第五屆全國藥物治療學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)于2011年8月13日在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院召開，就我國高血壓領(lǐng)域近年來所取得的成就，以及共同關(guān)心和關(guān)注高血壓領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題和研究新進(jìn)展、新成果進(jìn)行了對(duì)話，對(duì)治療高血壓的藥物研究進(jìn)展、常見抗高血壓藥物，如β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑最新研究成果進(jìn)行了演講，分析探討了高血壓的合理用藥、聯(lián)合用藥，有助于提高高血壓臨床診治水平，進(jìn)一步提高、促進(jìn)我國高血壓病的合理用藥?，F(xiàn)整理上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所高平進(jìn)教授的報(bào)告，供網(wǎng)友分享。

　　高血壓防治指南及一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)為高血壓治療提供了合理的方案，但仍有一些臨床醫(yī)師在運(yùn)用高血壓藥物時(shí)存在誤區(qū)?？垢哐獕核幬锏牟缓侠響?yīng)用是高血壓控制率低下的原因之一。了解不合理用藥，總結(jié)不合理用藥的常見誤區(qū)，對(duì)于有效防治高血壓、提高疾病控制率將大有裨益。

　　1、對(duì)降壓藥物的適應(yīng)證與禁忌證了解不夠

　　降壓藥物的種類選擇不合理主要是由于臨床醫(yī)師對(duì)各類降壓藥物的禁忌證掌握不足，對(duì)治療對(duì)象的個(gè)體狀況考慮不足，對(duì)各類降壓藥物的相對(duì)優(yōu)勢(shì)了解不足，因此無法做到恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療。首先，臨床應(yīng)了解各類降壓藥物的適應(yīng)證，結(jié)合高血壓患者不同的臨床情況，給予優(yōu)化藥物治療方案。

　　老年人

　　有證據(jù)表明，五類主要降壓藥均有益。但老年高血壓患者中低腎素性高血壓和鹽敏感性高血壓的比例較高，二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）及利尿劑降壓效果相對(duì)較好。2009年加拿大高血壓指南指出，除非有強(qiáng)適應(yīng)證，β受體阻滯劑不應(yīng)作為年齡＞60歲的老年高血壓患者的首選用藥。

　　冠心病

　　穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)選用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或長效CCB；急性冠脈綜合征時(shí)應(yīng)選用β受體阻滯劑和ACEI；心肌梗死后患者應(yīng)選用ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，而不宜首選CCB。

　　心力衰竭

　　癥狀較輕者用ACEI和β受體阻滯劑；癥狀較重者可將ACEI、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、和醛固酮受體拮抗劑與袢利尿劑合用，CCB對(duì)心衰患者無益，如作為降壓治療必須繼續(xù)使用二氫吡啶類CCB，可選用長效制劑。

　　合并糖尿病

　　首選ACEI或ARB。對(duì)于反復(fù)低血糖發(fā)作的糖尿病患者，慎用β受體阻滯劑，以免其掩蓋低血糖癥狀。除非血壓控制不佳或伴有前列腺肥大，一般不使用α受體阻滯劑。

　　合并慢性腎病

　　ACEI、ARB有利于防止腎病進(jìn)展，但明顯腎功能受損者應(yīng)用ACEI、ARB時(shí)，一定要復(fù)查腎功能，如果患者血肌酐短期升高到基礎(chǔ)值的30%以上，要慎用或者停藥。對(duì)于腎小球?yàn)V過率（GFR）＜30 ml/min/1.73m²或大量蛋白尿的患者應(yīng)用噻嗪類利尿劑則效果差，此時(shí)應(yīng)選用袢利尿劑。

　　同時(shí)，臨床必須牢記藥物禁忌證，違反絕對(duì)禁忌證的不合理用藥將導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果：有痛風(fēng)史的高血壓患者應(yīng)用噻嗪類利尿劑會(huì)誘發(fā)或加重痛風(fēng)；嚴(yán)重腎功能衰竭、高血鉀的高血壓患者應(yīng)用保鉀利尿劑、ACEI或ARB會(huì)加重高鉀血癥；2~3度房室傳導(dǎo)阻滯者應(yīng)用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類CCB有可能發(fā)展為高度房室傳導(dǎo)阻滯；哮喘及慢性阻塞性肺病的高血壓患者應(yīng)用β受體阻滯劑會(huì)誘發(fā)和加重呼吸困難；充血性心力衰竭的高血壓患者應(yīng)用非二氫吡啶類CCB會(huì)導(dǎo)致心功能進(jìn)一步惡化；雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的高血壓患者應(yīng)用ACEI或ARB會(huì)導(dǎo)致腎功能急劇減退；妊娠高血壓患者應(yīng)用ACEI或ARB可能引起胎兒生長遲緩，羊水過少或新生兒腎衰，亦可能引起胎兒畸形；體位性低血壓患者應(yīng)用α受體阻滯劑可能導(dǎo)致起立時(shí)暈厥發(fā)作。

　　此外，各類降壓藥物的相對(duì)禁忌證包括：妊娠高血壓患者應(yīng)用噻嗪類利尿劑可進(jìn)一步減少血容量，使胎兒缺氧加重，先兆子癇婦女血容量減少，除非存在少尿情況，否則不宜使用利尿劑；有周圍血管病、糖耐量減低或經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的高血壓患者慎用β受體阻滯劑；有充血性心衰的患者慎用二氫吡啶類CCB和α受體阻滯劑；有快速性心律失常的高血壓患者慎用二氫吡啶類CCB。復(fù)方制劑的使用中注意相應(yīng)組分的禁忌證，絕大部分固定復(fù)方制劑中含有噻嗪類利尿劑，痛風(fēng)患者不宜應(yīng)用；有消化性潰瘍或抑郁癥的高血壓患者不宜應(yīng)用含利血平的復(fù)方制劑。

　　為避免降壓藥物種類選擇的不合理，還應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)，例如，有低血鉀的患者單獨(dú)應(yīng)用排鉀利尿劑，心率快、心悸的患者應(yīng)用二氫吡啶類CCB或α₁受體阻滯劑，心動(dòng)過緩患者應(yīng)用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類CCB，都是不合理的用藥選擇。大多數(shù)醫(yī)師對(duì)上述降壓藥的禁忌證、不良反應(yīng)會(huì)有所了解，但由于詢問病史和查體不仔細(xì)，未進(jìn)行腎功能、心電圖等必要的輔助檢查，此類不合理用藥的情況并不鮮見，必須引起臨床高度重視。

　　2、藥物聯(lián)合選用不當(dāng)

　　中國高血壓防治指南2010年修訂版再次強(qiáng)調(diào)：2級(jí)高血壓，高于目標(biāo)血壓20/10 mmHg和（或）伴有多種危險(xiǎn)因素、靶器官損害或臨床疾患的高位人群，往往初始治療就需要應(yīng)用2種小劑量降壓藥物，如仍不能達(dá)到目標(biāo)血壓，可在原藥基礎(chǔ)上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物。HOT、UKPDS等研究證明，要嚴(yán)格控制血壓，約70%患者須聯(lián)合使用二種或二種以上降壓藥。小劑量聯(lián)合用藥不僅使不同作用機(jī)制的藥物對(duì)降壓起到協(xié)同作用，同時(shí)還可減少副作用，使劑量依賴性的不同類降壓藥物聯(lián)合達(dá)到理想降壓效果。

　　同類降壓藥物聯(lián)合

　　同類降壓藥物的不同藥品不宜聯(lián)合應(yīng)用，因其療效無法互補(bǔ)，不良反應(yīng)反而增加。臨床上常見尼莫地平與其他CCB聯(lián)合用藥。尼莫地平選擇性擴(kuò)張腦血管，對(duì)外周血管的擴(kuò)張作用相對(duì)較小，因此很容易在此基礎(chǔ)上，再聯(lián)合另一種擴(kuò)張外周血管的CCB。這種組合顯然是不推薦的。但利尿劑則另當(dāng)別論，補(bǔ)鉀和排鉀利尿劑的聯(lián)合是合適的。例如，小劑量氫氯噻嗪與阿米洛利的聯(lián)合。

　　β受體阻滯劑和ACEI

　　由于β受體阻滯劑可以抑制腎素活性，而ACEI/ARB的作用機(jī)制是阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），因此認(rèn)為兩者合用無明顯協(xié)同降壓作用。2010年中國高血壓防治指南修訂版將這一組合列為不常規(guī)推薦類，即一般情況下不推薦這種聯(lián)合用藥。但對(duì)于一些交感活性增強(qiáng)，高腎素型高血壓患者，或合并冠心病、心絞痛、心衰、室上性心律失常的高血壓患者仍可選用。

　　ACEI+ARB

　　曾經(jīng)推論，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的全面阻斷，理論上可以帶來更強(qiáng)的降壓效果以及更好的雙重RAAS阻斷作用。但ONTARGET研究結(jié)果顯示，替米沙坦和雷米普利雙重RAAS阻斷聯(lián)合治療方案并沒有帶來預(yù)期的降低心血管事件獲益，反而增加了腎臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。2009年加拿大高血壓指南指出，除非特殊需要（如大量蛋白尿的治療），不應(yīng)該選用ARB與ACEI的聯(lián)合方案。2010年中國高血壓防治指南修訂版亦指出，這兩類藥物聯(lián)合對(duì)于減少蛋白尿可能有益，但尚缺乏足夠循證依據(jù)。

　　重復(fù)用藥

　　患者使用單片復(fù)方制劑時(shí)，醫(yī)患應(yīng)充分溝通，使醫(yī)師及時(shí)掌握單片復(fù)方制劑的信息，以避免不合理地加用其中的組分藥物，造成重復(fù)用藥。比如在使用含噻嗪類利尿劑的復(fù)方制劑基礎(chǔ)上進(jìn)一步加用噻嗪類利尿劑，有可能因使用較大劑量的噻嗪類利尿劑出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

　　3、對(duì)利尿劑及β受體阻滯劑的認(rèn)識(shí)不足

　　噻嗪類利尿劑及β受體阻滯劑在美國始終保持較大銷量，但隨著血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、鈣拮抗劑（CCB）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）及腎素抑制劑等新型降壓藥物的迅速發(fā)展和應(yīng)用，以及長期使用噻嗪類利尿劑及β受體阻滯劑帶來的副作用，人們對(duì)噻嗪類利尿劑及β受體阻滯劑的臨床地位開始動(dòng)搖。

　　受一些薈萃分析或有偏倚的臨床研究影響，不少醫(yī)師對(duì)利尿劑及β受體阻滯劑的應(yīng)用產(chǎn)生困惑，特別是針對(duì)合并糖尿病的高血壓患者，如何合理、充分地使用這兩類藥物已成為一爭(zhēng)議焦點(diǎn)。其實(shí)，包括ALLHAT研究在內(nèi)的許多大型臨床研究已經(jīng)證實(shí)，利尿劑在降壓和減少心血管風(fēng)險(xiǎn)方面具有長期獲益的效果，而且氫氯噻嗪與氯噻酮以及吲達(dá)帕胺之間存在明顯不同，HYVET研究應(yīng)用吲達(dá)帕胺在高齡老年高血壓患者中獲得較好的臨床療效，與RAS阻斷劑合用也會(huì)部分抵消噻嗪類利尿劑的不良反應(yīng)。在治療中如能合理選擇藥物、積極監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，以利尿劑為基礎(chǔ)的治療方案可極大提高血壓達(dá)標(biāo)率。

　　2010年中國高血壓防治指南修訂版指出，小劑量噻嗪類利尿劑尤其適用于老年和高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎(chǔ)用藥之一。此外，噻嗪類利尿劑的費(fèi)用較低，效益比較高，其不良反應(yīng)與劑量密切相關(guān)，使用小劑量利尿劑是安全、有效的。糖尿病患者不建議以噻嗪類利尿劑作為單藥初始治療方案，但如兩藥聯(lián)用血壓仍不能達(dá)標(biāo)的情況下，除非有禁忌證，都應(yīng)該考慮加用利尿劑治療。

　　2006年6月英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所（NICE）和英國高血壓學(xué)會(huì)（BHS）共同發(fā)布了《成人高血壓治療指南》的更新版（以下簡(jiǎn)稱英國指南），提出了“β受體阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物”，并將β受體阻滯劑作為第四線的降壓藥物，由此在學(xué)術(shù)界引起了不同的反響。雖然β受體阻滯劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)果不統(tǒng)一，各國指南也存在分歧，但一些臨床試驗(yàn)中涉及阿替洛爾療效不佳的結(jié)論不能簡(jiǎn)單類推至其他β受體阻滯劑。

　　2009年《b受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用中國專家共識(shí)》認(rèn)為，β受體阻滯劑對(duì)合并以下情況的高血壓患者具有不可替代的作用：快速性心律失常（竇性心動(dòng)過速、房顫）；冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死后）；慢性心衰；交感神經(jīng)活性增高（如伴焦慮、緊張）；圍手術(shù)期高血壓；高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)（如甲亢）。臨床應(yīng)選用無內(nèi)在擬交感活性、β₁受體選擇性較高或兼有α受體阻滯作用的β受體阻滯劑。

　　至于β受體阻滯劑與利尿劑是否可以聯(lián)合使用，2010年修訂版將這種組合列為次要推薦。在無心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者，應(yīng)避免大劑量β受體阻滯劑與噻嗪類利尿劑的單獨(dú)聯(lián)合，以減少糖脂代謝紊亂的發(fā)生。對(duì)代謝綜合征和易患糖尿病、且無心力衰竭或心肌梗死或快速性心律失常（如竇性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)）的高血壓患者以及60歲以上的老年患者，不推薦β受體阻滯劑作為初始治療選擇。但在心衰等特殊情況下，這種組合還是適用的，但應(yīng)盡量用高選擇性的β受體阻滯劑，利尿劑的劑量盡可能小，且注意血清鉀變化，必要時(shí)加用ARB或ACEI三藥聯(lián)合以協(xié)同降壓并減少副作用。

　　4、忽視血壓參數(shù)變化

　　有效降壓可以解釋血壓相關(guān)性心血管風(fēng)險(xiǎn)所帶來的獲益，但臨床有時(shí)忽略了有潛在意義的其他血壓測(cè)量指標(biāo)，如血壓的變異性、血壓的晝夜節(jié)律、單純夜間高血壓及晨峰血壓等。許多臨床研究證實(shí)，血壓在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)、穩(wěn)定地達(dá)標(biāo)才能有效地預(yù)防靶器官損害，達(dá)到預(yù)防心血管事件的目的。

　　有些患者訴說早晨一次服用多種降壓藥物，仍出現(xiàn)午后及晨間血壓未被控制現(xiàn)象，卻忽略了其服用的是短效降壓藥物，當(dāng)然不能控制一天的血壓。還有一些患者白天血壓并不高，表現(xiàn)為單純夜間高血壓。對(duì)于這些患者，臨床應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，充分了解患者的血壓變化情況，完善特殊類型高血壓的診斷。根據(jù)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果選用長效降壓藥物或靈活調(diào)整服藥時(shí)間。如果患者使用中短效降壓藥，每日須服藥2~3次，每日單次給藥的做法肯定是不合理的。

　　此外，高血壓患者不宜在晚間或睡前服用降壓藥物的傳統(tǒng)觀點(diǎn)也應(yīng)改變，特別是對(duì)于夜間高血壓及單純夜間高血壓的患者，服藥時(shí)間如何調(diào)整尚待新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　5、降壓達(dá)標(biāo)方式掌握不足 

　　高血壓患者往往追求快速控制血壓，有時(shí)用藥僅1周，血壓雖有下降但尚未達(dá)標(biāo)，患者就開始抱怨藥物效果不理想。缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可能會(huì)在患者出診時(shí)開具多種、大劑量降壓藥物，或在復(fù)診時(shí)，根據(jù)患者主訴頻繁換藥或加藥。事實(shí)上，平穩(wěn)、和緩的降壓才是血壓管理的最佳方式，降壓速度切勿操之過急。除非是某些高血壓急癥（血壓突然升高伴嚴(yán)重的癥狀，或由于血壓急劇地顯著升高導(dǎo)致靶器官損害的發(fā)生）才需要快速降壓。血壓快速下降，可引發(fā)重要器官如心、腎、腦供血不足，甚至心腦血管事件發(fā)生，尤其是老年患者。

　　觀察長效降壓藥物的最大療效需要2~4周的時(shí)間，不能因?yàn)?~3天內(nèi)血壓無顯著降低就否定藥物的療效。臨床可以根據(jù)患者的血壓變化情況逐步調(diào)整藥物劑量，在數(shù)周或2~3個(gè)月內(nèi)使患者血壓控制達(dá)標(biāo)。對(duì)于DBP低于60 mmHg的冠心病患者，應(yīng)在密切監(jiān)測(cè)血壓的前提下逐漸實(shí)現(xiàn)SBP達(dá)標(biāo)。

　　2010年中國高血壓指南修訂版提出，降壓藥物應(yīng)用的基本原則為：①小劑量：初始治療采用較小的有效治療劑量，逐步增加劑量。藥物的安全性和患者耐受性對(duì)于血壓達(dá)標(biāo)很重要；②盡量應(yīng)用長效制劑：建議一天一次給藥且有持續(xù)24小時(shí)降壓作用的長效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓及預(yù)防心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生；③聯(lián)合用藥：2級(jí)以上高血壓患者為達(dá)到目標(biāo)血壓常需要聯(lián)合用藥，對(duì)于血壓≥160/100 mmHg或中危及以上的患者，起始即可采用小劑量兩種藥物聯(lián)合治療方案或用小劑量固定復(fù)方制劑進(jìn)行治療；④個(gè)體化用藥：根據(jù)患者具體情況和耐受性及個(gè)人意愿、長期承受能力，選擇適合患者的降壓藥物。在達(dá)到140/90 mmHg以下之后，進(jìn)一步降低血壓應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化原則，充分考慮患者疾病特征及降壓方案的組成等。

　　6、忽略高血壓患者的其他危險(xiǎn)因素

　　高血壓是一種以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為特征的進(jìn)行性“心血管綜合征”。因此，患者在接受降壓治療時(shí)，臨床也要充分考慮其是否合并其他危險(xiǎn)因素（如高血脂、高血糖、高尿酸等）以及是否已有并發(fā)癥的存在（如心腎功能不全等）?？傊?，要綜合分析患者病情，從多個(gè)途徑降低高血壓患者的總體心血管風(fēng)險(xiǎn)，不能只單純考慮血壓。此外，臨床還應(yīng)注意指導(dǎo)患者進(jìn)行生活方式調(diào)整，降低食鹽攝取量，增加高鉀和高鈣飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，注意減肥和保持良好情緒等。

　　總之，高質(zhì)量降壓的原則不僅要降低外周血壓（肱動(dòng)脈壓），更要降低整個(gè)動(dòng)脈系統(tǒng)血壓（包括中心動(dòng)脈壓）；平穩(wěn)降低24小時(shí)血壓（包括晨峰血壓，并注意血壓變異）；重視對(duì)多重危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)（降脂、降糖、降尿酸，戒煙酒等）；同時(shí)優(yōu)化地制定個(gè)體化的降壓治療方案，最大限度地避免不合理用藥。