西他沙星項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓

dancer1103 2010-02-08

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更新于2008-9-10 12:35:05

     一、關(guān)于西他沙星原料藥合成及質(zhì)量控制問(wèn)題的介紹
     （一）合成的基本要點(diǎn)：
     1、合成難點(diǎn)：西他沙星原料藥的合成需三個(gè)起始原料，其中兩個(gè)側(cè)鏈均為手性物質(zhì)分別為：5元N雜環(huán)（一個(gè)手性C）、F－環(huán)丙基（含二個(gè)手性C），F(xiàn)－環(huán)丙基本身形成四種異構(gòu)體。環(huán)合后理論上形成除原料藥外的7種異構(gòu)體。
     2、進(jìn)度：
     A：目前兩個(gè)手性側(cè)鏈的合成工藝已經(jīng)完成，并在中試過(guò)程中。
     B：兩側(cè)鏈及母核的連接合成工藝已經(jīng)完成，該工藝大約7步反映。
     C：該項(xiàng)目的轉(zhuǎn)讓我公司提供兩側(cè)鏈及母核的連接合成工藝，所需側(cè)鏈可以從我公司購(gòu)買。
     D：側(cè)鏈及母核的連接工藝，可以達(dá)到每批20g以上。
     3、合成關(guān)鍵點(diǎn)：能拿到符合手性要求的高純度的兩個(gè)側(cè)鏈。
     （二）原料質(zhì)量控制：
     1、含量：大于99％
     2、有關(guān)物質(zhì)：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)小于0.2％；總雜質(zhì)小于1.0％
     3、異構(gòu)體（采用HPLC法手性柱分離）：?jiǎn)蝹€(gè)異構(gòu)體小于0.2％；總異構(gòu)體小于1.0％
     4、其他項(xiàng)：符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。
     （三）目前待解決問(wèn)題：
     7個(gè)異構(gòu)體中，可以獲得兩個(gè)異構(gòu)體的對(duì)照品，其他5個(gè)正在制備過(guò)程中。
     （四）合成工藝交接：
     我公司在本項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓過(guò)程中，可以提供兩側(cè)鏈與母核的連接合成工藝，每批不小于20g的小試工藝。
     （五）項(xiàng)目進(jìn)度：
     目前原料藥正在進(jìn)行質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察，制劑口服處方及工藝篩選已經(jīng)完成。
     二、項(xiàng)目概況
     1．開(kāi)發(fā)品種：西他沙星原料、片劑、細(xì)粒劑、注射劑。
     2．申報(bào)類別：化藥3.1類。
     3．規(guī)格：片劑：50mg，細(xì)粒劑：100mg，10%。
     4．適應(yīng)癥：適用于敏感菌引起的各類感染，用于治療嚴(yán)重難治性感染性疾病。
     5．用法用量：通常，成人1次50mg（1片或細(xì)粒0.5g），1日2次。效果不理想者，可1次100mg，1日2次。
     三、國(guó)內(nèi)外研究情況
     　　西他沙星（sitafloxacin hydrate）是第一制藥三共株式會(huì)社（Daiichi Sankyo）開(kāi)發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用其一水合物。口服片劑和細(xì)粒劑已于2008年6月在日本首次上市。注射劑型正由日本第一制藥公司在日本進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，用于治療細(xì)菌感染。注射劑型在美國(guó)和歐洲進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。片劑在美國(guó)進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，在歐洲進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2008～2009年在美國(guó)上市。
     目前國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有申報(bào)或進(jìn)口。
     四、項(xiàng)目特點(diǎn)
     　　本品由于結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)順式氟環(huán)丙胺基團(tuán)，而具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，并可以減輕不良反應(yīng)，其體外抗菌活性較大多數(shù)同類藥物明顯增強(qiáng)。本品不僅顯著增強(qiáng)了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性，而且對(duì)臨床分離的許多耐氟喹諾酮類的菌株也具有抗菌活性。關(guān)于本品體外抗菌活性的研究證明，本品具有廣譜抗菌作用，不僅對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厭氧菌（包括脆弱類桿菌）以及支原體、衣原體等具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)許多臨床常見(jiàn)耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。
     盡管該化合物本身并沒(méi)有抗真菌活性，但可以增強(qiáng)現(xiàn)有抗真菌藥物的活性，因此在治療真菌感染方面也有潛力。動(dòng)物毒性研究表明該化合物沒(méi)有其他4-喹諾酮類藥物所常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。
     1、藥理作用
     在一項(xiàng)研究中，對(duì)于超過(guò)5000種臨床分離菌株中的大多數(shù)革蘭氏陰性菌，西他沙星的活性要強(qiáng)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星。西他沙星對(duì)肺炎鏈球菌、S. pyogenes、甲氧西林或喹諾酮敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、假單胞菌、Xanthomonas maltophilia、流感嗜血桿菌、Neisseria gonorrhoeae和Bacteroides fragilis菌的活性要強(qiáng)于司帕沙星（sparfloxacin）、氟羅沙星（fleroxacin）和氧氟沙星(MIC90：0.006-3.13μg/ml)。西他沙星是其中對(duì)腸內(nèi)桿菌科活性最強(qiáng)的化合物。西他沙星對(duì)莫拉卡他菌（MIC90=0.025μg/ml）和醋酸鈣不動(dòng)桿菌（Acinetobacter calcoaceticus，MIC90=0.39μg/ml）的活性和司帕沙星相當(dāng)。環(huán)丙沙星和妥舒沙星（tosufloxacin）對(duì)產(chǎn)酸克雷伯氏菌（K.oxytoca）的活性和西他沙星相當(dāng)，環(huán)丙沙星對(duì)奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)的活性和西他沙星相當(dāng)。對(duì)于其他檢測(cè)的菌株，西他沙星的活性都要強(qiáng)于上述抗生素（包括洛美沙星）。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，西他沙星對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性是環(huán)丙沙星或左氧氟沙星的8-16倍，是妥舒沙星和司帕沙星的4-8倍。西他沙星可以抑制90%的分離菌株，包括甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌和凝血酶陰性的鏈球菌，MIC90<=0.25mg/L。西他沙星對(duì)N. gonorrhoeae的臨床分離株，特別是攜帶有突變DNA解旋酶的喹諾酮耐藥性菌株的活性要顯著強(qiáng)于環(huán)丙沙星、司帕沙星和左氧氟沙星。軟瓊脂稀釋法顯示西他沙星體外對(duì)厭氧菌的活性較高，MIC90分別為：Bacteroides fragilis (1mg/L)、Clostridium difficile (0.12)、C. perfringens (0.06)、Peptostreptococci (0.12) 和Prevotella sp. (0.25)。西他沙星對(duì)檢測(cè)的所有厭氧菌的活性最強(qiáng)，其后依次是克林沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。
     2、藥代動(dòng)力學(xué)
     健康志愿者單次口服西他沙星25-200mg，Cmax值以劑量依賴的方式提高，范圍為0.29-1.86μg/ml，AUC值的范圍為1.52-12.03μg/ml×h。在禁食情況下，t1/2β為4.40-5.02h；VdSS為1.46-1.96L/kg；tmax為1.0-1.3h；CL為285-328 ml/min。48小時(shí)尿回收率為給藥劑量的69-74%，糞便排出只占3%。給藥劑量為100mg情況下，血清蛋白結(jié)合率大約為50%。多次給藥并不會(huì)明顯影響藥代動(dòng)力學(xué)，表明西他沙星不易出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象。西他沙星主要代謝產(chǎn)物是葡萄糖苷酯衍生物，約占大鼠血清藥量的30-38%，尿中藥量的5-12%。
     3、臨床試驗(yàn)
     以呼吸道感染、尿路感染、耳鼻喉科感染、牙科?口腔外科感染及性病感染患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)中，西他沙星每次50mg，1日2次或每次100mg，1日2次給藥，有效率如下：
     病癥名有效例數(shù)/
     評(píng)價(jià)對(duì)象例數(shù) 有效率（%）
     全部病癥 859/920 93.4
     呼吸道感染全體 361/389 92.8
     咽頭?喉頭炎 8/8 100
     扁桃體炎(包含扁桃體周圍炎，扁桃體周圍膿瘍) 11/12 91.7
     急性支氣管炎 14/14 100
     肺炎全體 230/247 93.1
     細(xì)菌性肺炎 203/218 93.1
     非定型肺炎（含細(xì)菌混合感染）全體 27/29 93.1
     支原體肺炎 20/22 90.9
     衣原體肺炎 6/6 100
     軍團(tuán)菌肺炎 1/1 ?——
     慢性呼吸道病變二次感染 98/108 90.7
     尿路感染全體 302/318 95.0
     膀胱炎 239/252 94.8
     腎盂腎炎 63/66 95.5
     非淋菌性性感染癥全體 70/75 93.3
     尿道炎全體 31/35 88.6
     非淋菌性衣原體性 23/27 85.2
     非淋菌性非衣原體性 8/8 100
     子宮頸管炎 39/40 97.5
     耳鼻咽喉科感染癥全體 85/96 88.5
     中耳炎 43/49 87.8
     副鼻腔炎 42/47 89.4
     牙科?口腔外科感染癥全體 41/42 97.6
     牙周組織炎 17/17 100
     牙冠周圍炎 7/7 100
     鄂炎 17/18 94.4

     五、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況
     　　本品國(guó)外化合物專利于1988年申請(qǐng)，在國(guó)內(nèi)未申請(qǐng)。國(guó)外公司在國(guó)內(nèi)僅申請(qǐng)了合成工藝專利及制劑專利。通過(guò)工藝改進(jìn)，可以避開(kāi)國(guó)內(nèi)專利限制。
     六、市場(chǎng)概況
     喹諾酮類藥近年來(lái)發(fā)展十分迅速，因其有著相對(duì)更廣的抗菌譜和抗菌活性，且兼具藥物口服和靜注劑型，目前在我國(guó)的臨床應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)普遍，尤其是新開(kāi)發(fā)上市的藥物在呼吸系統(tǒng)感染疾病的治療方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。
     從研發(fā)的角度看，喹諾酮類是當(dāng)今藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，國(guó)外有將近50個(gè)品種正處在研發(fā)的各個(gè)階段。上世紀(jì)90年代，以日本為代表，喹諾酮類藥物迎來(lái)第一次發(fā)展高峰；進(jìn)入21世紀(jì)，隨著社會(huì)的進(jìn)步，許多疾病的反復(fù)與回潮以及耐藥病菌的不斷出現(xiàn)，使人們更趨向了喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用，同時(shí)也推動(dòng)了新產(chǎn)品問(wèn)世的進(jìn)程。新一代產(chǎn)品司帕沙星、加替沙星和第四代產(chǎn)品克林沙星、莫西沙星的臨床應(yīng)用表明，在藥代動(dòng)力學(xué)等方面有了較多改進(jìn)，尤其是抗葡萄球菌、肺炎鏈球菌、分枝桿菌等革蘭氏陽(yáng)性菌的活性較強(qiáng)，并有抗厭氧菌、支原體、衣原體作用，從而推動(dòng)了喹諾酮類藥物的進(jìn)步。國(guó)外資深分析家認(rèn)為，今后，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)高效低毒、風(fēng)險(xiǎn)小的孕婦、兒童用喹諾酮類藥將是萬(wàn)眾期待。
     內(nèi)需開(kāi)拓任重道遠(yuǎn)
     有研究指出，到2010年，喹諾酮類藥將超過(guò)目前銷路最好的頭孢菌素類，成為抗菌藥物市場(chǎng)中增長(zhǎng)最快的一類藥物。喹諾酮類藥近年來(lái)處于快速上升期，目前已占世界抗感染藥物市場(chǎng)的18.5%，平均年增長(zhǎng)率為7%。據(jù)預(yù)測(cè)，未來(lái)5年內(nèi)，世界喹諾酮藥物市場(chǎng)將迎來(lái)最快的增長(zhǎng)階段。
     但在我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)中，抗感染藥物的銷售額始終居于首位，約占全國(guó)藥品市場(chǎng)的30%以上。目前在抗感染藥物市場(chǎng)中，喹諾酮類藥物在臨床上的用量已超過(guò)青霉素類，成為第二大抗菌類藥物。從近幾年主要喹諾酮類藥市場(chǎng)走勢(shì)中不難看出，其銷售業(yè)績(jī)有升有降，而新產(chǎn)品始終是增長(zhǎng)的動(dòng)力。
     呼吸道用藥有市場(chǎng)
     20世紀(jì)90年代上市的10余種喹諾酮類藥物中，有若干品種的抗肺炎鏈球菌和抗厭氧菌活性顯著提高，基本上保留了環(huán)丙沙星等第三代喹諾酮類藥的抗革蘭氏陰性桿菌活性，且對(duì)呼吸道非典型病原體亦有良好活性，因而被稱為“呼吸道氟喹諾酮”類藥物。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的此類藥物有加替沙星、莫西沙星，有人將左氧氟沙星也包括在內(nèi)。
     從市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，“呼吸道氟喹諾酮”類藥目前在市場(chǎng)上占了主導(dǎo)性，正是其優(yōu)異的市場(chǎng)業(yè)績(jī)帶動(dòng)了整個(gè)喹諾酮類藥市場(chǎng)份額的持續(xù)增長(zhǎng)。以加替沙星、莫西沙星為代表的“呼吸氟喹諾酮”類藥的市場(chǎng)占有率還在不斷擴(kuò)大。
     莫西沙星是拜耳公司研制的獨(dú)家品種，2002年在我國(guó)上市，通用名為鹽酸莫西沙星，商品名為“拜復(fù)樂(lè)”，劑型有400毫克片劑和400毫克注射劑，重點(diǎn)市場(chǎng)是我國(guó)大中城市的主要醫(yī)院?，F(xiàn)在，莫西沙星在我國(guó)的銷售量和銷售額都在穩(wěn)步增加，顯示出很好的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力。
     “龍頭老大”仍在發(fā)力
     作為該類藥的“龍頭老大”，左氧氟沙星的療效確切，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，不良反應(yīng)小，特別對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)感染包括復(fù)雜泌尿道感染有強(qiáng)大的殺菌作用，治療前列腺炎、淋病等效果良好。近年來(lái)，我國(guó)泌尿生殖系統(tǒng)感染疾病的發(fā)病率在不斷上升，患者眾多，對(duì)抗菌藥需求很大。
     總之，喹諾酮藥物整體市場(chǎng)規(guī)模將呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。特別是此類藥的研究比較活躍，新品種不斷涌現(xiàn)，導(dǎo)致品種更迭的速度明顯加快，這更激發(fā)了各國(guó)對(duì)喹諾酮類藥物的研究熱情。
     西他沙星口服吸收好、生物利用率大于70%，組織分布廣，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度，因此，可望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細(xì)菌感染的重要藥物。聯(lián)系人：史先生聯(lián)系電話：053183173288

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