幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)

—掀起對胃和十二指腸病認(rèn)識的革命

      消化性潰瘍，包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍，是一種常見的遍布世界的慢性消化系統(tǒng)疾病。它們的發(fā)生一向被認(rèn)為是攻擊因子如胃酸和胃蛋白酶與胃 黏 膜保護(hù)機(jī)制之間的不平衡所致。 Sehwarz 的名言“無酸則無潰瘍”，成為將近一個世紀(jì)以來西方醫(yī)學(xué)界制服潰瘍的指導(dǎo)思想和治療原則。在日常生活中，應(yīng)激、食物、吸煙、飲料以及其它因素引起的胃酸分泌增加，被認(rèn)為是引起大多數(shù)潰瘍的原因 。 無論是內(nèi)科用藥還是外科手術(shù)（包括胃大部切除術(shù)和胃迷走神經(jīng)切斷術(shù)），都以制酸為主。在潰瘍研究上，中心方向也是以發(fā)展能夠抑制胃酸分泌的藥物為目標(biāo)。這種努力曾經(jīng)取得重大成就，特別是近年來發(fā)展的一系列組胺 H 2 受體阻斷劑，如西米替?。?cimetidine ）、雷尼替?。?ranitidine ）等，已用于治療 90% 的潰瘍病 ； 但這些藥物并不理想，它們能使?jié)冇?，但不能根治。?dāng)停藥后潰瘍的復(fù)發(fā)率很高，例如， 8 周后有 80% 復(fù)發(fā)， 2 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達(dá) 100% 。這說明根治潰瘍病問題還遠(yuǎn)未解決。

      1982 年 4 月，西澳大利亞皇家醫(yī)院的年輕住院醫(yī)師馬歇爾（ Barry J. Marshall ）和病理學(xué)家瓦倫（ J. Robin Warren ）偶然從一位慢性活動性胃炎患者的胃竇 黏 膜切片中，發(fā)現(xiàn)了一種螺旋形細(xì)菌新種。后來又從 100 位同類患者的胃 黏 膜切片中發(fā)現(xiàn) 58 位有這種細(xì)菌。他們試圖培養(yǎng)這種細(xì)菌，雖多次失敗，但最后還是繁殖成功。他們觀察到，這種細(xì)菌存在于幾乎全部患有慢性活動性胃炎和消化性潰瘍病人的胃壁中。這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌原先命名為幽門彎曲菌（ campylobacter pylori ），以后根據(jù)其形態(tài)、生化等特點(diǎn)，正式更名為幽門螺桿菌（ helicobacter pylori ）。

      關(guān)于細(xì)菌產(chǎn)生潰瘍的觀點(diǎn)，其實(shí)早有報道。早在 1892 年就有人提出在胃內(nèi)存在有螺旋形細(xì)菌，但在用胃組織進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)的嘗試中都失敗了，曾被認(rèn)為是活組織在檢查時被污染所致。通常認(rèn)為，由于胃內(nèi)的酸度、 黏 液層以及其他因素的作用，胃內(nèi)不適合于細(xì)菌生長。所以，馬歇爾等的上述工作，一開始就遇到很大的阻力。他們提出的論文，權(quán)威的《英國醫(yī)學(xué)雜志》沒有接收。 1983 年 9 月在比利時召開的微生物學(xué)學(xué)術(shù)會議中，大多數(shù)與會者都不相信他們的發(fā)現(xiàn)。這使馬歇爾受到很大打擊 。 他決心在自己身上做試驗(yàn)。他將幽門螺桿菌混在肉湯中喝進(jìn)自己肚里， 72 小時后，他感到胃痛、嘔吐、睡不著覺。他終于體驗(yàn)到急性胃病患者的痛苦心情。幾天后，他將鉍劑（文獻(xiàn)上早有報道用鉍制劑來治療胃潰瘍）和抗生素合用，治好自己的胃痛。這一病例經(jīng)胃竇組織活檢，被確定為胃炎。

      盡管如此，馬歇爾等的工作還是得到一些臨床專家的認(rèn)可，例如美國休斯頓就有幾家醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)進(jìn)行這項研究。他們將雷尼替丁、四環(huán)素和滅滴靈（ metronidazole ）以及鉍制劑合并應(yīng)用 2 周，發(fā)現(xiàn)十二指腸潰瘍患者的復(fù)發(fā)率僅為 12% ，而胃潰瘍患者的復(fù)發(fā)率僅為 13% 。對比之下，單用雷尼替丁治療的十二指腸潰瘍患者的復(fù)發(fā)率高達(dá) 95% ，而胃潰瘍患者的復(fù)發(fā)率也高達(dá) 74% 。

      近年來，幽門螺桿菌的研究已成為國際上醫(yī)藥衛(wèi)生界的一個熱門課題，已出版專著數(shù)冊，國際專題會議數(shù)次，每年發(fā)表的論文一千余篇。美國國立衛(wèi)生研究院（ NIH ）還于 1994 年 2 月召開了專家小組會議，高度評價了馬歇爾等的重要發(fā)現(xiàn)，對幽門螺桿菌在消化性潰瘍中的作用，形成了一致意見，明確了幽門螺桿菌的感染與消化性潰瘍密切相關(guān)，并與胃癌也有關(guān)聯(lián)，從而把治療潰瘍疾病的戰(zhàn)略由制酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦拈T螺桿菌的感染?，F(xiàn)在已有人提出：“無幽門螺桿菌的感染則無潰瘍”。這真是一次革命性變化。馬歇爾的星星之火，已形成了燎原之勢！有鑒 于 此，馬歇爾和瓦倫兩位科學(xué)家榮獲了 2005 年諾貝爾生理學(xué) 和醫(yī)學(xué) 獎。

目前對于幽門螺桿菌的流行病學(xué)、微生物學(xué)的研究以及與慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌的關(guān)系等有了許多的了解。

      幽門螺桿菌的流行很廣泛，遍布于全世界，成為人類最普遍的細(xì)菌感染之一。全球有過半數(shù) 40 歲以上的人都感染有此菌。且一個人一旦感染了它，幾乎一生都保持感染。在發(fā)達(dá)國家中，年齡在 20~60 歲的人群，感染率為 40%~50% ；而在發(fā)展中國家的成人，感染率竟達(dá) 60%~80% 。而且，此菌的流行隨年齡的增長而增長。在發(fā)展中國家， 10 歲健康兒童的感染率約為 10% ，但常在 10 歲前即發(fā)生；這比發(fā)達(dá)國家兒童的感染要早約 10 年。幽門螺桿菌存在于唾液、胃液、胃黏膜以及糞便中。此菌的傳播途徑最可能的是糞便和口腔的接觸，呼吸和說話時的飛沫傳播可能也是重要的傳染途徑之一。按中國習(xí)慣用筷子夾食餐桌上共享的菜肴，其幽門螺桿菌流行率也高于相對的不用筷子的分食者。

      幽門螺桿菌是一種具有 S 形或螺旋形體態(tài)的革蘭氏陰性桿菌，有 4~6 條單極鞭毛，能作螺絲錐狀的彎曲運(yùn)行。它在氧中或長時間培養(yǎng)液中能形成球形，這種形式被認(rèn)為是處于一種蟄伏狀態(tài)，能幫助它在不利條件下生存下來。此種菌在 30 ℃ 和 42 ℃ 時生長極差，它的最適 pH 是中性的，在 pH3.0 的培養(yǎng)液中迅速死亡。它主要棲居在胃竇部，也見于十二指腸和胃體部。

      由于幽門螺桿菌具有鞭毛和彎曲結(jié)構(gòu)，能使它在高度黏稠的液體中運(yùn)行，從而很快地通過胃腔的酸性環(huán)境，自由地穿透胃 黏 膜表面的黏液層而 黏 附并棲居于胃上皮表面的中性環(huán)境中。此菌可能通過菌體上存在幾種 黏 附素（ adhesin ）分子的介導(dǎo)，而與黏液分泌細(xì)胞結(jié)合。此外，在胃 黏 膜上皮細(xì)胞上可能存在對此種螺桿菌有高度親和力的受體。

      研究資料表明，幽門螺桿菌是所有胃 和 十二指腸疾病的禍?zhǔn)祝母腥臼窃斐晌秆?、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、功能性消化不良以及胃癌的病因。

      產(chǎn)生胃炎的正常志愿者以及用此菌造成的動物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在慢性非特殊性胃炎患者，其炎癥主要在胃竇部，此菌的感染率為 70%~100% 。萎縮性胃炎的病人 44%~97% 有此菌感染。現(xiàn)有的證據(jù)表明，螺桿菌感染與胃炎之間存在強(qiáng)烈的因果關(guān)系。

      已有很強(qiáng)的證據(jù)提示，幽門螺桿菌與消化性潰瘍發(fā)生有密切的關(guān)系。幽門螺桿菌是十二指腸潰瘍形成和復(fù)發(fā)的產(chǎn)生原因，在十二指腸潰瘍患者胃中幾乎 100% 可檢出此菌。如上所述，此菌與慢性胃竇胃炎的關(guān)系極為密切，而十二指腸潰瘍患者也常伴有慢性胃炎，且后者被普遍認(rèn)為是十二指腸潰瘍的危險因素。臨床觀察到，根除此菌后可使十二指腸潰瘍的愈合率增加以及復(fù)發(fā)率明顯降低；幽門螺桿菌的感染在胃潰瘍的形成中也有重要作用，但不如此菌與十二指腸潰瘍那樣密切。在成年胃潰瘍患者中，大約平均有 70% 有此菌感染，根除此菌能加速胃潰瘍愈合并降低其復(fù)發(fā)率。

      目前只有中等的流行病學(xué)證據(jù)認(rèn)為，幽門螺桿菌與胃癌有關(guān)。由于此菌可在胃內(nèi)形成的菌落短則幾年，甚至幾十年，長期存在的慢性炎癥可使發(fā)生胃癌的危險性增加 3~12 倍。因此設(shè)想，幽門螺桿菌可能是產(chǎn)生胃癌的病因之一，此外，如環(huán)境、飲食、遺傳等因素，都參與慢性胃炎的發(fā)展與胃癌的形成。臨床上也發(fā)現(xiàn)，胃癌可發(fā)生在無幽門螺桿菌的病人，相反，大量的此菌感染者并不一定發(fā)展為胃癌，這說明胃癌的產(chǎn)生機(jī)制與幽門螺桿菌的關(guān)系尚不明確。

      關(guān)于幽門螺桿菌的致病機(jī)制已有許多的研究。一些學(xué)者設(shè)想，此菌對胃、十二指腸的損傷是由于減弱了黏膜局部的防御機(jī)制所致。螺桿菌的感染明顯地改變并損害了黏液層、上皮細(xì)胞、胃血流以及胃泌素細(xì)胞和生長抑素細(xì)胞的功能。這些變化被認(rèn)為是細(xì)菌產(chǎn)生的多種酶，如尿素酶、蛋白酶、脂肪酶和磷脂酶，以及細(xì)胞毒素 A ，加之胃腸黏膜長期的慢性炎癥，這些因素均可破壞胃腸黏膜的結(jié)構(gòu)和生理的完整性，從而導(dǎo)致 H + 向黏膜反流，引起組織損傷。目前，幽門螺桿菌是引起胃黏膜炎癥和降低其細(xì)胞保護(hù)作用的主要因素已被公認(rèn)。

      幽門螺桿菌感染的治療：自幽門螺桿菌發(fā)現(xiàn)至今二十余年來的經(jīng)驗(yàn)證明，許多消化性潰瘍是此菌感染的結(jié)果，是傳染病，用抗菌藥治療是可以根除的。不過目前還沒有形成理想的根治幽門螺桿菌的方案。單一抗生素雖在離體實(shí)驗(yàn)中對此菌敏感，但在體內(nèi)應(yīng)用，常因其很快從胃中排出，不能在胃表面黏液層內(nèi)達(dá)到有效濃度，故效果不佳，且很快出現(xiàn)耐藥性，是不可行的。

      現(xiàn)時在臨床應(yīng)用的多是鉍制劑（膠體次枸櫞酸鉍和膠體次水楊酸鉍）和抗生素合用。鉍劑既能在胃中與黏液結(jié)合，還有細(xì)胞保護(hù)和殺菌作用。目前國際上推崇三聯(lián)療法。此種療法是將鉍劑與羥氨芐青霉素（ amoxicillin ）及滅滴靈（ metronidazole ）合用，效果很好，也有人用四環(huán)素代替上述三聯(lián)中的羥氨芐青霉素，對此菌的根除率接近 90% 。二聯(lián)療法也有人應(yīng)用，如用奧美拉唑（ omeprazole ）和羥氨芐青霉素治療，根除率可大于 80% 。

（以上內(nèi)容主要摘自王志均編著《生命科學(xué)今昔談》一書有關(guān)篇章，并作適當(dāng)增刪）

(張建福 供稿)