從科學(xué)的觀點來看，臨床試驗中有足夠樣本含量的隨機化、對照、盲法臨床試驗是最理想的研究設(shè)計。不采用隨機化和盲法設(shè)計，當臨床醫(yī)生對某種療法偏愛或厭惡時，會有意無意地影響試驗效應(yīng)的判定，甚至剔除某些對象或改變對象處理安排，給試驗帶來偏倚，難以保證結(jié)果的可靠性。目前臨床試驗中最多采用的是多中心、隨機、對照、平行、雙盲試驗。隨機化保證了研究對象有相同的機會進入處理組或?qū)φ战M，但并不是所有的隨機化方案都是等效的。有些研究人員自稱的隨機方案其實并不是真正的隨機，不能有效地控制偏倚。一些時有報道使用的交替分配、表格號碼（奇或偶）或出生日期等分配方法，貌似隨機，可能并未真正隨機。這些方法會潛在影響分配決定，因為負責(zé)分配病人的調(diào)研人員可能會事先知道下一個處理是什么，從而決定病人是否進入研究或根據(jù)自己對處理的偏好來分配病人；另外，這樣的分配有時還會和病人自身的某些規(guī)律暗合，因而這些都不是真正的隨機方案。洗牌、拋硬幣等方法盡管是隨機的，但不能檢查或重復(fù)。使用隨機數(shù)字表、隨機排列表是很好的方法，因為表中的數(shù)字是經(jīng)過隨機產(chǎn)生后定下來的，因此可以重復(fù)，但較為麻煩，對于樣本量較大的臨床試驗，也很費時。在目前計算機應(yīng)用非常普及的情況下，用統(tǒng)計軟件中的隨機化功能，事先給出種子數(shù)，進行隨機化，既簡單，又可重復(fù)，符合隨機化要求，應(yīng)予提倡。本文介紹用SAS系統(tǒng)實現(xiàn)臨床試驗隨機化的方法，并兼論隨機化試驗的盲法及倫理問題。

1   簡單隨機化
    可采用SAS系統(tǒng)的PROC PLAN SEED=n過程或UNIFORM(n)函數(shù)來實現(xiàn)。
    例1:對120例病人隨機分成兩個等比例組，使每組為120例。
1.1   用PROC PLAN過程進行隨機化   用PROC PLAN過程實現(xiàn)兩組等比例隨機化的SAS程序見程序1。

程序1 用PROC PLAN過程實現(xiàn)兩組等比例隨機化的SAS程序：

PROC PLAN SEED=210002;
     FACTORS  n=240; OUTPUT  OUT=aaa;
DATA bbb; SET aaa; number=_n_;
     IF n<=120  THEN  group='A';ELSE group='B';
PROC PRINT NOOBS;
     VAR  number group;
RUN;

    程序1所列程序先在PROC PLAN語句中給定種子數(shù)SEED，本例為210002，通過FACTORS產(chǎn)生1~240之間隨機排列的數(shù)列，并將結(jié)果輸出至aaa數(shù)據(jù)集中，然后用條件語句產(chǎn)生以n為條件的分組結(jié)果A和B。用PROC PRINT語句輸出VAR后指定的變量值結(jié)果，本例的number和group分別對應(yīng)為序號1~240和組別A、B。事實上，通過改動上述的IF、THEN、ELSE條件語句可很容易實現(xiàn)非等比例或多組的隨機化。

1.2   用UNIFORM函數(shù)進行隨機化   用UNIFORM隨機化函數(shù)實現(xiàn)兩組等比例隨機化的SAS程序見程序2。

程序2 用UNIFORM函數(shù)實現(xiàn)兩組等比例隨機化的SAS程序：

DATA ccc;
DO  number=1  to  240;
    r=UNIFORM(210002);OUTPUT;
END;
PROC RANK  data=ccc  OUT=ddd;
     RANKS r_rank; VAR r;
DATA eee; SET ddd;
     IF r_rank<=120  THEN  group='A';
     ELSE  group='B';
PROC PRINT NOOBS;
     VAR  number group;
RUN;

    程序2程序中語句r=UNIFORM(210002)根據(jù)DO循環(huán)確定的次數(shù)產(chǎn)生240個0至1之間均勻分布的偽隨機數(shù)，用PROC RANK過程求出各數(shù)對應(yīng)的秩次，再用條件語句產(chǎn)生以秩次為條件的分組結(jié)果A和B。

2 區(qū)組隨機化
    區(qū)組隨機化（block randomization），也叫均衡隨機化、偽隨機化或限制性隨機化。它和簡單隨機化（simple randomization）相比，可以確保整個試驗期間進入每一組的對象數(shù)基本相等。這樣做不僅提高了統(tǒng)計學(xué)效率，而且保證了分配率不存在時間趨勢，即使因為某種原因病人預(yù)后存在時間趨勢，也能將偏倚減少到最小。因而區(qū)組隨機化是理想的隨機化方法。
    區(qū)組隨機化要先確定區(qū)組中對象的數(shù)目，即區(qū)組長度(block length)，然后將對象在區(qū)組內(nèi)按事先確定的分配比例進行隨機分配。例如，某試驗欲分為兩個例數(shù)相等的組，只要保證每一區(qū)組中兩組例數(shù)各占一半，則整個試驗必然能保證兩組例數(shù)相等。區(qū)組長度一般取4-10為好。
    例2：對240例病人按區(qū)組隨機化方法分成兩個等比例組，使每組為120例。

2.1  用PROC RANK過程進行區(qū)組隨機化  程序3列出了用PROC RANK過程實現(xiàn)兩組等比例分配區(qū)組隨機化的SAS程序。

程序3 用PROC RANK過程實現(xiàn)區(qū)組等比例隨機化的SAS程序：

PROC PLAN SEED=210002;
     FACTORS  block=40  length=6; OUTPUT  OUT=fff;
DATA ggg; SET fff; number=_n_;
     IF  length <=3  THEN  group='A';
     ELSE  group='B';
PROC PRINT NOOBS;
     VAR  number  group;
RUN;

    本例結(jié)果達到對240例病人的等比例隨機化分組，區(qū)組長度取6，分為40個區(qū)組，可保證每6個病人中有3例分在試驗組，3例分在對照組。
2.2   用UNIFORM函數(shù)進行區(qū)組隨機化  用UNIFORM隨機化函數(shù)實現(xiàn)兩組等比例區(qū)組隨機化的SAS程序見程序4。

程序4  用UNIFORM隨機化函數(shù)實現(xiàn)區(qū)組等比例隨機化的SAS程序：

DATA hhh;
DO  block=1 to 40; DO length=1 to 6;
    r=UNIFORM(210002); OUTPUT;
END;END;
DATA  iii;  SET hhh; number=_n_;
PROC RANK OUT = jjj;
     RANKS r_rank; VAR r;
     BY block;
DATA kkk; SET lll;
     IF r_rank <=3  THEN  group='A';
     ELSE  group='B';
PROC PRINT NOOBS;
     VAR number group;
RUN;

    區(qū)組隨機化能確保在試驗的任何階段基本保持一致的分配比例，不會有大的偏離，但簡單隨機化則不然。從表1列出的每60例病人的分配結(jié)果容易看出兩組的比例在不同的編碼段相差較為明顯，尤其以UNIFORM函數(shù)法結(jié)果的平衡性更差。

表1 兩種簡單隨機化方法不同編碼段的隨機化分配情況
               PROC PLAN 法         UNIFORM函數(shù)法              
  編碼范圍      A組：B組              A組：B組
   1-60          23：37                21：39
   61-120        32：28                27：33
   121-180       33：27                42：18
   181-240       32：28                30：30 

3 分層區(qū)組隨機化
    在多中心試驗中，區(qū)組隨機化可以按中心分層進行，又稱為分層的區(qū)組隨機化。目前臨床試驗中普遍推薦使用該方法。實現(xiàn)該種隨機化的方法是在程序3區(qū)組隨機化SAS程序的基礎(chǔ)上增加一個分層因素即可。例如，對240例進行4個中心（分層）的區(qū)組隨機化，可使用以下語句：
    FACTORS center=4  block=10  length=6;
    也可以在程序4區(qū)組隨機化SAS程序基礎(chǔ)上增加一個分層因素實現(xiàn)分層區(qū)組隨機化。

4  隨機化的其他幾種情形
4.1   按多個因素分層的區(qū)組隨機化  臨床試驗中有時分層的因素可能不止1個，例如在某抗生素的臨床試驗中，除了按中心進行分層外，還要求按病種分為呼吸系統(tǒng)感染和泌尿系統(tǒng)感染兩層，此時可進行兩次按中心分層的區(qū)組隨機化，兩次取不同的種子數(shù)。
4.2   各中心例數(shù)不等的分層區(qū)組隨機化  實際中醫(yī)院承擔的例數(shù)可能不同，可按不同的醫(yī)院分別進行區(qū)組隨機化，分別給定種子數(shù)。
4.3   隨機化確定各中心接收的編碼分段  先將若干個參加醫(yī)院按一定順序排列，然后采用SAS系統(tǒng)中的隨機函數(shù)UNIFORM(n)產(chǎn)生相應(yīng)的隨機數(shù)，對該隨機數(shù)由小到大排序，以秩次號作為選取各醫(yī)院對應(yīng)的分段號的依據(jù)。表2列出某次臨床試驗的H1、H2、H3、H4四家醫(yī)院隨機化編號結(jié)果。

表2  各醫(yī)院隨機化編號結(jié)果

  醫(yī)院名稱    編碼分配    醫(yī)院編號
     H1        121-180       3
     H2        181-240       4
     H3        1-60          1
     H4        61-120        2

4.4  確定藥物編碼的隨機化  用SAS系統(tǒng)中的隨機函數(shù)UNIFORM(n)分別產(chǎn)生試驗組和對照組的隨機數(shù)，如試驗組隨機數(shù)大于對照組隨機數(shù)，則試驗組以A作為代碼，對照組以B作為代碼，否則試驗組為B，對照組為A。

5   盲法運用于隨機化試驗的必要性
    在任何臨床試驗中，偏倚都是一個主要的問題，偏倚可產(chǎn)生于臨床試驗從研究的設(shè)計到資料的分析和解釋的任何階段。隨機化臨床試驗中控制偏倚的常用方法是采用盲法（blinding）。盲法可以用在隨機化過程、處理的管理以及結(jié)局的確定、分類和評價上。
    隨機化一定要配合使用盲法才能真正地減少偏倚。研究人員、效應(yīng)評定人員和研究對象必須猜不出下一個是哪種處理。有若干種方法可以使研究人員、臨床醫(yī)生和研究對象不知道處理分配的隨機方法，目前隨機雙盲試驗中最多用的是，將藥物事先包裝好，編上號，連續(xù)地按號碼給病人用藥。
    只有研究對象不知道處理分配時稱為單盲；研究對象和研究人員都不知道處理分配時稱為雙盲；因為研究人員和研究對象對于試驗可能都會有強烈的愿望或偏見，如果不采取預(yù)防措施，很容易產(chǎn)生偏倚。
    研究對象不清楚處理分配是非常必要的，尤其是當對象知道了自己用的是何種方法會失去信心而不依從乃至想退出研究，盲法就更為需要。研究人員不清楚處理分配也很重要，如知道了病人用的是可能不太有效的療法，研究人員可能會采取一些補償性的措施從而破壞了研究。
    研究對象和效應(yīng)評定者不知道結(jié)局至關(guān)重要，特別是當結(jié)局是主觀指標時。但在有些情況下，結(jié)局的盲法是不可能的（如死亡）。知道了預(yù)期結(jié)局的對象比不知道的對象傾向于報告支持預(yù)期結(jié)局的信息；對試驗結(jié)論有偏見的效應(yīng)評定者會傾向于診斷出模棱兩可的癥狀和情況，以使結(jié)局符合他們對新方法的期望。
    一些具體的盲法技術(shù)如處理編碼、雙盲雙模擬技術(shù)、膠囊技術(shù)、藥品的包裝技術(shù)、應(yīng)急信件、揭盲等可參考有關(guān)的文獻介紹。
    當然，在有些試驗，并不是所有的盲法都能做到。例如，比較手術(shù)療法和藥物療法，外科醫(yī)生和病人不知道處理是不可能的。這種情況下，使效應(yīng)評定者不知道處理是最適當?shù)霓k法。

6   關(guān)于盲法隨機化試驗的倫理道德問題
    好的隨機化對照臨床試驗?zāi)艿贸隹茖W(xué)、可靠、有用且可重復(fù)的結(jié)果。在對處理的選擇存在不同意見或出現(xiàn)爭執(zhí)時，一項實施與分析解釋得比較好的隨機化對照臨床試驗有助于公平確定哪種處理最好。從這種意義上講，不用隨機化臨床試驗來解決重要的醫(yī)學(xué)問題才是不道德的?？傊?，進行隨機化臨床試驗前，要認真考慮倫理道德問題。有很多需要做而沒有做的隨機化臨床試驗，就是因為有證據(jù)說明存在倫理道德問題，這些證據(jù)往往包括臨床印象、無說服力的小型研究或僅僅是存在偏倚等。換句話說，對倫理道德的考慮給不做隨機化臨床試驗提供了正當理由，而不做隨機化臨床試驗的行為恰恰是不道德的。