胸腔積液臨床非常常見(jiàn)，是中晚期肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)最易合并表現(xiàn)之一，往往提示腫瘤已進(jìn)展至局部晚期——出現(xiàn)腫瘤胸膜腔播散的標(biāo)志；然而并非所有的病例都是癌腫直接侵犯胸膜所致，據(jù)報(bào)告其中有22 %在胸膜上找不到肺癌轉(zhuǎn)移的證據(jù)。非小細(xì)胞肺癌導(dǎo)致的胸腔積液，有以下單一的或幾方面共同存在的原因：腫瘤直接侵犯胸膜(腔)，導(dǎo)致胸膜表面通透性增加或淋巴回流受阻；局部晚期肺癌胸水形成往往是因腫瘤侵犯臟、壁層胸膜的淋巴管、血管，或因腫瘤轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺內(nèi)播散轉(zhuǎn)移的腫塊侵犯、壓迫血管、淋巴管而致回流不暢與管腔滲漏，胸腔內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)積聚，產(chǎn)生滲出和直接漏出所致；可因腫塊阻塞近端支氣管致阻塞性肺炎、肺不張，而致胸腔積液；由于腫瘤致惡液質(zhì)——嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥，亦可致漏出性胸腔積液等[1]。

　　非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液，由少量到大量不等，性狀由澄清到血性胸水而不同。研究資料表明，大部分的肺癌胸腔積液(50％－80％)為惡性，但也有部分胸水并非腫瘤直接侵犯胸膜(腔)所致，即所謂的反應(yīng)性積液。確定積液性質(zhì)的方法包括胸腔穿刺胸水檢驗(yàn)，經(jīng)皮胸膜活檢和電視胸腔鏡(胸腔鏡)下的探查與胸膜活檢等。其中，胸腔鏡可直接觀察病變的形態(tài)和范圍，同時(shí)獲得大量胸水標(biāo)本和大塊組織標(biāo)本送檢，診斷準(zhǔn)確。臨床上鑒別積液的良惡性，將有助于治療策略的正確選擇[2]。

　　一、　非小細(xì)胞性肺癌胸腔積液良惡性的診斷

　　對(duì)于NSCLC胸腔積液的診斷流程上應(yīng)遵循由簡(jiǎn)到繁，圍繞細(xì)胞學(xué)及組織病理學(xué)為中心的原則[3]。臨床資料統(tǒng)計(jì)顯示，在血性胸液中有22. 9 %為良性病變，在黃色胸液中高達(dá)53. 0 %為惡性病變，單從胸液外觀判斷胸水的性質(zhì)，誤差很大。在部分肺癌并胸腔積液的患者中，胸水可因肺不張、阻塞性肺炎、淋巴管或靜脈的阻塞或肺梗塞而導(dǎo)致胸膜滲出，雖經(jīng)反復(fù)多次的胸穿，抽取大量胸液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，其結(jié)果往往是陰性。即使惡性胸水患者，胸水的病理檢查陽(yáng)性確診率也僅為62 %。而在肺癌伴胸膜轉(zhuǎn)移的患者中有32 %～47 %的胸膜轉(zhuǎn)移瘤位于肺、縱隔或者橫膈的表面，加上胸穿的定位差，盲目的獲取胸膜標(biāo)本，使得胸膜穿次活檢的陽(yáng)性率僅為44 %。綜合各種檢查，陽(yáng)性率也僅為75 % ，仍有21 %～27 %的患者難以確診[4]。尋找合理的檢查流程組合，提高NSCLC的診斷準(zhǔn)確性，就顯得尤其重要。臨床上，目前常用的胸腔積液檢查診斷有以下幾方面：

　　(一) 利用生化指標(biāo)評(píng)價(jià)胸腔積液性質(zhì)

　　酶學(xué)檢查中惡性胸液乳酸脫氫酶LDH可升高，當(dāng)胸液LDH/ 血清LDH > 3. 0時(shí)，可以基本確認(rèn)為惡性胸液。但因排除血性胸液有溶血時(shí)，胸液LDH 值亦可升高，測(cè)定LDH 同工酶可作為惡性與良性胸液相區(qū)別的參考資料，癌性胸液時(shí)LDH 及同工酶LDH2均升高。

　　腫瘤標(biāo)志物測(cè)定無(wú)疑是具有較高診斷參考價(jià)值的，如癌胚抗原CEA、糖鏈抗原(CA242、CA125、CA19-9，CA50)、肺癌細(xì)胞角蛋白CYFR21-1等指標(biāo)的測(cè)定，都非常有助于診斷。

　　胸液微量元素測(cè)定：惡性胸液中銅、鐵明顯高于良性胸液，當(dāng)胸液中銅/鋅> 2 時(shí)高度可疑惡性胸液，胸液鐵蛋白> 20μg/ L有重要意義。99 %患者死亡前血清鐵蛋白> 300μg/ L，胸液中鐵蛋白含量與存活時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。

　　(二) 胸液細(xì)胞學(xué)

　　脫落細(xì)胞檢查：胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)找到癌細(xì)胞是癌性胸腔積液診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。只有當(dāng)腫瘤侵犯胸膜或直接暴露于胸液中才會(huì)有脫落癌細(xì)胞，如果是腫瘤間接原因如低蛋白血癥、淋巴管阻塞、肺不張所致胸內(nèi)壓下降等引起的胸液就不能找到癌細(xì)胞。其陽(yáng)性率受多種因素影響[5]: (1)廣泛的胸膜腔腫瘤侵犯導(dǎo)致惡性胸液，更易找到癌細(xì)胞；(2)不同病理類(lèi)型所致惡性胸液癌細(xì)胞陽(yáng)性率差異大，肺腺癌高達(dá)85 %～100 % ，肺鱗癌僅4 %～25 %；(3)取標(biāo)本方法、檢驗(yàn)技術(shù)、復(fù)查次數(shù)均影響陽(yáng)性率。胸液癌細(xì)胞總陽(yáng)性率40 %～87 %。

　　(三) 胸腔積液分子生物學(xué)檢查

　　染色體檢查：染色體檢查和細(xì)胞學(xué)檢查可以互補(bǔ)，惡性細(xì)胞染色體數(shù)量及結(jié)構(gòu)異常，呈非整倍體、超二倍體或多倍體、巨大染色體或線狀微小染色體，染色體缺乏，移位，染色體斷裂，粉碎化，出現(xiàn)10 %超二倍體可診斷為惡性胸液。本方法陽(yáng)性率83 %～91 %。

　　基因診斷：晚近研究發(fā)現(xiàn)癌組織中p53、ras、c2myc 基因突變或過(guò)度表達(dá)。采用聯(lián)合檢測(cè)胸液細(xì)胞、癌基因蛋白，其陽(yáng)性率達(dá)85 % ，特異性100 %。

　　DNA 流式細(xì)胞分析：可探測(cè)胸液中的惡性細(xì)胞，敏感性52 %，特異性100 %，與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合應(yīng)用可使敏感性達(dá)94 %[6]。

　　免疫組織化學(xué)檢測(cè)：血清多克隆抗體對(duì)胸液中癌細(xì)胞行免疫組織化學(xué)分析有助于對(duì)細(xì)胞病理學(xué)分類(lèi)鑒別。

　　(四) 電視胸腔鏡檢查

　　電視胸腔鏡是近幾年來(lái)已逐步廣泛應(yīng)用于胸膜腔與肺部疾病的集診斷與治療于一身的內(nèi)鏡手段，可完全代替過(guò)去的剖胸探查手術(shù)。它具有創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，可全面探查胸膜腔和肺的表面，并能在多處取活組織檢查，獲得確切的病理診斷和了解胸腔內(nèi)情況等優(yōu)點(diǎn)。綜合近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的臨床資料報(bào)告顯示，胸腔鏡的胸膜活檢確診率可達(dá)93 %～97 % ，肺內(nèi)結(jié)節(jié)性或腫塊性疾病活檢確診率可達(dá)100 %[2]。

　　電視胸腔鏡對(duì)通常能診斷的疑難性胸膜轉(zhuǎn)移瘤并胸水的患者，是一種安全、簡(jiǎn)便易行、確診率可達(dá)98. 5 %的診斷方法。通過(guò)鏡視可直接觀察到肺癌胸膜轉(zhuǎn)移瘤病變的形態(tài)學(xué)特征。胸腔鏡亦具有放大作用，對(duì)胸膜微小病變可在放大下直接觀察，更有利于確診。86 %的患者可通過(guò)在鏡視下觀察胸膜形態(tài)學(xué)特征，判斷出是否可能惡性。同時(shí)在鏡視下直接抓取有病變的壁、臟層胸膜行組織活檢，既避免了胸穿活檢的盲目性，又可使臟層胸膜的轉(zhuǎn)移瘤也獲得組織活檢。正確區(qū)分T3 或T4 ，使無(wú)胸膜轉(zhuǎn)移并胸水的肺癌患者(T3)獲得了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，使T4 患者避免了不必要的開(kāi)胸行根治性手術(shù)。目前有觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)原因不明的胸腔積液，經(jīng)3次胸水或針刺活檢細(xì)胞學(xué)檢查仍未確診者，應(yīng)盡早行胸腔鏡探查確診，避免盲目的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)科治療，耽誤病期，使患者失去治療機(jī)會(huì)和良好的預(yù)后。

　　二、　非小細(xì)胞肺癌胸腔積液的治療

　　非小細(xì)胞肺癌并胸腔積液經(jīng)明確診斷后，如為少量胸水并證實(shí)為非腫瘤性，腫瘤TNM分期臨床上IIIa期或更早，無(wú)疑是有手術(shù)根治機(jī)會(huì)的，主張以手術(shù)治療為主的綜合治療，爭(zhēng)取長(zhǎng)期生存的可能。但若為惡性胸腔積液，臨床分期至少已IIIb期，治療效果較差，自然生存期平均約為3個(gè)月，臨床治療上以姑息治療為主，局部和全身化療相結(jié)合的多學(xué)科綜合治療，目標(biāo)是緩解癥狀、減輕痛苦和提高生存質(zhì)量，爭(zhēng)取延長(zhǎng)生存期[7]。

　　(一)　非小細(xì)胞肺癌胸腔積液的內(nèi)科治療

　　少量積液出現(xiàn)在肺炎及肺癌同側(cè)可能為阻塞性肺炎使胸膜的毛細(xì)血管通透性增加致，而同樣也存在癌性的可能。因此，對(duì)于少量的胸腔積液，診斷更重于治療，可行胸腔穿刺抽液作生化、免疫與細(xì)胞學(xué)檢查，可不必要求將積液完全引流干凈。中等量以上胸水尤其是進(jìn)展較快的病例，可予反復(fù)胸腔穿刺抽液與胸腔閉式引流。胸腔內(nèi)使用局部化療藥物或者生物免疫調(diào)節(jié)劑，以及中藥提取物，輔以胸腔熱療，并配合全身化療以達(dá)到綜合治療的目的[8]。

　　1.  胸腔化療

　　順鉑是首選腔內(nèi)用藥，有直接作用于腫瘤且不損傷正常組織的特點(diǎn)，同樣也可產(chǎn)生全身性的化療毒性反應(yīng)，但應(yīng)控制劑量[9]。博來(lái)霉素也是常用的藥物，對(duì)胸水的局控率高達(dá)80%以上。另外，表阿霉素、絲裂霉素、欖香烯也是較好的選擇。但易產(chǎn)生包裹性改變。

　　2.  生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

　　白介素-Ⅱ可誘導(dǎo)Th、Tc 細(xì)胞增殖, 激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體, 活化巨噬細(xì)胞, 增強(qiáng)NK 細(xì)胞和活化的殺傷細(xì)胞活性, 誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。研究表明，癌性胸液中含豐富的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)，激活后對(duì)自體腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。術(shù)后胸內(nèi)用rIL-2等可起到體內(nèi)培養(yǎng)、激活胸液中TIL的作用，且更能充分發(fā)揮藥物、TIL及產(chǎn)生的細(xì)胞因子的作用。

　　沙培林(鏈球菌滅活制劑)胸腔注射后，可以通過(guò)局部炎癥后機(jī)體修復(fù)機(jī)制使胸膜通透性降低，減少胸水的產(chǎn)生，并且可以激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫反應(yīng)，配合注射免疫細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素等，可以主動(dòng)殺傷腫瘤細(xì)胞。香菇多糖是從香菇的種子實(shí)體中分離并純化的抗腫瘤多糖，具有較廣的抗腫瘤譜，并有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，其抗腫瘤作用并非直接的細(xì)胞毒作用，而是通過(guò)宿主的免疫功能起作用；同時(shí)，香菇多糖能激活胸腔內(nèi)滲出的免疫細(xì)胞，間接殺傷腫瘤細(xì)胞，兼有刺激胸膜粘連固定，減少腫瘤血管通透性及阻礙腫瘤血管形成等，從而達(dá)到控制胸水的目的。短小棒酸桿菌胞必佳——紅色諾卡菌細(xì)胞壁骨架，能增強(qiáng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫活性，具有抑制癌細(xì)胞、防止腫瘤復(fù)發(fā)的作用，免疫增強(qiáng)劑能增加化療藥物療效，同時(shí)減輕毒副作用。

　　3.  胸腔硬化劑

　　常用的四環(huán)素、滑石粉等，注入胸腔后，通過(guò)刺激胸膜劇烈反應(yīng)，達(dá)到使壁層與臟層胸膜粘連，消滅胸膜腔，而達(dá)到治療目的。但都有一缺點(diǎn)，即注入后即產(chǎn)生明顯胸痛，往往需麻醉鎮(zhèn)痛[10]。

　　4.  胸腔熱療

　　腫瘤熱療是加熱治療腫瘤的一種方法，通過(guò)胸腔加熱治療可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生變性甚至壞死，可使放療、化療增敏。熱療與抗癌藥物聯(lián)合能產(chǎn)生協(xié)同作用，其機(jī)理為：加溫破壞了細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，使膜的通透性增加，有利于藥物的滲透和吸收，提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和反應(yīng)速度，增加細(xì)胞DNA的損傷，可抑制腫瘤組織對(duì)化療藥物引起DNA損傷的修復(fù)，增強(qiáng)化療藥物如順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感性加強(qiáng)。
采用低溫生理鹽水或篜餾水灌洗，加用化療藥，療效增強(qiáng)。

　　超聲聚焦技術(shù)應(yīng)用和射頻治療。

　　(二)　　非小細(xì)胞肺癌胸腔積液的外科治療

　　為控制胸水的滲出和達(dá)到徹底根治的目的，有學(xué)者采用開(kāi)胸手術(shù)行胸膜肺切除，效果仍不盡人意，且并發(fā)癥和死亡率也較高。因?yàn)橥砥诜切〖?xì)胞肺癌已是一個(gè)全身性疾病，對(duì)于伴有胸水的患者，由于毒素的作用，患者全身狀況與免疫功能極度底下，開(kāi)胸行肺胸膜切除手術(shù)的創(chuàng)傷過(guò)大，降低了機(jī)體的免疫屏障抵御能力，可促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，常達(dá)到事與愿違的結(jié)果[12]。

　　電視胸腔鏡手術(shù)技術(shù)的介入，使肺癌胸腔積液患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間得到一定的提高和延長(zhǎng)。目前以電視胸腔鏡為主導(dǎo)的癌性胸水的多學(xué)科綜合治療包括局部治療和局部加全身治療，主要的治療方法有： ①胸膜固定術(shù)(pleurodesis)：在胸腔鏡下徹底地吸盡胸水、分離索條狀或膜狀粘連及清除胸膜表面沉積的纖維蛋白，將滑石粉(talc)、順鉑、博萊霉素等均勻噴撒在臟、壁層胸膜表面，誘導(dǎo)胸膜產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，使臟壁層胸膜粘連，閉合胸膜腔，達(dá)到消除胸水的目的。也可應(yīng)用激光或氬氣刀對(duì)胸膜進(jìn)行輻射或燒灼，同樣能達(dá)到類(lèi)似的效果。②胸腹腔分流術(shù)：胸腔鏡術(shù)中如發(fā)現(xiàn)臟層胸膜增厚，形成一個(gè)較厚的“盔甲”而無(wú)法剝離，限制了已萎陷肺的復(fù)張，胸膜固定術(shù)往往難以成功。此時(shí)應(yīng)在胸腔鏡協(xié)助下放置胸內(nèi)管，并接埋置于下胸壁皮下的分流泵，與腹膜腔相通，達(dá)到胸水經(jīng)分流泵向腹腔分流的目的。③肺楔形切除加胸膜固定術(shù)：周?chē)头伟┌榘┬孕厮颊呓?jīng)胸腔鏡楔形切除肺原發(fā)腫瘤加胸膜固定，達(dá)到控制胸水和對(duì)腫瘤減量的目的，為后繼放、化療等創(chuàng)造條件。④肺葉或肺楔形切除加部分胸膜切除：通過(guò)將胸膜肉眼可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移病灶切除，術(shù)中和術(shù)后行順鉑局部化療，控制胸水后，再全身化療，達(dá)到消除胸水和控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的。⑤肺葉或肺楔形切除加過(guò)繼免疫治療：在胸腔鏡下行肺葉或肺楔形切除術(shù)后72小時(shí)，向胸腔內(nèi)灌注白介素22 ( rIL22)、腫瘤壞死因子(rTNF)，通過(guò)調(diào)節(jié)和激活機(jī)體自身的抗腫瘤系統(tǒng)，應(yīng)用自體抗癌細(xì)胞及所產(chǎn)生的細(xì)胞因子主動(dòng)殺傷腫瘤細(xì)胞，以控制胸水的滲出，減少和推遲腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

　　在一組69例的電視胸腔鏡治療非小細(xì)胞肺癌胸腔積液的臨床報(bào)道中，有94 %的患者惡性胸水得到控制，生存期超過(guò)6個(gè)月以上，現(xiàn)已有生存期超過(guò)6年的報(bào)道。一組27 例胸腔鏡手術(shù)后獲得96%的有效率，追蹤觀察6個(gè)月，無(wú)1例死亡或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。選擇電視胸腔鏡手術(shù)的最佳適應(yīng)證，電視胸腔鏡將有效治療惡性胸水，為后繼的化療或其它治療創(chuàng)造了條件，提高了綜合治療的療效。

　　臨床上仍然有少部分患者，為非癌性胸腔積液，應(yīng)對(duì)原發(fā)腫瘤作積極處理。