Q：CEP和COS都是歐洲藥典適用性證書(shū)的縮寫(xiě)嗎？一旦原料藥廠(chǎng)家拿到CEP證書(shū)，是否代表了上市授權(quán)，該證書(shū)可否作為藥品自由銷(xiāo)售的證明書(shū)？

A：歐洲藥典適用性證書(shū)英文名為：Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，它可以簡(jiǎn)寫(xiě)成COS或者CEP。

從原則上來(lái)說(shuō)，當(dāng)一個(gè)原料藥廠(chǎng)家獲得COS證書(shū)，可以說(shuō)它就已經(jīng)獲得了進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的“準(zhǔn)入證”，該原料藥在歐洲范圍內(nèi)的銷(xiāo)售活動(dòng)的確是被允許的；但事實(shí)上，藥品最終是以制劑形式應(yīng)用于人體的，其上市前制劑商要按相關(guān)法定藥管機(jī)構(gòu)遞交申請(qǐng)資料，經(jīng)該法定機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后才能上市。而且只有當(dāng)使用該原料藥的制劑上市申請(qǐng)被批準(zhǔn)之后，制劑商才會(huì)大量購(gòu)買(mǎi)該原料藥，原料藥的自由銷(xiāo)售環(huán)節(jié)才全部被打通，才是獲得了真正意思上的自由銷(xiāo)售。所以，原料藥的銷(xiāo)售與其歐洲制劑商客戶(hù)的上市申請(qǐng)密不可分，在此，建議原料藥廠(chǎng)家在準(zhǔn)備COS認(rèn)證的同時(shí)，一定要加強(qiáng)與國(guó)外客戶(hù)的聯(lián)絡(luò)，爭(zhēng)取時(shí)間。

值得提出的是，在制劑的上市申請(qǐng)資料中，原料藥部分資料只是作為其中的一部分的而提交的。對(duì)于獲得COS證書(shū)的原料藥，制劑商在藥品上市申請(qǐng)資料中的原料藥部分可以由COS證書(shū)來(lái)替代，這對(duì)于原料藥廠(chǎng)家來(lái)說(shuō)，無(wú)論在成本還是技術(shù)保密方面，都是很有利、有競(jìng)爭(zhēng)力的。

Q：EDMF與FDA的DMF能否互認(rèn)？如不能，以后有無(wú)可能？

南美、中東、東南亞等國(guó)家是否認(rèn)同EDMF，即，編寫(xiě)了EDMF可不可以不作該地區(qū)的DMF？

A：歐洲藥品上市申請(qǐng)之一即為通過(guò)原料藥廠(chǎng)家提供EDMF（European Drug Master File，歐洲藥物主文件）；而原料藥進(jìn)行美國(guó)FDA認(rèn)證的第一步就是該原料藥已經(jīng)向FDA遞交DMF文件并獲得DMF登記號(hào)。二者都是用來(lái)證明原料藥質(zhì)量的文件，但是適用不同的地區(qū)。藥品注冊(cè)技術(shù)要求和格式在全球的不統(tǒng)一一直是醫(yī)藥企業(yè)和藥管部門(mén)關(guān)注的重大問(wèn)題，這也就是ICH出現(xiàn)的原因，即便ICH成立以來(lái)，制定了一系列的技術(shù)指導(dǎo)原則和采納了統(tǒng)一格式（CTD），但目前為止，實(shí)際上每個(gè)地區(qū)的申報(bào)資料要求并不完全相同，也沒(méi)有達(dá)到絕對(duì)的互認(rèn)。所以，即便是做了EDMF，在其它國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行藥品上市注冊(cè)時(shí)還是要根據(jù)當(dāng)?shù)氐姆ㄒ?guī)要求提交資料，但對(duì)于已經(jīng)做過(guò)EDMF文件的原料藥廠(chǎng)家，再做其它地區(qū)的藥品注冊(cè)顯然要簡(jiǎn)單的多。

Q：COS證書(shū)的被授權(quán)方除可以用其進(jìn)行制劑產(chǎn)品的上市許可/變更的申請(qǐng)時(shí)，是否有權(quán)查閱COS的申請(qǐng)文件？

A：與EDMF比較，COS證書(shū)的優(yōu)點(diǎn)之一就是它的保密性要好的多，EDMF文件之中的公開(kāi)部分要由原料藥廠(chǎng)家交給制劑商，這樣就會(huì)或多或少的給原料藥廠(chǎng)家的技術(shù)機(jī)密帶來(lái)隱患；而COS則是由原料藥廠(chǎng)家直接將整個(gè)技術(shù)文件提交給歐洲藥管當(dāng)局EDQM，這樣，就充分保證了原料藥廠(chǎng)家的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

Q：COS認(rèn)證申請(qǐng)可否由歐洲外原料藥生產(chǎn)商直接向EDQM提交？

通過(guò)COS認(rèn)證后是否對(duì)生產(chǎn)廠(chǎng)家的工藝變更有強(qiáng)制性報(bào)告要求？

A：可以。

COS證書(shū)有效期為5年，在這期間，出現(xiàn)任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變化的時(shí)候，必須及時(shí)向EDQM報(bào)告，并遞交更新文件以便EDQM重新評(píng)估。即使是在沒(méi)有發(fā)生任何變化的情況下，也要向EDQM進(jìn)行聲明以便更新COS證書(shū)。

Q：EP5將于2005年1月1日生效，我們已買(mǎi)到新的藥典，能否在2005年1月1日前就執(zhí)行新的標(biāo)準(zhǔn)？

我們有一個(gè)產(chǎn)品已拿到了COS的注冊(cè)號(hào)，現(xiàn)在正在準(zhǔn)備一些回復(fù)性文件。2005年1月1日EP5即將生效，我們的品種對(duì)應(yīng)的專(zhuān)論沒(méi)有發(fā)生變化，我們的申請(qǐng)文件是否需要更新修訂，來(lái)證明符合EP5？

A：EP5生效日期為2005年1月1日，該日期之后采納EP5標(biāo)準(zhǔn)這一點(diǎn)是強(qiáng)制的，同時(shí)推薦提前應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于在申請(qǐng)期間歐洲藥典換版的情況，如果藥典中該專(zhuān)論未發(fā)生變化，建議在發(fā)補(bǔ)文件中涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的部分重新更新為最新版本的藥典（如從Ph. Eur. 4→Ph. Eur. 5）。

Q：我公司于兩年前遞交的COS申請(qǐng)文件，是非CTD格式的，現(xiàn)在還未拿到COS證書(shū)。請(qǐng)問(wèn)，我們需要何時(shí)再提交CTD格式的文件？

A：從2003年7月1日起，COS申請(qǐng)文件和獲得證書(shū)5年后的例行更新文件要求應(yīng)用CTD格式，即使是對(duì)于其它的申請(qǐng)形式（如重大變化和小變化），也是推薦盡可能應(yīng)用CTD格式的。

Q：EMEA和EDQM之間的關(guān)系？

A：歐洲藥品評(píng)價(jià)局EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)是歐洲官方藥管機(jī)構(gòu)之一，它有很多職能，其中很重要的一點(diǎn)就是負(fù)責(zé)藥品（制劑）上市核準(zhǔn)程序；而歐洲藥品質(zhì)量理事會(huì)EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作為另一重要?dú)W洲官方藥管機(jī)構(gòu)，它有很多職能，如：建立藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以供歐洲藥典委員會(huì)使用，制備標(biāo)準(zhǔn)品CRS，執(zhí)行COS程序最終頒發(fā)COS證書(shū)等等。二者都是歐洲官方藥管機(jī)構(gòu)，它們有著密切的合作伙伴關(guān)系。

Q：對(duì)于Reference standards的有效期，我們目前的方式是每?jī)芍苌暇W(wǎng)查詢(xún)一次，有可能在這期間標(biāo)準(zhǔn)品已過(guò)期，有沒(méi)有更好的途徑來(lái)控制有效期或更及時(shí)的得到此批失效的信息？

A：目前EDQM對(duì)此問(wèn)題的回答仍是：買(mǎi)的CRS夠短期內(nèi)使用即可，EDQM對(duì)這些標(biāo)準(zhǔn)品定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，所以購(gòu)買(mǎi)的標(biāo)準(zhǔn)品并未給出其有效期。CRS/BRP目錄的“信息”欄表示該批標(biāo)準(zhǔn)品不再作為CRS/BRP使用的官方截止日期。

所以，目前來(lái)說(shuō)，最好的方法就是密切關(guān)注EDQM網(wǎng)站上相關(guān)信息。

Q：對(duì)于蛋白質(zhì)類(lèi)物質(zhì)，若在生產(chǎn)（純化）過(guò)程中使用了丙酮或乙醇等有機(jī)溶劑，若最終制劑中只含有幾十微克蛋白，是否還需要做溶劑殘留測(cè)定？

A：根據(jù)ICH要求，要對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中用到的所有有機(jī)溶劑進(jìn)行檢測(cè)。

因此，不管是哪類(lèi)藥品，該原料藥最終用于制劑中的比例為多少，都要對(duì)該原料藥生產(chǎn)過(guò)程中所用到的所有有機(jī)溶劑（尤其是靠后步驟所用到的溶劑）進(jìn)行檢查。

Q：在COS申請(qǐng)中，書(shū)寫(xiě)雜質(zhì)概況時(shí)，對(duì)多步合成，是否需對(duì)中間各步合成可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行推測(cè)？

A：是的。要從該工藝的原理出發(fā)，對(duì)所有可能出現(xiàn)的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析。對(duì)于COS申請(qǐng)來(lái)說(shuō)，雜質(zhì)部分是關(guān)注的焦點(diǎn)，一定要科學(xué)的全面的分析！

Q：現(xiàn)場(chǎng)檢查的抽查是指對(duì)提出認(rèn)證申請(qǐng)的企業(yè)進(jìn)行抽查，還是對(duì)某一申請(qǐng)企業(yè)的質(zhì)量體系的一部分進(jìn)行抽查？

A：是對(duì)于提出COS認(rèn)證申請(qǐng)的企業(yè)進(jìn)行抽查。與美國(guó)FDA認(rèn)證之“DMF文件是現(xiàn)場(chǎng)檢查的基礎(chǔ)”不同，歐洲COS認(rèn)證“現(xiàn)場(chǎng)檢查是COS申請(qǐng)文件的補(bǔ)充”。目前為止，歐洲COS申請(qǐng)還采取抽查方式。

Q：如果在專(zhuān)論中要求對(duì)原料藥進(jìn)行HPLC的含量測(cè)定，而EDQM無(wú)標(biāo)注含量的該標(biāo)準(zhǔn)品，可否使用USP或JP的標(biāo)注了含量的標(biāo)準(zhǔn)品？

A：不可以！
COS是歐洲藥典適用性證書(shū)，其申請(qǐng)是要符合歐洲藥典相應(yīng)專(zhuān)論的，而該專(zhuān)論中“含量”檢測(cè)項(xiàng)目指定的標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)為歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)品，而非USP或者JP標(biāo)準(zhǔn)品。