù)有胃液分泌亢進(jìn)表現(xiàn)。

　　(4)合并其他內(nèi)分泌異常型：即除ZES外，尚合并有腦垂體前葉、甲狀旁腺、甲狀腺腎上腺或卵巢的腫瘤樣病變最常見者為甲狀旁腺腺瘤伴功能亢進(jìn)。

 

　　胃泌素瘤的治療經(jīng)歷了3個階段。20年前標(biāo)準(zhǔn)治療是全胃切除以去除胃泌素的靶器官。以后又采用H2受體阻滯劑和離子泵抑制治療避免了全胃切除。近10年來由于手術(shù)切除率提高，尤其是十二指腸腫瘤發(fā)現(xiàn)率增高且十二指腸部位的腫瘤惡性少，轉(zhuǎn)移率低術(shù)后療效較10年前有很大進(jìn)步。因此目前臨床上均主張對局限性腫瘤采有用局部切除的方法而全胃切除可作為次要的治療手段。

　　根據(jù)患者的全身與局部情況選擇下列手術(shù)方式。

　　(1)胃泌素瘤的手術(shù)切除：目前應(yīng)是首選的治療方法，治愈率可達(dá)30%～50%，位于胰頭部的腫瘤一般做局部摘除，尾體部的腫瘤可考慮行胰體尾部切除。十二指腸的腫瘤多較小，平均1cm左右，亦可行局部摘除術(shù)，十二指腸上小的多發(fā)腫瘤亦可逐個摘除。

　　(2)胰頭十二指腸切除術(shù)：目前已不提倡。但有下列情況之一在無肝臟或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前提下仍考慮行Whipple手術(shù)：①同時有胰頭、十二指腸多發(fā)腫瘤；②十二指腸腫瘤已侵犯漿膜或侵及Vater壺腹部；③胰頭腫瘤＞3cm或位置較深；④胰頭或十二指腸的腫瘤伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。

　　(3)全胃切除術(shù)：主要適應(yīng)證是：①胃泌素瘤已廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)不能切除轉(zhuǎn)移灶且術(shù)前采用非手術(shù)治療無效者；②曾行胃大部切除并已明確診斷為胰源性潰瘍再次急診或擇期手術(shù)探查中仍未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤者。

　　原則上只要胰源性潰瘍的診斷一經(jīng)確定均應(yīng)及早施行手術(shù)治療。內(nèi)科藥物僅限于已有廣泛轉(zhuǎn)移的胃泌素瘤或有手術(shù)禁忌證的病人以及術(shù)前準(zhǔn)備。藥物首選奧美拉唑(omeprazole)40～200mg/d劑量須個體化，近來有人主張應(yīng)用八肽或十四肽生長抑素。另外對于轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤的治療可應(yīng)用鏈佐星(鏈脲霉素)和氟尿嘧啶(5-FU)治療。開始化療前要求6周以上的制酸藥物治療以減少胃酸的分泌，胃酸分泌須控制在＜10mmol/h。給藥方法：第1周期的第1天，鏈佐星1.5mg/m2體表面積，5-FU 600mg/m2靜脈滴注第8天再加1次。間歇2周后重復(fù)1療程一般在用藥后4個月有效，維持10個月左右。

 

　　本病預(yù)后主要取決于原發(fā)部位在胰腺還是在十二指腸。原發(fā)于胰的，已如前述，腫瘤較大，肝轉(zhuǎn)移率高。據(jù)Orlalf報(bào)道，有肝轉(zhuǎn)移者5年生存率約30%而無肝轉(zhuǎn)移者，5年生存率可以高達(dá)90%。這些實(shí)際上都是位于十二指腸的促胃液素瘤，都是個體小的腫瘤肝轉(zhuǎn)移少。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不影響預(yù)后Werher等185例的隨診結(jié)果無肝轉(zhuǎn)移的15年生存率可達(dá)83%，有肝轉(zhuǎn)移的10年生存率為30%，這些都比一般消化道惡性腫瘤有肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后要好。MEN-Ⅰ型的術(shù)后生存率也取決于有無肝轉(zhuǎn)移，無肝轉(zhuǎn)移的10年生存率可達(dá)90%有肝轉(zhuǎn)移則遠(yuǎn)低于此，約30%。有報(bào)道全胃切除術(shù)的病人，5年生存率可達(dá)55%，10年生存率為42%，所以本病的治療，要以積極的手術(shù)療法為指導(dǎo)原則。^[1]