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ACEI 是目前臨床上使用很廣泛的一類抗高血壓的藥物，并且國內(nèi)外有很多有關(guān) ACEI 治療高血壓的臨床研究，人們對(duì) ACEI 在治療高血壓或其它心血管疾病中重要作用的認(rèn)識(shí)也不斷提高，下面就 ACEI 在治療高血壓中的應(yīng)用作簡要的概述。
不同類別的ＡＣＥＩ有結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)差異
目前開發(fā)出的 ACEI，根據(jù) ACE 上鋅離子配體（巰基、羧基、磷?；┑牟煌?，可以分為三大類。分子結(jié)構(gòu)的不同會(huì)影響其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)如組織分布和清除方式，從而對(duì)各種器官功能產(chǎn)生不同的作用。而各種 ACEI 的組織親和力不同，會(huì)導(dǎo)致不同的臨床療效。
表 ACEI 分類
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藥物
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鋅配體
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前體藥
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作用持續(xù)時(shí)間 （小時(shí)）
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清除部位
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劑量 (mg)
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卡托普利
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巰基
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否
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6-12
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腎
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25-150
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貝拉普利
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羧基
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是
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24
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腎 - 肝
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5-40
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西拉普利
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羧基
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是
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24
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腎
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2.5-5
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依那普利
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羧基
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是
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18-24
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腎
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5-40
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福辛普利
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膦?；?
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是
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24
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腎-肝
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10-40
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培哚普利
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羧基
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是
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24
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腎
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4-16
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奎那普利
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羧基
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是
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24
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腎
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5-80
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雷米普利
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羧基
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是
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24
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腎
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1.25-20
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群多普利
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羧基
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是
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24
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腎
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1-8
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賴諾普利
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羧基
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否
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24
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腎
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5-40
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ACEI 的雙系統(tǒng)保護(hù)發(fā)揮降壓和靶器官保護(hù)作用
ACEI 發(fā)揮降低血壓的主要作用機(jī)制是顯著降低循環(huán)中的 AII 水平，從而消除 AII 對(duì)血管的直接收縮。
不同的 ACEI 抑制血管壁和多種組織（如腦、心臟、腎）中 ACE 活性顯著不同，組織親和力的 ACEI 因其對(duì) ACE 抑制力強(qiáng)，進(jìn)而能更好地改善血管內(nèi)皮功能，保護(hù)靶器官。
ACEI 同時(shí)作用于 RAS 和激肽釋放酶 - 激肽系統(tǒng)（KKS）， 發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用
ACEI 的雙系統(tǒng)保護(hù)作用 血管緊張素I（Ang I）不僅可在 ACE 作用下生成 AngII，還可以在特異性肽鏈內(nèi)切酶作用下生成 Ang-（1-7）。而 Ang-（1-7）可被 ACE 降解為無活性的多肽。 Ang-（1-7）生成后，作用于其特異性的 AT （1-7）受體，引起血管擴(kuò)張，血壓下降，抗增殖，拮抗 Ang Ⅱ 的不良作用。使用 ACEI 抑制 ACE 后，使 Ang-（1-7）水平升高，強(qiáng)化了 Ang-（1-7）對(duì) Ang Ⅱ 的拮抗作用。必須指出， Ang-（1-7）既是 ACE 的底物，亦是 ACE 的抑制物。
ACEI 抑制 ACE 后： （1）減少 Ang Ⅱ 的生成；（2）提高 Ang-（1-7）生成；（3）減少緩激肽的降解，提高緩激肽的水平，從而發(fā)揮其協(xié)同擴(kuò)張血管，增加 NO 水平，降低血壓，保護(hù)靶器官的作用。因此盡管 ACEI 并不能阻斷 ACE 以外的旁路途徑（如 chymase 胃促胰酶等）所生成的 Ang Ⅱ，但迄今為止所有臨床實(shí)驗(yàn)未能證實(shí)血管緊張素受體拮抗劑（ARB）在治療高血壓、心衰、心梗后患者中療效優(yōu)于 ACEI 。
除了通過減輕血管收縮之外，ACEI 可能通過以下機(jī)制發(fā)揮抗高血壓作用：
1.減少醛固酮分泌，從而促進(jìn)鈉排泄或至少減輕血壓降低時(shí)的反應(yīng)性腎鈉潴留。
2.增加 11β羥類固醇脫氫酶 -2 的活性，從而防止非選擇性鹽皮質(zhì)激素受體與氫化可的松結(jié)合而增加腎鈉排泄。
3.抑制血管擴(kuò)張后的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活。
4.抑制內(nèi)源性內(nèi)皮素的分泌
5.改善內(nèi)皮功能失調(diào)
ACEI 組織親和力與內(nèi)皮功能保護(hù)作用
一項(xiàng)對(duì)內(nèi)皮功能與心血管事件關(guān)系進(jìn)行的研究，通過五年隨訪，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能正常的病人預(yù)后要好于內(nèi)皮功能不良的病人，內(nèi)皮功能正常的病人需要冠脈造影， PCI 的比例為 7%，而內(nèi)皮功能不良的病人為 37%，需要 CABG 的比例分別為 0% 和 15%，具有極顯著性差異。同時(shí)心梗的發(fā)生率分別為 11% 和 20% 。
研究者認(rèn)為，內(nèi)皮功能不良是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張（FMD）可用來預(yù)測(cè)長期心血管事件的危險(xiǎn)性。
在另一項(xiàng)研究中，Heitzer 等也證明了內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激可預(yù)測(cè) CAD 病人的危險(xiǎn)性。 在 4.5 年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，對(duì)乙酰膽堿反應(yīng)差（內(nèi)皮功能不良），心血管事件發(fā)生率高，但 Vit C 可使預(yù)后得到改善。研究者認(rèn)為，乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張， VitC 的療效，年齡可作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。
ACEI 可同時(shí)干預(yù) RAS 和 KKS 系統(tǒng)，增加 緩激肽和 Ang-（1-7)，拮抗 Ang Ⅱ的不良作用，改善內(nèi)皮功能，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)靶器官。
在一項(xiàng) ACEI 與其他降壓藥在高血壓病人對(duì)內(nèi)皮功能作用的比較研究中發(fā)現(xiàn)，僅有 ACEI 能顯著改善內(nèi)皮功能，其他治療組鈣拮抗劑，β阻滯劑，利尿劑均與未治療組無顯著性差異。
Dzau 等認(rèn)為組織 RAS 在心血管及腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。對(duì)組織 RAS 的阻斷是 ACEI 作用的主要方面。不同 ACEI 對(duì)組織 ACE 的結(jié)合能力是不同的， ACEI 的療效與其同組織 ACE 的親和力有關(guān)， 與組織 ACE 親和力越高的 ACEI，對(duì)組織 ACE 的阻斷越完全，療效越好。
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| 各種ACEI之間也是有區(qū)別的，選擇組織親和力高的ACEI制劑能獲得更好的臨床療效。 |
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在所有的 ACEI 中，羧基 ACEI 的組織親和力較高，其中喹那普利、貝拉普利 ? 的親和力最高；而巰基和膦酸基 ACEI 的組織親和力較低。 各種 ACEI 對(duì)組織 KKS 親和力的排序與對(duì)組織 RAS 的親和力完全相同，貝拉普利 = 喹那普利 > 雷米普利 > 培哚普利 > 福辛普利 > 卡托普利。 Horning 等的研究證明：高組織 KKS 親和力的喹那普利能更好地提高緩激肽（BK）的生物利用度，增加 NO 、前列環(huán)素和 EDHF 的釋放，優(yōu)于低組織 KKS 親和力的依那普利。 高組織親和力的 ACEI 對(duì)內(nèi)皮功能的改善作用更強(qiáng)，如貝拉普利已在中國廣泛應(yīng)用了十多年，是國內(nèi)可選用的 ACEI 中組織親和力最高的 ACEI 。
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| ACEI是唯一擁有全部6項(xiàng)強(qiáng)適應(yīng)證的藥物。 |
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這一理論得到了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的證實(shí)，例如 BANFF 試驗(yàn) BANFF 試驗(yàn)是一項(xiàng)單盲、交叉對(duì)照試驗(yàn)， 80 名冠心病患者隨機(jī)先后接受喹那普利 20 mg 、依那普利 10 mg 、氨氯地平 5 mg 的治療各 8 周，測(cè)量依賴內(nèi)皮的肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張 (FMD) 作為內(nèi)皮功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，喹那普利顯著改善了 FMD (p<0.05) ，而依那普利等其他藥物對(duì) FMD 無顯著改善。試驗(yàn)提示，不同的 ACEI 對(duì)內(nèi)皮功能的影響不同，喹那普利（高組織親和力的 ACEI ）改善內(nèi)皮功能優(yōu)于依那普利。） 以及 Hornig 等的另一項(xiàng)研究 。 （該研究比較了 30 名伴有心衰的患者注射喹那普利拉和依那普利拉的作用，進(jìn)一步揭示了組織緩激肽調(diào)節(jié)血流的機(jī)理。兩種藥物的劑量根據(jù)血漿 Ang II 的阻滯程度確定，并由血壓值證明是等效的。喹那普利拉使內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張程度由 6.9 ± 0.6% 增加到 10.2 ± 0.6% ( 與基線相比 P < 0.01) ，而依那普利拉即使提高劑量也對(duì)血管擴(kuò)張沒有影響。
研究者據(jù)此推論，具有更強(qiáng)組織親和力的 ACE 抑制劑（如喹那普利拉）可通過提高局部緩激肽的生物利用度來促進(jìn)內(nèi)皮釋放 NO 和 EDHF ，從而改善內(nèi)皮功能。
ACEI 在高血壓治療中具有重要地位
大量臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí) ACEI 可作為高血壓治療的一線治療藥物， 對(duì)于具有合并癥的高血壓患者， JNC7 （美國高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療全國聯(lián)合委員會(huì)第 7 次報(bào)告） 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，為六大類抗高血壓藥物推薦了強(qiáng)適應(yīng)證，見下表。
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強(qiáng)適應(yīng)證
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 利尿劑
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β受體阻滯劑
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ACEI
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ARB
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CCB
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醛固酮拮抗劑
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臨床試驗(yàn)依據(jù)
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心力衰竭
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ACC/AHA 心衰指南,MERIT-HF, COPERNICUS, CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT, RALES
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心肌梗死后
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ACC/AHA心梗后指南, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUS
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冠心病危險(xiǎn)因素
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ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE
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糖尿病
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NKF-ADA 指南, UKPDS, ALLHAT
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慢性腎病
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NKF 指南, Captopril試驗(yàn), RENAAL, IDNT, REIN, AASK
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預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)
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PROGRES
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缺血性心臟?。?/strong>是高血壓靶器官損害的最常見形式。急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或心肌梗死）的患者首選 ACEI，需要時(shí)可加用其他藥物控制血壓。心肌梗死后患者使用 ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑獲益最大。 JNC 6 之后發(fā)表的 HOPE 研究（N Engl J Med 2000）的結(jié)果，確定了 ACEI 在對(duì)冠心病高危人群預(yù)防干預(yù)中的重要作用。 2003 年發(fā)表的 EUROPA 研究結(jié)果進(jìn)一步證明高親和力 ACEI 對(duì)于低危的冠心病患者同樣具有顯著的益處。
在得到了眾多理論與實(shí)踐證實(shí)的基礎(chǔ)之上，眾多權(quán)威指南對(duì) ACEI 的應(yīng)用作出了推薦：
? ACC/AHA 2001 年冠心病二級(jí)預(yù)防指南藥物治療：ACEI 可用于所有心肌梗死后病人
? ACC/AHA 2002 年穩(wěn)定性心絞痛治療指南指出：ACEI 可用于所有的冠心病患者（同時(shí)伴糖尿病和/或左室功能不全 )
? 2003 年美國藥物預(yù)防心肌缺血患者心肌梗死和死亡的建議：ACEI 用于合并左室收縮功能障礙的冠心病患者； ACEI 用于冠心病或其他血管疾病患者； ACEI 用于治療所有可疑心肌梗死史患者，并應(yīng)及早用于高危穩(wěn)定心絞痛患者（既往心肌梗死史，Killip II 級(jí)）；患冠心病或其他血管疾病的患者長期應(yīng)用 ACEI 。
? 2004 年美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院《慢性穩(wěn)定性心絞痛診療指南》：ACEI 常規(guī)應(yīng)用于慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，以預(yù)防心肌梗死或死亡并減輕癥狀。
心力衰竭：嚴(yán)格控制血壓和膽固醇是高危 HF 患者的主要預(yù)防措施。心室功能不全卻無癥狀的的患者，推薦使用 ACEI和β受體阻滯劑。有癥狀的心功能不全患者或終末期心臟病患者推薦使用 ACEI 。
糖尿病高血壓：對(duì)于糖尿病患者 ACEI 具有降低高血壓，保護(hù)靶器官，改善胰島素抵抗，改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。 2003 美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）《糖尿病患者治療標(biāo)準(zhǔn)》立場(chǎng)聲明：ACEI、β受體阻滯劑和利尿劑已被反復(fù)證明：對(duì)降低單純高血壓患者的心血管疾?。–VD）事件和中風(fēng)尤其有益，因此初始治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先選用上述藥物；對(duì)于 1 型糖尿病患者，無論其是否伴有高血壓，無論蛋白尿多少，ACEI 均能延緩腎病進(jìn)程（A 類證據(jù)）；對(duì)于 2 型糖尿病患者，伴高血壓或微量蛋白尿， ACEI 可延緩大量蛋白尿的發(fā)生（A 類證據(jù)）。
慢性腎臟疾?。?/strong>慢性腎臟疾病的患者定義為（1）GFR<60 mL/min/per1.73m2（相應(yīng)的肌酐水平男性>1.5mg/dL[>132.6μmol/L]，女性 >1.3 mg/dL [>114.9 μmol/L]）；（2）蛋白尿（>300 mg/d 或每克肌苷內(nèi)白蛋白大于200mg) 。慢性腎病的治療目標(biāo)是延緩腎功能損害，預(yù)防 CVD 。這些患者中大多數(shù)有高血壓，應(yīng)嚴(yán)格控制血壓，且通常需用 3 種或更多的藥物來達(dá)到血壓＜ 130/ 80 mm Hg 的目標(biāo)。
已證實(shí) ACEI 有利于控制糖尿病和非糖尿病性腎病的進(jìn)展。使用 ACEI 僅可使血肌苷水平較基線值升高 35%，但除非有高鉀血癥出現(xiàn)，否則不是停藥的指征。存在嚴(yán)重腎病（GFR ＜30 mL/min per 1.73m2，相應(yīng)的血肌酐水平為 2.5-3.0 mg/dL [221-265 μmol/L 時(shí) ]，須增加袢利尿劑的劑量并聯(lián)合應(yīng)用其他類藥物。
腦血管?。?/strong>在急性中風(fēng)時(shí)，迅速降壓的風(fēng)險(xiǎn)和益處尚不清楚。在病人情況穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)前，應(yīng)把血壓控制在中間水平（大約 160/100 mmHg）。 ACEI 和噻嗪類利尿劑聯(lián)合應(yīng)用可降低中風(fēng)復(fù)發(fā)率。
ACEI 臨床應(yīng)用相關(guān)問題解析
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