一、以EGFR為靶點的肺癌靶向治療

 

    表皮生長因子受體(EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表達產(chǎn)物。40%~80%的非小細胞肺癌(NSCLC)過度表達EGFR。EGFR與配體形成二聚體能激活酪氨酸激酶(TK)，使腫瘤細胞增殖分裂和永生化，因此目前針對EGFR的靶向治療在肺癌治療領(lǐng)域中運用廣泛。

 

       吉非替尼是一種可口服的EGFR TK小分子抑制劑，主要使癌細胞阻滯于G1期。兩項多中心雙盲隨機對照Ⅱ期臨床試驗：IDEAL 1和IDEAL2在2003年完成。正是這兩項Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果促使美國食品與藥物管理局(FDA)在Ⅲ期臨床試驗尚未完成的時候就迅速批準了吉非替尼作為NSCLC的三線治療藥物。

       但是兩項關(guān)于吉非替尼與標準一線化療方案聯(lián)用的多中心、隨機、雙盲對照Ⅲ期臨床試驗——INTACT 1及INTACT 2卻帶來令人失望的結(jié)果。2項Ⅲ期研究的結(jié)果均顯示，吉非替尼與化療藥物同期聯(lián)用，其效果并不優(yōu)于單純化療，有學者認為這可能是由于該藥與化療藥物作用于同一周期的細胞，其作用被化療藥物所掩蓋。

    Thatcher等發(fā)表ISEL研究的結(jié)果顯示，吉非替尼與安慰劑相比未能延長化療失敗NSCLC患者的生存期。雖然研究顯示在腫瘤縮小及緩解率方面吉非替尼具有優(yōu)勢，但并未能轉(zhuǎn)化為有統(tǒng)計學差異的生存期延長。

    SWOG0023研究對晚期不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者同步使用順鉑加足葉乙甙(VP16)方案化療+胸部放療，接下來給予多西他賽鞏固化療，再使用吉非替尼維持治療，結(jié)果提示維持使用吉非替尼未能延長患者生存期。

       研究顯示EGFR突變與TK抑制劑療效相關(guān)。EGFR突變是一種活化性突變，使TK對吉非替尼更為敏感；并且突變的頻率與吉非替尼治療相對敏感的人群相一致：女性>男性、腺癌>非腺癌，非吸煙者>吸煙者，日本患者>白種人患者；突變與客觀緩解而不是與穩(wěn)定或癥狀改善相關(guān)。這一結(jié)果可以幫助臨床醫(yī)師選擇那些適合進行吉非替尼治療的患者，而且符合腫瘤個體化治療的理念。

    同時引起人們興趣的還有皮疹。許多臨床研究發(fā)現(xiàn)皮疹的發(fā)生率、嚴重程度與患者接受吉非替尼治療后的緩解率、生存情況有一定的相關(guān)性。因此，將皮疹作為監(jiān)測預(yù)后指標有一定可行性，需進一步研究。

    吉非替尼治療中最常見的不良反應(yīng)為座瘡樣皮疹和腹瀉，日裔患者皮疹、腹瀉發(fā)生率較非亞裔患者(71%、59%對46%、39%)高，但是嚴重皮疹與腹瀉(≥3度)的發(fā)生率類似(3%、5%對4%、3%)。并發(fā)癥中最嚴重的是間質(zhì)性肺病(ILD)。

      綜上所述，吉非替尼用于治療NSCLC起效快(日本一項研究中77%的EGFR突變患者在1月內(nèi)見效)，效果客觀(80%的患者可見腫瘤縮小)。但吉非替尼的臨床研究也帶給我們很多問題：為什么只有部分患者有效而且效果特好？為什么療效只能持續(xù)一段時間？什么患者適合吉非替尼？什么樣的生物學指標可預(yù)測療效及實用性？這值得今后繼續(xù)深入研究。

 

      厄洛替尼(特羅凱，erlotinib)

      厄洛替尼是一種有效、可逆、選擇性HER1/EGFR TK抑制劑。一項大樣本Ⅲ期臨床試驗(BR.21)顯示，晚期NSCLC患者接受厄洛替尼單藥治療后在中位生存期、無疾病進展期(PFS)、疾病緩解期方面均較安慰劑組明顯延長；1年生存率、緩解率(CR+PR)明顯提高。該項Ⅲ期試驗讓人們看到了厄洛替尼單藥口服在難治性晚期NSCLC 治療中的價值。

      厄洛替尼聯(lián)合化療用于一線治療是否同樣有效？有兩項Ⅲ期臨床研究(TALENT和TRIBUTE)，前者以卡鉑和紫杉醇，后者以順鉑和吉西他濱為基礎(chǔ)聯(lián)合厄洛替尼與安慰劑組比較，結(jié)果提示，在緩解率和生存期等方面，聯(lián)合方案沒有顯示出優(yōu)越性。目前聯(lián)合方案不作為一線治療的推薦方案。

       厄洛替尼對哪些患者治療效果更好？Perez-Soler等認為這與吉非替尼類似，不吸煙、女性、腺癌(尤其是肺泡細胞癌)患者對厄洛替尼治療更敏感，厄洛替尼治療后皮疹出現(xiàn)程度與緩解率、生存期呈正相關(guān)，而這一點在吉非替尼研究中尚未得到證實。

       厄洛替尼治療后的不良反應(yīng)最常見的是皮疹(75%)、腹瀉(56%)，最嚴重的是ILD，嚴重時危及生命。如果ILD被確診，應(yīng)中斷厄洛替尼治療，并采取相應(yīng)的治療。

 

       伊馬替尼是一種TKc-kit抑制劑，最近一項含68例患者的Ⅱ期隨機臨床試驗，研究伊馬替尼聯(lián)合化療在進展期小細胞肺癌一線治療中的作用?？ㄣK+伊立替康+伊馬替尼用于受試患者，結(jié)果緩解率為66%，PFS為5.7個月，中位生存期為6.3個月，3度和4度粒細胞缺乏癥分別為10%和6%，提示伊馬替尼聯(lián)合化療用于廣泛期小細胞肺癌安全有效。

 

       西妥昔單抗(愛必妥，cetuximab)

       西妥昔單抗是一種EGFR單克隆抗體，在一項隨機Ⅱ期臨床試驗中，Rosell等將62例既往未接受化療的ⅢB和Ⅳ期EGFR+的NSCLC患者分為兩組，分別給予NP方案(順鉑+長春瑞賓)化療及NP方案聯(lián)合西妥昔單抗治療，結(jié)果顯示化療組與聯(lián)合組的有效率分別為32%及59%，目前Ⅲ期臨床研究正在進行中。

 

二、以肺癌血管生成為靶點的靶向治療

 

       血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在原發(fā)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移腫瘤的形成及血管生長中都起重要作用。在大多數(shù)人體腫瘤組織中(包括肺癌)，VEGF的表達大大高于其他正常組織。

 

       貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體。2005年美國臨床腫瘤學會(ASCO)報告的一項Ⅲ期隨機臨床試驗(ECOG-E4599)中，將NSCLC患者隨機分入接受一線化療藥物(卡鉑AUC為6，紫杉醇200mg/m2，每3周1次，共6個周期)聯(lián)合或者不聯(lián)合貝伐單抗(15 mg/kg 每3周1次，持續(xù)1年)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受貝伐單抗治療組的有效率(27%對10%)、PFS和穩(wěn)定期都顯著優(yōu)于對照組，總生存期從10.2月提高到12.5月。因此，美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合含鉑的新藥兩藥方案作為標準的一線治療方案。該研究結(jié)果改變了NSCLC一線治療標準方案，意義深遠，引起廣泛關(guān)注。

       在一項Ⅱ期臨床研究中40例治療后復(fù)發(fā)的NSCLC患者接受厄洛替尼150 mg/d聯(lián)合貝伐單抗15mg/kg，結(jié)果顯示，8例(20%)達到部分緩解(PR)，26例(65%)疾病穩(wěn)定(SD)，中位生存期12.6個月，PFS為6.2個月。該項研究提示貝伐單抗和厄洛替尼兩種不同作用機制的靶向藥物聯(lián)合，用于難治性晚期NSCLC安全有效，但需更大樣本的臨床研究進一步證實。該研究也是靶向藥物聯(lián)合運用在肺癌治療中的首個成功報告。

 

       ZD6474是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，具有較高的溶解度和生物活性作用，能選擇性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，并對EGFR也有一定程度的抑制。臨床Ⅱ期試驗推薦此藥的口服劑量是100~300 mg/d。

       Natale等報告了一項隨機、雙盲Ⅱ期試驗，168例一線含鉑化療失敗的NSCLC患者被分為兩組，A組口服ZD6474 300 mg/d或吉非替尼250 mg/d；B組為當A組病例發(fā)生疾病進展后經(jīng)4周的洗脫期，交叉接受ZD6474 300 mg/d或吉非替尼250 mg/d的患者。結(jié)果提示，雖然在總生存期上兩種藥物治療沒有顯著差異，但服用ZD6474組的PFS明顯優(yōu)于服用吉非替尼。

 

       舒尼替尼是一種小分子TK抑制劑(TKI)，能和VEGFR酪氨酸殘基磷酸化后結(jié)合，抑制信號傳導(dǎo)。該藥主要由肝臟代謝，有較長的半衰期(40小時)，但卻沒有累積效應(yīng)。目前，臨床Ⅱ期試驗推薦口服劑量是50mg/d，連續(xù)4周，并有2周的休療期。

       Scoinski等在2006年ASCO年會報道了一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，63例一線化療失敗的NSCLC患者口服舒尼替尼50 mg/d，連續(xù)4周，結(jié)果6例(9.5%)獲得部分緩解，12例(19%)疾病穩(wěn)定。最常見的3~4度毒性反應(yīng)是乏力(21%)。

 

       索拉非尼既能抑制Raf激酶，還能抑制VEGFRs，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-Kit。在2006年ASCO年會上，Gatzemeier報告了一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，52例Ⅳ期NSCLC患者接受索拉非尼400mg每天2次，結(jié)果30例(59%)獲得疾病穩(wěn)定，雖然未出現(xiàn)部分緩解病例，但有15例病灶有不同程度的縮小(4例病灶縮小大于30%)。PFS是11.9周，其中疾病穩(wěn)定患者的PFS為23.7周。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(40%)、手足皮膚反應(yīng)(37%)和乏力(27%)。

 

       血管抑素及內(nèi)皮抑素是新發(fā)現(xiàn)的高效、特異血管抑制因子。為驗證重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療在晚期NSCLC中的作用，2003年4月至2004年6月由孫燕等中國學者進行了隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床試驗，評價NP方案聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素與NP聯(lián)合安慰劑治療晚期NSCLC的有效性和安全性。結(jié)果提示血管內(nèi)皮抑素與NP方案聯(lián)合，能改善晚期NSCLC的反應(yīng)率及中位腫瘤進展時間且安全性較好，有較好的臨床應(yīng)用前景。

       目前，多數(shù)抗血管生成的治療措施尚處于實驗研究或臨床試用階段，還存在著不少問題。如用抗血管生成治療后，腫瘤細胞可以產(chǎn)生耐受性，停止用藥后，腫瘤便又開始復(fù)發(fā)生長等，且其療效的綜合評價也還有待于長期的臨床觀察證實。雖然目前抗血管生成治療尚處于初期嘗試階段，但隨著血管生成與腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究的深入，人們可以樂觀地預(yù)計抗血管生成在肺癌治療中會受到日益重視，成為肺癌綜合治療的重要措施之一。

 

三、總結(jié)

       回顧肺癌靶向治療的進展，諸多問題需要解決：①靶向治療藥物怎樣才能只作用于腫瘤細胞靶點，而不作用于正常細胞的相同靶點？②臨床上怎樣通過檢測一些指標了解“靶向藥物”對肺癌產(chǎn)生作用？③怎樣選擇“靶向藥物”與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用才能產(chǎn)生相加或協(xié)同作用？④怎樣確定“靶向藥物”的最佳生物學劑量？

       由于晚期肺癌化、放療研究進展緩慢，人們越來越關(guān)注肺癌的靶向治療，這是肺癌治療新的領(lǐng)域，隨著基礎(chǔ)研究、臨床試驗技術(shù)和相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌靶向治療藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用會更加成熟。

 

靶向沖擊療法是治療肺癌比化療還要好的一種綜合性治療方法，一般單純的靶向沖擊治療只做一次，另外配合一些其他的治療就可以了。因此，靶向沖擊治療費用有點高，大概1200-1500元一次，

如果做了一段時間的化療，要重新再檢查一下確定了位置和程度，再用這種方法才行。

 

通過中醫(yī)萎縮腫瘤毛細血管的中草藥治療,對晚期肺癌也有特殊的療效,而且安全,對身體不會產(chǎn)生任何的傷害及毒副作用,能使患者在短的時間內(nèi)就能看到治療效果.減輕痛苦,延長生命,提高生活質(zhì)量。祖國醫(yī)學用傳統(tǒng)中藥有非常獨到的治療方法，建議你用蟲草、豬苓、明黨參、桑寄生、青陽參、香菇、紅豆蔻、桑白皮、杜仲、降香、茯苓、白術(shù)、八月札、知母、片姜黃、制南星、山萸肉、木瓜、仙茅、制半夏、補骨脂、獨活、石菖蒲、仙鶴草、大薊、山奈、枸杞子、薏苡仁、地榆、白前、丹皮、射干、當歸、土鱉蟲、青黛、肉桂、苦參、金精粉、葫蘆巴、白癬皮、赤芍、山豆根、遠志、澤瀉、金銀花、烏術(shù)粉、制鱉甲、連翹、紫草、桃仁、三七治療，見效快，療效確切，對肺癌效果非常好，臨床應(yīng)用于肺癌患者的治療，其功效能在短期內(nèi)縮小腫塊，控制轉(zhuǎn)移、減輕痛苦、穩(wěn)定病情、延長生存期，甚至達到臨床治愈。這些傳統(tǒng)中藥配合使用可以有效控制癌細胞轉(zhuǎn)移擴散，能夠增強機體免疫功能以達到抑制癌細胞生長，同時又不產(chǎn)生副作用，均在治癌抗癌的同時，增強機體免疫力，最終達到戰(zhàn)勝癌癥的目的，并可以防止殘存癌細胞卷土重來，杜絕復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。