自從1929年弗萊明(Fleming)發(fā)現(xiàn)青霉素，抗菌藥物的使用已經(jīng)走過(guò)了半個(gè)多世紀(jì)，很多傳染病得以消滅，嚴(yán)重的細(xì)菌感染性疾病得到控制，抗菌藥物在人類與疾病的斗爭(zhēng)中立下了不可磨滅的功勞。但是，近幾十年以來(lái)，細(xì)菌耐藥的問(wèn)題愈演愈烈，本講義就是針對(duì)這一問(wèn)題，介紹細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策。

簡(jiǎn)單介紹抗生素70余年的發(fā)展。

一、抗生素發(fā)展簡(jiǎn)史 

抗生素是微生物學(xué)史上最偉大的成就之一，發(fā)現(xiàn)它們的故事也是其歷史中極具啟發(fā)性的篇章。抗生素的發(fā)展過(guò)程與其他科學(xué)一樣:先有了多年的經(jīng)驗(yàn)積累，再隨著其他基本科學(xué)的發(fā)展而進(jìn)入到解釋現(xiàn)象的階段，最后通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究的實(shí)踐成為工業(yè)生產(chǎn)，才確立了它的地位。同時(shí)，新抗生素的發(fā)現(xiàn)是無(wú)止境的。目前，抗生素研究的領(lǐng)域和對(duì)象日益擴(kuò)大，抗生素科學(xué)正向廣度和深度發(fā)展。

1929年，弗萊明(Fleming)將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含有的抗細(xì)菌物質(zhì)叫做青霉素并予以報(bào)道。甚為可惜的是，因?yàn)闊o(wú)人理會(huì)弗萊明的發(fā)現(xiàn)，他沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行深人探討，從而暫時(shí)中斷了這項(xiàng)工作。進(jìn)一步推動(dòng)抗生素發(fā)展的是牛津大學(xué)病理學(xué)教授弗洛里(Florey)。他在1938-1939年對(duì)已知的由微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。弗萊明的青霉素是最引起他注意的物質(zhì)之一。幸運(yùn)的是弗洛里得到了以錢恩(Ernest Chain)為首的一批優(yōu)秀化學(xué)家的幫助，很快就能對(duì)青霉菌培養(yǎng)物中的活性物質(zhì)—青霉素進(jìn)行提取和純化，到1940年已經(jīng)制備了純度可滿足人體肌肉注射的制品。在首次臨床試驗(yàn)中，雖然青霉素的用量很少，但療效卻非常驚人。人們?cè)僖膊粦岩汕嗝顾厥强涨坝行У目辜?xì)菌藥物，它使感染性疾病的治療得以發(fā)生巨大的變革。其時(shí)正值第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素的大規(guī)模生產(chǎn)成為燃眉之急，在英美科學(xué)家的協(xié)作攻關(guān)下，其大規(guī)模生產(chǎn)所存在的技術(shù)問(wèn)題逐步得以解決。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且產(chǎn)量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰(zhàn)期間，使成千上萬(wàn)受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素就成為第一個(gè)作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗生素。于1945年，弗萊明、弗洛理與錢恩三人，更因發(fā)現(xiàn)、純化與量產(chǎn)青霉素而獲頒諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此后，氯霉素(1947年)、新霉素(1949年)、土霉素(1950年)、紅霉素(1952年)、四環(huán)素(1953年)……相繼被發(fā)現(xiàn)。60年代以來(lái)，半合成抗生素的研究成為熱門(mén)，其中以β-內(nèi)酰胺類通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，獲得第二、第三和第四代頭孢菌素最為顯著。70年代以后的喹諾酮類與80年代新的大環(huán)內(nèi)酯類的出現(xiàn)，使抗生素治療進(jìn)入了新的時(shí)代。

細(xì)菌耐藥問(wèn)題，包括耐藥性的產(chǎn)生、種類及耐藥的機(jī)制。

二、耐藥問(wèn)題 

隨著新型抗生素的不斷出現(xiàn)，細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性也不斷升級(jí)，日益成為臨床治療中的難題。

1、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生

細(xì)菌耐藥性(bacterial resistance)又稱抗藥性，是細(xì)菌對(duì)抗生素不敏感的現(xiàn)象，產(chǎn)生原因是細(xì)菌在自身生存過(guò)程中的一種特殊表現(xiàn)形式。天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，用以抵御其它微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)。人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種抗生素物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)通過(guò)改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。

2、耐藥性的種類

耐藥性可分為固有耐藥（intrinsic resistance）和獲得性耐藥（acquired resistance）。固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會(huì)改變的，如鏈球菌對(duì)氨基苷類抗生素天然耐藥；腸道陰性桿菌對(duì)青霉素G天然耐藥；銅綠假單胞菌對(duì)多數(shù)抗生素均不敏感。獲得性耐藥是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過(guò)改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。

3、耐藥的機(jī)制

細(xì)菌耐藥的機(jī)制主要如下：（1）產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶；（2）抗菌藥物作用靶位改變；（3）改變細(xì)菌外膜通透性；（4）影響主動(dòng)流出系統(tǒng)。

細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策，包括合理的抗菌治療、優(yōu)化的抗菌治療和管理策略和加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制。重點(diǎn)為優(yōu)化的抗菌治療和管理策略。

三、細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策 

細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策簡(jiǎn)述如下：（1）尋找新的抗感染藥物；（2）限制人以外(畜牧業(yè))使用，減少對(duì)人類的影響；（3）加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理，施行分級(jí)和分線；（4）合理使用抗感染藥物，減少抗生素選擇性壓力；（5）優(yōu)化抗感染治療和管理策略；（6）加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制，減少耐藥菌株院內(nèi)傳播。

1、合理的抗菌治療

制定合理的抗菌治療方案一般要考慮以下幾方面內(nèi)容：（1）充分估計(jì)可能病原體，掌握不同感染的常見(jiàn)病原體，使抗菌治療做到“有的放矢”。（2）充分掌握病原體耐藥現(xiàn)狀，選擇敏感抗菌藥。選擇抗菌藥不能依賴某一藥物早期研發(fā)時(shí)的有效抗菌譜，而應(yīng)動(dòng)態(tài)地了解國(guó)際、國(guó)內(nèi)、所在地區(qū)、所在醫(yī)院甚至所在療區(qū)的病原體耐藥性和耐藥特點(diǎn)，選擇敏感抗菌藥。（3）根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和(或)藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)理論制定抗菌藥正確使用方法。（4）充分考慮患者生理和病理生理狀況，選擇安全藥物，并調(diào)整給藥劑量。（5）充分考慮其他可能影響治療的因素，如選擇抑菌劑還是殺菌劑，單藥還是聯(lián)合用藥，以及用藥療程等問(wèn)題。
　

優(yōu)化的抗菌治療和管理策略, 優(yōu)化的抗菌治療包括轉(zhuǎn)換治療、聯(lián)合治療、消除定植策略、降階梯治療以及短程治療等；優(yōu)化抗菌藥臨床管理包括指南、處方限制、抗菌藥替換、抗生素輪換和關(guān)注抗菌藥的附加損害。

2、優(yōu)化抗感染治療和管理策略

2.1 優(yōu)化抗菌治療

Qwens Jr. RC等主編的《優(yōu)化抗生素治療臨床實(shí)踐：概念和策略》（紐約：Marcel Dekker出版社）作為《感染性疾病與治療》系列叢書(shū)第33卷于2005年出版，由多學(xué)科著名專家對(duì)優(yōu)化抗生素治療作了較為全面的論述。同年4月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊出了對(duì)該書(shū)的簡(jiǎn)短評(píng)述和推介。雖然尚沒(méi)有關(guān)于抗生素優(yōu)化治療的完整或公認(rèn)表述，但毫無(wú)疑問(wèn)，抗生素優(yōu)化治療是抗生素合理應(yīng)用在耐藥時(shí)代的延伸和發(fā)展。戴自英教授在其主編的《實(shí)用抗菌藥物學(xué)》（上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1998）對(duì)抗生素合理應(yīng)用的表述是：在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶桃赃_(dá)到殺滅致病微生物和控制感染的目的，同時(shí)采用各種相應(yīng)措施以增強(qiáng)患者免疫力和防止各種不良反應(yīng)的發(fā)生。

優(yōu)化抗菌治療需要強(qiáng)調(diào)的不僅是選用適宜藥物，而且是優(yōu)選藥物，并且根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)原理，優(yōu)化給藥方案(劑量及其分配、療程)，其目標(biāo)除改善療效外，還要求防止和減少耐藥，以及節(jié)約費(fèi)用。近年來(lái)有一些關(guān)于抗生素合理應(yīng)用的簡(jiǎn)約表述，如“3R”原則：Right patient（合適的有指征的病人），Right antibiotic（合適的抗生素）和Right time（合適的時(shí)間即早期治療和適當(dāng)?shù)寞煶蹋贿€有所謂“3D”原則：Drug（藥物），Dose（劑量）和Duration（療程）。如果我們將這些加以整合，加上現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)的新目標(biāo)即改善療效和減少耐藥，那么優(yōu)化抗生素治療可以概括為2RDM：即Right patient（有指征的病人），Right antibiotic（合適的抗生素），Dose（適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù)），Duration（合適的療程），Maximal outcome（盡可能好的療效），Minimal resistance（盡可能低的耐藥）。倘若達(dá)到上述要求，醫(yī)療費(fèi)用自然降低。

優(yōu)化抗生素治療的重要理論依據(jù)是抗生素藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究的成果。意大利的一項(xiàng)研究顯示，按PK/PD調(diào)整治療方案組與未按PK/PD用藥組的失敗率分別為17.5%和31.9%，病死率分別為4.9%和10.1%，平均住院時(shí)間分別為11天和16天，統(tǒng)計(jì)學(xué)均有顯著性差異。臨床上對(duì)每一例病人都進(jìn)行PK參數(shù)測(cè)定在操作上有困難。目前已提出一種蒙特卡洛PK/PD模型，根據(jù)抗菌藥物的血藥濃度變化和對(duì)細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)分布的總集合數(shù)據(jù)，用計(jì)算機(jī)對(duì)1000例、5000例或10000例的血藥濃度變化及MIC進(jìn)行模擬，計(jì)算獲得抗菌藥物有效性的條件，例如獲得%T>MIC（24小時(shí)內(nèi)超過(guò)MIC的時(shí)間百分比）達(dá)到30%或50%的概率，對(duì)該抗菌藥物及其給藥方法的有效性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)的方法。

一項(xiàng)對(duì)中耳炎和鼻竇炎治療研究顯示，無(wú)論是敏感的還是中介的或耐藥的細(xì)菌，當(dāng)β-內(nèi)酰胺類藥物的%T>MIC達(dá)到40%~50%時(shí)，抗菌活性都達(dá)到了最大化。另一項(xiàng)研究也能很好地回答藥效學(xué)指標(biāo)與細(xì)菌最大清除率之間的關(guān)系，可以看到，%T>MIC的變化正好反映了對(duì)細(xì)菌清除率的影響，當(dāng)%T>MIC達(dá)到40%~50%，不僅清除的時(shí)間加快，而且清除的細(xì)菌數(shù)量增多。臨床研究表明，頭孢他啶1g和2g每日3次，峰濃度有所增加，但藥效并沒(méi)有成倍增加，因?yàn)門(mén)>MIC的比例并沒(méi)有增加。對(duì)于碳青霉烯類抗生素來(lái)說(shuō)，%T>MIC為40%就可以達(dá)到最佳療效，之所以存在這種細(xì)微的差別，與抗生素和細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白的親和力的高低差異相關(guān)。頭孢菌素類抗生素的最佳療效為%T>MIC達(dá)60%~70%，青霉素為50%。而對(duì)于氨基糖苷類以及喹諾酮類等濃度依賴型抗菌藥物，臨床療效相關(guān)的PK/PD指標(biāo)則為Cmax/MIC和AUC/MIC。

優(yōu)化抗生素治療的核心思想或關(guān)鍵問(wèn)題是提高初始經(jīng)驗(yàn)性治療的成功率。其要點(diǎn)包括：（1）正確的診斷和對(duì)致病病原體的估計(jì)。要充分收集病人的臨床資料并做出合理的分析與判斷。要對(duì)流行病學(xué)資料及其規(guī)律有充分的理解和掌握。（2）充分評(píng)估宿主因素(基礎(chǔ)疾病、某些特定感染的危險(xiǎn)因素、不利于感染控制的全身和局部因素等)。（3）參考指南和當(dāng)?shù)啬退幥闆r以及在通曉抗生素基礎(chǔ)知識(shí)的基礎(chǔ)上選擇藥物和制定給藥方案。重點(diǎn)要求是恰當(dāng)(appropriate)和足夠(adequate)?？股貞?yīng)用所謂“能用簡(jiǎn)單的就不用高檔的，能用窄譜的就不用廣譜的，能口服的就不用注射的”，這種提法對(duì)防止濫用可以有一定的積極意義，但作為治療原則是不全面的。我們提倡抗生素治療應(yīng)該是“到位而不越位”。

優(yōu)化抗生素治療在實(shí)踐上需要可以操作的措施和辦法，為此目前提出若干策略，如轉(zhuǎn)換治療、循環(huán)治療、抗生素干預(yù)、降階梯治療以及短程治療等。有些策略如轉(zhuǎn)換治療和降階梯治療已有較高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，觀點(diǎn)趨于一致，完全可以在臨床推廣。循環(huán)治療和抗生素干預(yù)策略尚有爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究。近年來(lái)令人矚目的是短程治療策略，已有研究表明，呼吸喹諾酮類治療慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)3~5天療程和社區(qū)獲得性肺炎5天療程與標(biāo)準(zhǔn)7~10天療程一樣有效，而暴露于抗生素的時(shí)間縮短，有助于減少耐藥。對(duì)于通常認(rèn)為最難治療的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP），歐洲的一項(xiàng)多中心研究表明（圖1），只要不是銅綠假單胞菌等發(fā)酵菌感染，8天療程與15天療程療效相當(dāng)，病死率分別為18.8%和17.2%，復(fù)發(fā)率分別為28.9%和26.0%，而8天療程組的無(wú)抗生素天數(shù)多于15天療程組(13.1天對(duì)8.7天，P<0.001)，其后發(fā)現(xiàn)多耐藥G-桿菌感染的頻率顯著減少(42.5%對(duì)62.0%，P=0.04)。短程治療與標(biāo)準(zhǔn)化療一樣有效，更重要的是減少多耐藥菌的出現(xiàn)，無(wú)須擔(dān)心療程不適導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

圖1. 8天VS. 15天抗菌治療VAP（Chastre et al., 2003）

2.2 優(yōu)化抗菌治療策略

（1）降階梯治療

降階梯治療是一個(gè)整體治療的兩個(gè)不同階段，即通常所說(shuō)的“經(jīng)驗(yàn)性治療”和“目標(biāo)治療”，兩者應(yīng)是統(tǒng)一和有機(jī)聯(lián)系的。目前認(rèn)為，降階梯治療不僅可對(duì)有耐藥菌感染高危因素的患者提供恰當(dāng)初始治療，又可避免不必要地使用抗菌藥。

嚴(yán)重感染初始治療時(shí)應(yīng)遵循廣覆蓋原則。越來(lái)越多的證據(jù)表明，初始治療失敗可導(dǎo)致患者死亡率增加。不恰當(dāng)初始治療指所用抗菌藥未能覆蓋目標(biāo)病原體，或目標(biāo)病原體對(duì)所用抗菌藥耐藥。具有耐藥菌感染高危因素的感染，其初始治療應(yīng)采取聯(lián)合治療，覆蓋最可能病原體。

明確病原學(xué)診斷后應(yīng)進(jìn)行降階梯治療，這是指一旦病原學(xué)診斷明確后，應(yīng)立即改為敏感和針對(duì)性強(qiáng)的窄譜抗菌藥。目的是改善患者預(yù)后的同時(shí)，減小耐藥菌株的產(chǎn)生，避免長(zhǎng)時(shí)間廣譜抗菌治療引起的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

但在實(shí)施降階梯治療時(shí)有幾點(diǎn)值得注意：

*　降階梯治療應(yīng)針對(duì)危及生命的嚴(yán)重感染。

*　降階梯治療方案的選擇要努力做到“到位而不越位”，要求個(gè)體化的選擇抗菌藥。做到“到位”易，做到“不越位”難，其關(guān)鍵在于對(duì)病原體耐藥性的判斷。臨床上的重癥感染并非皆為耐藥菌感染，敏感細(xì)菌同樣可導(dǎo)致嚴(yán)重感染(如肺孢子菌病等)。動(dòng)輒“泰能(亞胺培南+西司他丁)加萬(wàn)古霉素”的治療方案實(shí)為不妥，其實(shí)該方案是針對(duì)晚發(fā)重癥呼吸機(jī)相關(guān)肺炎提出的，而并非放之四海皆準(zhǔn)的“靈丹妙藥”。

* 病原學(xué)診斷仍是臨床醫(yī)師須關(guān)注的主要問(wèn)題，在經(jīng)驗(yàn)性治療前應(yīng)盡可能取標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。近來(lái)對(duì)于4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示，下呼吸道分泌物連續(xù)性細(xì)菌培養(yǎng)有助于從廣譜經(jīng)驗(yàn)性治療迅速轉(zhuǎn)為針對(duì)性降階梯治療。

（2）短程治療策略

短程治療的研究和推廣始于結(jié)核病、瘧疾和性傳播性疾病的治療，而普通細(xì)菌感染治療療程制定并無(wú)嚴(yán)格研究。近年來(lái)認(rèn)識(shí)到，不適當(dāng)延長(zhǎng)療程和增加抗菌藥暴露時(shí)間是造成耐藥率上升的重要原因之一。隨著快速起效抗菌藥的出現(xiàn)，對(duì)抗菌藥PK/PD研究的深入，細(xì)菌感染的短療程治療引起關(guān)注和研究。

對(duì)于急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)的抗菌治療，臨床醫(yī)師通常執(zhí)行10~14天療程。但是，1998~2001年間發(fā)表的6629例AECOPD抗菌治療研究表明，不同藥物3~5天療程與8~14天療程的臨床和細(xì)菌學(xué)療效相當(dāng)。

Singh等研究疑診呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)患者接受3天短療程或常規(guī)10~21天抗菌治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短療程治療與長(zhǎng)療程臨床效果相似，而發(fā)生耐藥菌二重感染者較少。Ibrahim等在ICU中采用藥師指導(dǎo)下的治療方案，使VAP的抗生素應(yīng)用從(14.8±8.1)天減少至(8.1±5.1)天(P<0.001)。

（3）聯(lián)合治療

聯(lián)合治療曾被成功用于抗結(jié)核治療，可降低耐藥發(fā)生。然而在HAP治療中，并無(wú)令人信服的證據(jù)。同樣，在醫(yī)院獲得性感染中也缺乏結(jié)論性證據(jù)。然而，有些間接證據(jù)證明聯(lián)合治療可能有用。

丹麥學(xué)者對(duì)某地區(qū)1981~1995年間的7938次菌血癥分離的8840株菌株進(jìn)行耐藥性分析，結(jié)果顯示腸桿菌科細(xì)菌對(duì)三代頭孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟喹諾酮類耐藥性水平較低(<1%)，而該地區(qū)經(jīng)驗(yàn)性治療中青霉素或氨基芐青霉素聯(lián)合氨基糖苷類占94%，這提示聯(lián)合窄譜抗菌藥長(zhǎng)期使用可能有助于抑制對(duì)廣譜抗菌藥耐藥，且能有效治療重癥感染包括菌血癥。

另外，除防止耐藥外，聯(lián)合治療可能還更有效。在存在銅綠假單胞菌等致病菌感染的高危情況下，建議在藥敏結(jié)果出來(lái)之前進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療，可能有助于改善預(yù)后。

（4）轉(zhuǎn)換治療

在轉(zhuǎn)換治療中，從靜脈向口服的序貫治療具有重要的臨床意義。有研究表明，早期從靜脈轉(zhuǎn)換為口服治療將降低費(fèi)用，縮短住院時(shí)間，降低與住院相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率。

（5）消除定植策略

對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)的特殊高危人群，預(yù)防性經(jīng)靜脈給予抗生素可有效減少了醫(yī)院感染的發(fā)生；局部應(yīng)用抗生素(如選擇性消化道除菌)，同時(shí)給予或不給予靜脈抗生素也可以減少醫(yī)院感染的發(fā)生；但常規(guī)進(jìn)行選擇性消化道除菌治療也可能促使細(xì)菌耐藥性增加。因此，僅推薦應(yīng)用于特殊高危人群或多重耐藥菌株暴發(fā)流行時(shí)并需要聯(lián)合其它感染控制措施使用。

2.3 優(yōu)化抗菌藥臨床管理

（1）指南

國(guó)家或地方制定的抗菌藥應(yīng)用指南有助于避免抗菌藥的不必要使用和改善療效，但即使成熟的指南也不一定被廣泛接受。

（2）處方限制

已經(jīng)證實(shí)限制使用某種或某類抗菌藥可減少限制藥物的費(fèi)用和藥物不良作用。然而，由于方法學(xué)的問(wèn)題，很難證明限制處方能有效控制耐藥或改善療效。不過(guò)，在耐藥菌感染暴發(fā)時(shí)限制處方策略有效，特別是同時(shí)加強(qiáng)感染控制措施，以及對(duì)醫(yī)師進(jìn)行教育則效果更明顯。如難辨梭菌相關(guān)腹瀉暴發(fā)與抗生素使用和濫用有關(guān)，采取嚴(yán)格措施限制克林霉素使用后，難辨梭菌相關(guān)腹瀉病例穩(wěn)定減少。

（3）抗菌藥替換

抗菌藥替換或干預(yù)指針對(duì)一定范圍內(nèi)出現(xiàn)耐藥菌的暴發(fā)流行，以治療耐藥菌感染，控制耐藥菌流行為目的，策略性替換原抗感染方案。用于替換的抗菌藥應(yīng)對(duì)主要耐藥菌有效，不誘導(dǎo)或少誘導(dǎo)其他耐藥菌。

目前臨床上出現(xiàn)的耐藥菌暴發(fā)流行主要是耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性桿菌，其中耐藥較為嚴(yán)重的三代頭孢菌素有頭孢他啶、頭孢噻肟和頭孢曲松等。針對(duì)這些耐藥情況進(jìn)行了許多替換研究，選用的替換藥物包括亞胺培南+西司他丁、頭孢吡肟、哌拉西林+他唑巴坦、替卡西林+克拉維酸和氨芐西林+舒巴坦等，其中有關(guān)哌拉西林+他唑巴坦的研究較多。但是，抗菌藥的替換研究數(shù)量有限，有效性仍需進(jìn)一步研究，特別是對(duì)新選用抗菌藥長(zhǎng)期使用產(chǎn)生耐藥性應(yīng)給予關(guān)注。

（4）抗生素輪換

抗生素輪換是在某一預(yù)定時(shí)間里對(duì)某一用藥指征患者采用某一治療方案，之后的某一預(yù)定時(shí)間里對(duì)于同一用藥指征患者換用另一種治療方案。用于輪換的治療方案至少有2種或2種以上，并交替使用?？股剌啌Q的出發(fā)點(diǎn)是新治療方案會(huì)有助于降低前一方案的耐藥性，恢復(fù)初始抗生素治療價(jià)值，使之在將來(lái)的治療中更加有效，減少抗生素的選擇性壓力。

抗生素種類輪換被推薦作為減少耐藥發(fā)生的潛在策略。然而，到目前為止相關(guān)研究有限。Gerding等評(píng)價(jià)了美國(guó)明尼阿波利斯退伍軍人醫(yī)院10年間進(jìn)行的阿米卡星和慶大霉素輪換的效果，以12~51個(gè)月為一輪換周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用阿米卡星時(shí)慶大霉素耐藥顯著減少，但當(dāng)再次快速增加使用慶大霉素時(shí)其耐藥性再次出現(xiàn)。在之后第二次輪換中慶大霉素使用逐漸增加，結(jié)果其耐藥性沒(méi)有增加。該研究結(jié)果表明，在某種情況下同類藥物中的抗生素輪換可能是抑制耐藥的有效策略。

Gruson等研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)制定抗菌藥使用方案可降低VAP發(fā)生率，該方案包括指導(dǎo)性抗菌藥輪換和限制頭孢他定和環(huán)丙沙星使用，后兩者曾廣泛使用?？咕庍x擇基于每月分離的病原體及其藥敏結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)VAP發(fā)生率降低，主要是耐藥革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、洋蔥博克菲爾德菌、嗜麥芽窄食單孢菌和鮑曼不動(dòng)桿菌所致的VAP減少。

（5）關(guān)注抗菌藥的附加損害

所謂附加損害是指抗菌藥對(duì)微生物菌群產(chǎn)生的非目的效應(yīng)，包括篩選出耐藥菌株、多藥耐藥菌株和致病性增加的菌株，以及促進(jìn)定植和增加感染菌株的致病力。有研究表明，不同抗生素所致附加損害有明顯差異。如三代頭孢菌素的使用與產(chǎn)生產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶菌株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌及難辨梭狀芽胞桿菌相關(guān)。碳青霉烯類抗生素的使用與產(chǎn)生多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌相關(guān)，而喹諾酮類藥物的使用與上述所有耐藥病原體的產(chǎn)生都相關(guān)。因此，不但使用抗菌藥時(shí)應(yīng)對(duì)其附加損害給予充分關(guān)注，而且在抗菌藥臨床管理上也應(yīng)加以考慮，以使抗菌藥的品種、數(shù)量等更符合控制細(xì)菌耐藥的總體要求。

3、加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制－減少耐藥菌株院內(nèi)傳播

要減少耐藥，要從兩方面來(lái)控制：減少耐藥的傳播和減少耐藥出現(xiàn)。減少耐藥的傳播就要控制感染；減少耐藥的出現(xiàn)則要減輕抗生素壓力、減少使用可能誘發(fā)耐藥和交叉耐藥的藥物以及予以恰當(dāng)?shù)慕o藥方案。阻斷耐藥病原體傳播成為感染控制中的熱點(diǎn)。對(duì)于已知或懷疑定植/感染了“流行病學(xué)上重要的耐藥微生物”的病人需要進(jìn)行接觸隔離。

感染病專家、臨床微生物學(xué)專家、感控專家配合、整合、共同提高。做好發(fā)熱病人的診治、微生物致感染?。庖呷毕萑巳焊腥酒鞴僖浦驳龋┽t(yī)院感染診治，達(dá)到控制感染、減少醫(yī)院感染的目的。

四、總結(jié) 

在抗菌藥耐藥性不斷增加的今天，對(duì)臨床醫(yī)師和抗菌藥管理部門(mén)都提出了更高的要求。優(yōu)化治療不僅要優(yōu)化治療方案，還要優(yōu)化臨床管理，這樣才能在治療感染的同時(shí)減少耐藥菌的產(chǎn)生，為減少細(xì)菌耐藥做出貢獻(xiàn)。